Stanovisko EULAR k problematice cílené antirevmatické léčby u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze (2024)

Zánětlivá revmatická onemocnění (ZRO), zejména revmatoidní artritida, psoriatická artritida a spondyloartritidy patří mezi chronická autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou a často intenzivní imunomodulační léčbu. V posledních dvou dekádách se standardem stala biologická a cílená terapie, která výrazně zlepšila prognózu pacientů, ale zároveň otevřela otázky týkající se dlouhodobé bezpečnosti –⁠ včetně možného vlivu na riziko vzniku či recidivy nádorových onemocnění.

Pacienti se zánětlivým revmatickým onemocněním mají již ze své podstaty mírně zvýšené riziko některých malignit, zvláště lymfomů. Podílí se na tom jak chronický zánět, tak sdílené rizikové faktory (kouření, obezita aj.). V klinické praxi proto často vyvstává dilema, jak postupovat u nemocných s aktivním ZRO a současně s anamnézou malignity –⁠ zda cílenou terapii zahájit či obnovit, jaký lék zvolit a jaké časové a bezpečnostní hranice respektovat.

Na tyto otázky se snaží reagovat nově publikované stanovisko EULAR –⁠ body k uvážení pro zahajování cílené léčby u pacientů s aktivním ZRO a anamnézou nádorového onemocnění. Nejde o klasická doporučení pro léčbu, ale o doplňující rámec zaměřený specificky na situaci zánětlivé revmatické onemocnění a nádorové onemocnění v anamnéze.

 

METODIKA  A STRUKTURA DOPORUČENÍ

EULAR ustanovil multidisciplinární pracovní skupinu 27 odborníků (revmatologové, onkolog, dermatolog, gastroenterolog, epidemiologové, metodologové, zástupci pacientů a mladých revmatologů). Proběhl systematický přehled literatury za období 2010–2022, zaměřený na pacienty se ZRO a prodělaným nádorem, kteří byli léčeni biologiky nebo cílenými syntetickými DMARD. Hodnocena byla incidence nových i recidivujících malignit, typ nádoru, druh cílené léčby, doba od diagnózy nádoru i délka expozice léčbě.

Na základě těchto dat a následného konsenzu bylo formulováno pět obecných principů a osm konkrétních prakticky využitelných bodů, které mají lékaři pomoci při rozhodování v individuálních případech.

 

OBECNÉ PRINCIPY

A. Toto nové stanovisko doplňuje stávající doporučení pro léčbu ZRO

Pacient s ZRO a anamnézou malignity nepřestává být „standardním“ pacientem, zásady léčby podle EULAR („treat-to-target“, časná léčba, prevence poškození, minimalizace glukokortikoidů) pro něj platí nadále. Nové body se nezabývají tím, zda má, nebo nemá být pacient léčen cílenou terapií, ale jak tuto volbu modifikovat s ohledem na onkologickou anamnézu.

B. Nová i recidivující malignita jsou reálnou možností

Riziko nové nebo recidivující malignity u pacientů se ZRO a anamnézou malignity reálně existuje, ale dostupná data na dramatické zvýšení rizika při použití biologik či tsDMARD neukazují. EULAR zdůrazňuje, že z hlediska rozhodování není nutné striktně odlišovat nový nádor od recidivy –⁠ v obou případech je potřeba komplexní zhodnocení rizika a přínosu plánované imunomodulační léčby.

C. Riziko recidivy je nutné hodnotit individuálně

Neexistuje univerzální bezpečná lhůta ani jednotný univerzální postup pro všechny případy. Při hodnocení individuálního rizika je třeba uvážit následující faktory:

• pacient –⁠ věk, komorbidity, životní styl, preference, tolerance rizika
• původní nádor –⁠ typ, stadium, histologie, prognostické faktory, způsob a úspěšnost léčby, případné relapsy
• revmatické onemocnění –⁠ typ artritidy, aktivita, dosavadní léčba, riziko strukturálního poškození
• terapeutické alternativy –⁠ Je k dispozici rozumná možnost bez cílené léčby? Jaký dopad by mělo zvýšení aktivity ZRO?

Z toho logicky plyne, že stejný lék může být u jednoho pacienta zcela přijatelný, zatímco u jiného vysoce rizikový.

D. Revmatolog je koordinátorem péče

Doporučení jasně deklarují, že revmatolog má primární odpovědnost za řízení léčby ZRO, včetně zhodnocení aktivity onemocnění a navržení strategie léčby. Zajišťuje komunikaci s pacientem a koordinuje tým multidisciplinární péče. Zároveň se ale předpokládá aktivní spolupráce s onkologem (a dalšími odborníky), kteří vnášejí do rozhodování znalosti prognózy a rizik konkrétního nádorového onemocnění.

