Adrenokortikální karcinom – přehled poznatků pro českou urologickou praxi

ÚVOD

Adrenokortikální karcinom (ACC – adrenocortical carcinoma) je vzácný, avšak agresivní maligní tumor kůry nadledvin, který představuje méně než 0,2 % všech solidních nádorů. Přesto má vysokou mortalitu a vyžaduje komplexní mezioborovou spolupráci urologů, endokrinologů, onkologů, chirurgů i patologů [1]. Předkládaný přehledový článek si klade za cíl shrnout současné poznatky o etiologii, diagnostice, léčbě a prognostických ukazatelích ACC s důrazem na českou klinickou praxi a dostupnost léčby. Zaměřujeme se na publikované poznatky z posledních 15 let (2010–2025) a integrační pohled standardů péče v České republice (ČR) i ve vybraných zahraničních doporučeních.

Epidemiologie a etiologie

Epidemiologie

Incidence

Adrenokortikální karcinom je vzácný, s odhadovanou roční incidencí 0,5–2 případů na 1 milion obyvatel [1]. V ČR se dle dostupných statistických údajů odhaduje incidence okolo 1 případu na 1 milion obyvatel ročně, což odpovídá přibližně 10–12 novým případům za rok. Epidemiologické studie ukazují, že ACC postihuje ženy častěji než muže, přičemž poměr výskytu se pohybuje mezi 1,5 : 1 až 2,5 : 1 ve prospěch žen (graf 1) [2].

Věková distribuce

Adrenokortikální karcinom se může vyskytovat v jakemkoliv věku, avšak nejčastěji je diagnostikován ve 4.–5. dekádě života. Existuje i pediatrická forma, zejména ve spojení s některými genetickými syndromy [3].

Mortalita

Prognóza je obecně nepříznivá; 5leté přežití se pohybuje mezi 25 a 40 % v závislosti na stadiu onemocnění. V ČR jsou výsledky obdobné jako v okolních evropských zemích [2,4].

Graph 1. Incidence of C74 according to ICD-10. Source: www.svod.cz – recalculated per 100,000 inhabitants.

Etiologie

Genetická predispozice

Adrenokortikální karcinom může mít souvislost se syndromy, jako je Li-Fraumeniho syndrom (TP53 mutace), Beckwith-Wiedemannův syndrom, případně familiární adenomatózní polypóza. Některé studie upozorňují na asociaci s mutacemi genu MEN1 a genů spojených se syndromem Lynch [5].

Molekulární mechanizmy

Běžné jsou změny v genech TP53, IGF2 a MEN1. Nadprodukce IGF2 bývá spojena s agresivnějším fenotypem. Epigenetické změny (např. metylace promotorů tumor-supresorových genů) rovněž hrají významnou roli [6].

Hormonální aktivita

Přibližně 60 % ACC je funkčních a produkuje nadměrné množství glukokortikoidů, androgenů či mineralokortikoidů. Klinicky se mohou projevit Cushingovým syndromem či virilizací [7].

Diagnostika a staging

Diagnostické algoritmy

Včasná diagnóza ACC je klíčová pro určení správné léčby. Při podezření na nádor nadledvin (např. na základě hypertenze, abnormalit v biochemickém profilu či náhodného nálezu při zobrazovacích metodách) se doporučuje základní laboratorní vyšetření.

Základní laboratorní vyšetření

Vyšetření vč. hormonálního profilu (kortizol, androgeny, aldosteron) a vybraných tumor markerů (např. DHEA-S). Nově se prosazují neinvazivní biomarkery k odlišení maligních a benigních adrenálních lézí. Recentní prospektivní studie potvrdila vysokou výtěžnost steroidního profilu – hladiny 11-deoxykortizolu, 17-OH progesteronu a 17-OH pregnenolonu byly významně vyšší u ACC než u adenomů a jiných nádorů [8].

