Syndrom VEXAS: autoinflamatorní onemocnění dospělého věku s kožními projevy. Přehledný článek

Overview

Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 enzym, X-vázané, autoinflamatorní, somatická mutace) je chronické progresivní onemocnění, poprvé popsané v roce 2020. Jedná se o X-vázané autoinflamatorní onemocnění vznikající na podkladě somatické mutace UBA1 genu v hematopoetických buňkách. Onemocnění nejčastěji postihuje muže vyššího věku. Pro syndrom VEXAS je charakteristický multiorgánový zánět, projevující se celkovými příznaky, jako horečky a zvýšení zánětlivých parametrů, stejně jako orgánově specifické příznaky. Postižen může být téměř jakýkoli orgán včetně očí, plic, kloubů, chrupavek nebo cév ve formě vaskulitidy. Kožní postižení je nejčastějším, a zároveň často i prvním klinickým projevem syndromu VEXAS. Pro diagnózu onemocnění je nutný průkaz patogenní varianty UBA1 genu.

Klíčová slova:

syndrom VEXAS – UBA1 mutace – autoinflamatorní neutrofilní dermatóza

ÚVOD

Syndrom VEXAS je chronické, progresivní, autoinflamatorní onemocnění dospělého věku způsobené somatickými mutacemi UBA1 genu v myeloidních progenitorových buňkách kostní dřeně. Název odkazuje na hlavní rysy onemocnění. Mutace UBA1 ovlivňuje funkci E1 enzymu, vedoucí v důsledku k hromadění proteinů, jinak určených k degradaci, v buňce ve formě vakuol. Na hromadění těchto proteinů reaguje organismus zánětlivou odpovědí –⁠ autoinflamací. UBA1 gen se nachází na X chromozomu, vzhledem k somatickému charakteru mutace –⁠ mutace vznikající během života, onemocnění nacházíme zejména u starších mužů [4]. Ukazuje se, že různé mutace mají vztah k fenotypu a závažnosti onemocnění, což má prognostický význam [17]. Ač je syndrom VEXAS vzácné onemocnění, ve skupině mužů starších 50 let je odhadovaná prevalence 23,4/100 000 [14]. Lze tedy předpokládat, že v ČR žije více než 600 pacientů se syndromem VEXAS, kteří dosud nebyli diagnostikováni.

KLINICKÉ MANIFESTACE

Klinické projevy syndromu VEXAS lze rozdělit na zánětlivé a hematologické. Zánětlivá aktivita onemocnění se projevuje celkovými příznaky (horečky a hubnutí) provázenými zvýšením zánětlivých parametrů, a orgánově specifickými projevy (nejčastěji kožní projevy, plicní infiltráty, oční záněty, chondritida a artritida). V rámci syndromu VEXAS může být postižen téměř jakýkoliv orgán (obr. 1). Nejčastějšími hematologickými projevy jsou makrocytární anemie a trombocytopenie vznikající v důsledku dysfunkce kostní dřeně. Pacienti mají predispozici k hematologickým malignitám, především myelodysplastickému syndromu [4].

Dermatologické projevy

Kožní projevy jsou nejčastější orgánově specifickou manifestací syndromu VEXAS, vyskytující se u 88 % pacientů. V 63 % případů je kožní postižení prvním příznakem onemocnění [15]. Závažnost a charakter kožních projevů se mění v čase s obdobími relapsů a remisí [18]. Typická je rovněž velmi dobrá reakce kožních projevů na systémové glukokortikoidy [15]. Nejčastější kožní manifestací jsou mnohočetná, erytematózní, edematózní ložiska připomínající Sweetův syndrom (Sweet syndrome-like), s maximem na trupu a končetinách (obr. 2) [3, 18].

Asi u třetiny pacientů mají tyto projevy semilunární tvar (obr. 3). K dalším kožním projevům patří podkožní noduly podobné jako u erythema nodosum anebo hmatná purpura způsobená vaskulitidou. V histopatologickém vyšetření projevů připomínajících akutní neutrofilní dermatózu (Sweetův syndrom) v kožní biopsii typicky nacházíme obraz neutrofilní dermatózy s infiltráty z nevyzrálých myeloidních buněk, různým podílem neutrofilů s menším podílem lymfocytů [18,19]. Tyto většinou perivaskulární neutrofilní infiltráty leukocytoklasií a s intersticiálním edémem typicky postihují celou dermis, vzácněji zasahují až do hypodermis. Diferenciálně diagnosticky může pomoci skutečnost, že léze u syndromu VEXAS obvykle nejsou bolestivé, i když vzácněji se vyskytla jak bolestivost, tak svědivost [18].