Pro diagnostiku hormonální nadprodukce vycházející z kůry nadledvin se využívá komplexní laboratorní vyšetření zaměřené na tři hlavní osy – glukokortikoidy (kortizol), mineralokortikoidy (aldosteron) a androgeny. Níže jsou uvedeny standardní postupy pro každou z nich.

• Postup: sběr moči po dobu 24 hod.
• Interpretace: hodnoty nad referenčním rozmezím svědčí pro nadprodukci kortizolu.

• Postup: podání 1 mg dexametazonu perorálně ve 23:00, odběr sérového kortizolu následující ráno v 8:00.
• Interpretace: hodnoty sérového kortizolu > 50 nmol/l (1,8 µg/dl) naznačují nedostatečnou supresi a možný Cushingův syndrom.

• Postup: měření sérového nebo slinného kortizolu ráno a večer.
• Interpretace: absence fyziologického poklesu večerních hladin kortizolu může indikovat autonomní sekreci.

• Postup: odběr plazmatického ACTH ráno nalačno.
• Interpretace: nízké nebo nedetekovatelné hladiny ACTH svědčí pro adrenální (ACTH-independentní) příčinu hyperkortizolizmu.

• Postup: odběr krve ráno po alespoň 2 hod, vertikální pozice pacienta (stání nebo sezení).
• Interpretace: zvýšený poměr aldosteron/renin (> 20–30) naznačuje primární hyperaldosteronizmus.

• Postup: např. test se solným roztokem, fludrokortizonový supresní test nebo test s perorálním solným zatížením.
• Interpretace: nedostatečná suprese aldosteronu potvrzuje autonomní sekreci.

• Postup: měření hladin 11-deoxykortikosteronu a 11-deoxykortizolu.
• Interpretace: zvýšené hladiny mohou indikovat adrenální karcinom nebo enzymatické defekty.

• Postup: odběr krve ráno nalačno.
• Interpretace: zvýšené hladiny svědčí pro adrenální zdroj androgenů, což může být způsobeno adrenálním nádorem nebo vrozenou adrenální hyperplazií.

Počítačová tomografie (CT – computed tomography) nebo magnetická rezonance (MR) břicha s cílením na nadledviny. Charakteristickým znakem maligních lézí je nízký obsah lipidů a vysoká hustota léze v CT obraze, nepravidelné okraje a rychlá progrese velikosti. Ke standardnímu CT/MR se přidávají nové funkční modality zlepšující přesnost diagnostiky.

PET s 11C-metomidátem (tracer zaměřený na enzymy kůry nadledvin) prokázal vysokou senzitivitu a specificitu pro záchyt ACC. Nově vyvíjený analog značený 18F (tracer [18F] CETO) překonává krátký poločas 11C a má vysokou specifitu – vykazuje vysokou akumulaci ve tkáni nadledvin při minimálním nespecifickém vychytávání v játrech. Tato metoda se jeví jako perspektivní pro přesnější odlišení ACC od benigních adrenálních nádorů v klinické praxi [9]. Pozitronová emisní tomografie v kombinaci s MR (PET/MR) je považována za užitečný a doporučovaný zobrazovací nástroj při diagnostice ACC u dětí, zejména z důvodů lepší detekce metabolicky aktivního tumoru a nižší radiační zátěže než u PET/CT.

Funkční vyšetření

Funkční vyšetření potvrzuje nadprodukci hormonů. Součástí je i tzv. dexametazonový supresní test k odlišení Cushingova syndromu.

Biopsie

Obvykle se doporučuje provádět biopsii jen v případech, kdy je plánována onkologická léčba bez chirurgického řešení nebo v případě nejasné diagnózy jiného metastatického procesu. Při jasné indikaci k chirurgickému výkonu se obvykle biopsie neprovádí, aby nedošlo k narušení kapsuly nádoru [10]. Doporučuje se také sekvenování DNA nádoru – jednak k potvrzení diagnózy a jednak k nalezení akčních mutací pro zařazení do klinických studií. Například u ACC jsou nejčastěji mutovány geny TP53 (> 50 % případů) a CTNNB1 (~ 20 %), což ukazuje na odlišné molekulární profily, které mohou mít diagnostický i prognostický význam [11].

Staging a grading

Pro staging ACC je v současnosti nejčastěji užíván klasifikační systém ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) [12]:

• stadium I: tumor ≤ 5 cm, lokalizovaný;
• stadium II: tumor > 5 cm, lokalizovaný;
• stadium III: invaze do okolních tkání nebo regionálních lymfatických uzlin;
• stadium IV: vzdálené metastázy.

Grading je pak obvykle stanoven dle Weissova skóre, které hodnotí histopatologické vlastnosti nádoru (např. mitotická aktivita, jaderné atypie, přítomnost nekróz). Vyšší Weissovo skóre (≥ 3) koreluje s větší agresivitou a horší prognózou [13].

Klinický obraz

Klinický obraz ACC je velmi variabilní a závisí především na tom, zda nádor produkuje hormony, jaký typ hormonální aktivity je přítomen a v jakém stadiu je onemocnění.

• centrální obezita, měsícovitý obličej, pletora tváří;
• tenká kůže, purpurové strie;
• myopatie proximálních svalů;
• osteoporóza, diabetes mellitus, hypertenze;
• psychické změny (úzkost, deprese, psychózy);
• hypokalemie, poruchy glukózové tolerance.

• hirsutizmus, akné, alopecie;
• menstruační poruchy, amenorea u žen;
• u dětí předčasná pseudopuberta.

c. Feminizace (velmi vzácná; nadprodukce estrogenů):

• gynekomastie, snížené libido, erektilní dysfunkce u mužů.

d. Primární hyperaldosteronizmus (méně častý u ACC):

• rezistentní hypertenze;
• hypokalemie, svalová slabost;
• polyurie, polydipsie.

• bolesti v oblasti břicha nebo beder;
• hmatná masa v epigastriu nebo v retroperitoneu;
• hubnutí, nechutenství, celková slabost;
• symptomy dané metastatickým rozsevem (např. kašel a dušnost při plicních metastázách, neurologické příznaky při mozkových metastázách).

Incidenální nález

Adrenokortikální karcinom může být zachycen i incidentálně při zobrazovacích vyšetřeních (CT, MR) prováděných z jiného důvodu – tzv. adrenální incidentalom. V takovém případě je nezbytné vždy vyloučit hormonální aktivitu a zhodnotit morfologická kritéria malignity (velikost, denzita, růstová dynamika apod.).

Možnosti terapie

Chirurgická léčba

Chirurgická resekce představuje zlatý standard léčby lokálních a resekabilních forem ACC. U nádorů > 6 cm či podezřelých z invaze do okolí se preferuje otevřený přístup (adrenalektomie s eventuální lymfadenektomií). Dále je otevřená adrenalektomie indikována u tumorů s podezřením na invazivní růst do okolí a při žilním postižení nádorovým trombem. Laparoskopická adrenalektomie je zvažována u menších lézí (stadium I–II) a v centrech se zkušeným týmem [14]. Podle doporučení Evropské sítě pro studium nádorů nadledvin (ENSAT) a Evropské společnosti pro endokrinní chirurgii (ESES) by měla být rutinní lokoregionální lymfadenektomie součástí chirurgické léčby u pacientů s vysoce suspektním nebo potvrzeným ACC. Mezi hlavní cíle chirurgické léčby patří:

1. komplexní odstranění nádoru s negativními resekčními okraji (R0);
2. šetrný přístup, který minimalizuje riziko ruptury pouzdra nádoru;
3. u pokročilejšího onemocnění často doplněno o resekci infiltrovaných struktur (např. ledvina, dolní dutá žíla) v rámci multiviscerální resekce.