Obraz kožního postižení je ale velmi heterogenní a vzácněji se může objevit livedo reticularis, livedo racemosa, vezikuly nebo pustuly, periorbitální otok, a dokonce urtikariální projevy (urticaria-like) (obr. 4–6) [7, 13]. V jistém smyslu typickou kožní manifestací u syndromu VEXAS je závažná lokální reakce na podání anakinry (reakce v místě vpichu injekce), objevující se asi u třetiny pacientů, nejčastěji ve formě zarudlých ložisek, vzácněji až ulcerací a abscesů [4, 9]. Typ klinického postižení, rozsah a závažnost se však mohou interindividuálně velmi lišit [17]. Jednotliví pacienti pak často mají kombinaci těchto kožních projevů [15]. Současný výskyt (koexistence) těchto kožních projevů u jednoho pacienta by měl vzbudit podezření na syndrom VEXAS. U pacientů jsou relativně časté vaskulitidy (dle některých autorů stejně časté jako neutrofilní dermatózy [17]), postiženy mohou být cévy jakéhokoliv kalibru. Mohou klinicky imponovat jako polyarteritis nodosa nebo kožní vaskulitida [17]. Nejčastější je leukocytoklastická vaskulitida, nicméně dle některých prací mají kožní léze v histologickém obraze vysoký stupeň leukocytoklazie, bez přítomnosti fibrinoidní nekrózy, a nesplňují tedy kritéria pro diagnózu leukocytoklastické vaskulitidy [18]. Tato„perivaskulární dermatitida“ se klinicky projevuje purpurou a bývá též častým projevem syndromu VEXAS [17]. Postižení pojivové tkáně zahrnuje artralgie nebo artritidy a chondritidy (obr. 7).

Chondritida v rámci syndromu VEXAS postihuje v podstatě výhradně chrupavky nosu a ušního boltce. Pacienti často naplní klasifikační kritéria pro recidivující polychondritidu [12]. Nicméně postižení chrupavek dýchacích cest a kostochondritida popisované u recidivující polychondritidy byly u syndromu VEXAS pozorovány pouze ojediněle [8]. V porovnání s pacienty s recidivující polychondritidou mají pacienti se syndromem VEXAS častěji kožní projevy, horečky a postižení oka. Postižení oka může být u syndromu VEXAS jak nezánětlivé, ve formě periorbitálního otoku, tak zánětlivé. Zánět může postihnout v podstatě jakoukoliv část oka ve formě unilaterální skleritidy, episkleritidy nebo uveitidy [18]. Klinicky významná je predispozice k tromboembolickým příhodám, často rekurentním [7]. Plicní postižení se může projevit dušností a/nebo kašlem, může být ale i zcela asymptomatické, nicméně změny na HRCT nacházíme téměř u všech pacientů [5]. 

LÉČBA

Syndrom VEXAS má obvykle progresivní charakter, na léčbu odpovídá jen částečně a je spojený s vysokým rizikem infekčních, tromboembolických a maligních komplikací a rizikem orgánových selhání [11, 17]. Zánětlivé projevy onemocnění obvykle dobře odpovídají na léčbu středními dávkami glukokortikoidů, ale u většiny pacientů onemocnění časem progreduje. Imunosupresivní léčiva jako metotrexát, azathioprin, cyklosporin a mykofenolát mofetil nebývají účinná a jejich použití se nedoporučuje. Z dostupných biologických léčiv se nejslibněji jeví blokáda IL-6 [6]. Údaje o účinnosti léčby blokátory IL-1 jsou nejednoznačné, navíc aplikace anakinry může vést k závažným lokálním reakcím. Řada kazuistických sdělení svědčí o dobré účinnosti inhibitorů JAK, především ruxolitinibu [6, 10]. Zejména u nemocných se závažnými hematologickými projevy nebo s myelodysplastickým syndromem se užívá léčba nukleosidovým analogem azacytidinem [1] nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk [2], které mohou vést k eradikaci mutovaného klonu.

Kožní projevy jsou u nemocných se syndromem VEXAS velmi časté a časné –⁠ bývají přítomné již v počátku onemocnění, dermatologové proto hrají důležitou roli při diagnostice tohoto vzácného, ale závažného onemocnění. Podezření na syndrom VEXAS bychom měli mít především u mužů středního a vyššího věku s hematologickými projevy (cytopenie) a zánětlivými příznaky (FW, CRP) a s kožními projevy typu kožní vaskulitidy, neutrofilní dermatózy či chondritidy chrupavky ucha či nosu [17]. Pro diagnózu je nutný průkaz patogenní varianty UBA1 genu, tu je možné testovat na několika pracovištích v ČR. Při klinickém podezření na syndrom VEXAS můžete kontaktovat Revmatologický ústav na e-mailové adrese VEXAS@revma.cz [16].

Pro lepší porozumění chorobě, včasnou diagnostiku, prognózu i účinnější léčbu je zásadní mezioborová spolupráce dermatologů, hematologů, imunologů a revmatologů.

Tab. 1 Klinická charakteristika a četnost kožních lézí ve skupině 37 pacientů se syndromem VEXAS (upraveno dle [16])