U hormonálně aktivních nádorů, zejména s nadprodukcí kortizolu, může být indikováno přechodné podávání inhibitorů steroidogeneze jako tzv. bridging terapie před chirurgickým výkonem (je-li plánován) nebo jako součást paliativního postupu. Mezi používané látky patří:

1. metyrapon – inhibitor 11β-hydroxylázy, s rychlým nástupem účinku, vhodný zejména v akutních stavech;
2. ketokonazol – blokuje několik kroků steroidogeneze, ale může být hepatotoxický;
3. osilodrostat – modernější selektivní inhibitor 11β-hydroxylázy, schválený pro léčbu Cushingovy nemoci, off-label použitelný i u ACC.

Tato farmakologická intervence může pomoci kontrolovat klinické projevy hyperkortizolizmu, redukovat perioperační rizika a zlepšit kvalitu života, zejména u pacientů s těžkým Cushingovým syndromem.

Mitotan

Mitotan je specifická adrenolytická látka, která redukuje syntézu steroidů v nadledvině a současně působí cytotoxicky na buňky kůry nadledvin. Je klíčovým lékem v adjuvantní i paliativní léčbě ACC. Terapeutických plazmatických koncentrací (14–20 mg/l) je dosahováno postupným titrováním dávky, avšak léčba je zatížena četnými nežádoucími účinky (gastrointestinální potíže, hepatotoxicita, neurologické komplikace [15].

Chemoterapie

U diseminovaného nebo inoperabilního ACC se užívají režimy založené na etoposidu, doxorubicinu a cisplatině (EDP), případně na streptozotocinu. V některých případech je mitotan kombinován s chemoterapií pro zlepšení účinku [16]. Dosud neexistuje schválená cílená léčba specificky pro ACC, avšak několik multikinázových inhibitorů vykazuje dílčí účinnost. Cabozantinib (inhibitor c-MET, VEGFR, AXL, RET) např. vedl v retrospektivním souboru 16 předléčených pacientů k částečné remisi u tří pacientů a stabilizaci onemocnění ≥ 4 měsíce u dalších pěti pacientů [11]. Medián přežití bez progrese s axitinibem (inhibitor VEGFR) v jiné studii činil ~ 5,5 měsíce. Na druhou stranu inhibitory dráhy IGF2/IGF1R zatím zklamaly – např. linsitinib (inhibitor IGF-1R) v randomizované studii fáze III nezlepšil přežití ve srovnání s placebem [11].

Cílená terapie a imunoterapie

V posledních letech se zkoumají inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi (např. pembrolizumab) i inhibitory angiogeneze. Dosavadní výsledky jsou zatím limitované a randomizované studie teprve probíhají. Cílená terapie se zaměřuje na dráhu IGF2, jejíž dysregulace je častá u ACC, avšak žádné cílené léčivo zatím není standardně dostupné [11].

Radioterapie

Radioterapie nemá u ACC široké uplatnění, využívá se především jako adjuvantní metoda po resekci (zejména při pozitivních resekčních okrajích) nebo jako paliativní léčba kostních metastáz [17].

Prognóza a sledování pacientů

Prognostické faktory

Mezi klíčové faktory patří stadium onemocnění (ENSAT), histologický grading (Weissovo skóre), R0 resekce a biochemická aktivita nádoru. Pacienti s hormonálně aktivním nádorem (zejména kortizol produkujícím) mají často horší prognózu [12,13,17].

Sledování (follow-up)

Při hormonálně aktivním nádoru je vhodné sledovat kortizol, DHEA-S a další specifické parametry. V některých pracovištích se využívá i sledování mitotanových koncentrací při adjuvantní léčbě [15,17].

Český kontext (pravidla, dostupnost, praxe)

V ČR jsou vysokospecializované onkologické a endokrinologické týmy obvykle soustředěny při fakultních nemocnicích a komplexních onkologických centrech (KOC). Speciálně pro nádory nadledvin se doporučuje soustředit diagnostiku a léčbu do center s multidisciplinárním týmem a zkušenostmi s raritními nádory.