E. Léčebná rozhodnutí mají být založena na sdíleném rozhodování

Pacientovi musí být jasně vysvětleno:

• jaká jsou rizika neléčeného nebo nedostatečně léčeného ZRO (včetně rizika malignit z důvodu chronického zánětu)
• jaká jsou známá a neznámá rizika cílené terapie v kontextu jeho konkrétní nádorové anamnézy
• jaké existují alternativy (včetně jejich limitů)

Teprve na tomto základě se stanovuje společná strategie, která je pro pacienta akceptovatelná a realisticky optimalizuje poměr přínosu a rizika.

 

JEDNOTLIVÉ BODY K UVÁŽENÍ

1. Efektivní léčba ZRO může snížit nádorové rizikoPrvním klíčovým sdělením je, že nedostatečně léčená ZRO sama o sobě představují nádorové riziko, zejména u RA ve vztahu k lymfomům. Čím vyšší a perzistentnější aktivita nemoci, tím je vyšší i riziko malignity. Data naznačují, že riziko koreluje s aktivitou RA, nikoliv s použitím DMARD jako takových.

Dopad pro praxi: Nádorová anamnéza by neměla být automatickým důvodem pro „šetření“ s léčbou. Naopak,  dobře kontrolovaný zánět může být z hlediska dlouhodo -⁠ bého rizika malignity výhodnější než chronicky probíhající aktivní nemoc.

2. Riziko nedostatečného léčení vs. rizika cílené terapie
   Zde je důraz na celkové klinické riziko, nejen na recidivu malignity. Neléčená či nedostatečně léčená ZRO vedou k:

• nevratnému strukturálnímu poškození kloubů
• invalidizaci, ztrátě pracovní schopnosti
• zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku
• vyššímu riziku infekcí (zčásti v důsledku častějšího podávání glukokortikoidů)
• vyšší spotřebě NSA, analgetik a glukokortikoidů se všemi jejich nežádoucími účinky

V rozhodování je proto potřeba vážit nejen „Mohl by se nádor vrátit?“, ale i „Co se stane, pokud necháme ZRO sub -⁠ optimálně léčené?“ V některých případech může riziko nedostatečné léčby převažovat nad teoretickým onkologickým rizikem cílené léčby.

3. Nezbytná je aktivní spolupráce s onkologem
EULAR zde velmi prakticky zdůrazňuje potřebu komunikace a společně koordinovaného postupu.

• Revmatolog sděluje onkologovi závažnost ZRO, riziko poškození, předchozí léčbu a možnosti dalšího postupu.
• Onkolog přináší informace o riziku recidivy, prognóze a možné interakci plánované imunomodulační léčby s protinádorovou léčbou.

Výsledkem má být společné stanovisko, které je pak prezentováno pacientovi a stává se podkladem pro sdílené rozhodování.

4. U pacienta v remisi nádoru není důvod cílenou léčbu zbytečně odkládat

Jedno z nejpraktičtějších sdělení: Pokud je nádor v remisi, neměla by právě tato skutečnost sama o sobě vést k oddalování biologické či cílené léčby, je-li jinak indikována. Podle dostupných dat není riziko nového nádoru či recidivy při zahájení cílené léčby v prvních letech po diagnóze malignity vyšší než při léčbě csDMARD.

Z praxe to znamená, že představa typu „5 let po malignitě se nic biologického dávat nesmí“ není podložena důkazy. Rozhodnutí má vycházet z konkrétního typu nádoru, jeho prognózy a individuální situace pacienta –⁠ nikoliv z pevné časové hranice.

5. Inhibitory JAK a abatacept pouze při absenci vhodných alternativ

Tento bod je opatrnější:

• inhibitory JAK –⁠ na základě dat z velké studie s tofacitinibem (bez anamnézy malignity, ale s kardiovaskulárními riziky) bylo popsáno zvýšení incidence malignit ve srovnání s inhibitory TNF. Autoři proto doporučují omezit indikaci JAKi u rizikových pacientů pouze na situace, kdy nejsou k dispozici jiné vhodné možnosti.

• abatacept –⁠ některé observační studie u pacientů s RA bez anamnézy malignity naznačují mírně zvýšené riziko některých malignit (např. kožní tumory) ve srovnání s jinými biologiky.

EULAR z toho vyvozuje praktickou zásadu: U pacientů s ZRO a anamnézou malignity je vhodné vyčerpat jiné vhodné alternativy (inhibitory TNF, inhibitory IL-6, případně další mechanismy) a inhibitory JAK či abatacept zvažovat až v případě selhání těchto možností nebo jasné převahy přínosu nad rizikem.

6. Po prodělaném solidním nádoru (s výjimkou melanomu) preferovat TNF-inhibitory
Tento bod je možná nejdůležitější pro každodenní praxi. Z dostupných dat vyplývá, že:
•    TNF inhibitory mají největší množství reálných dat u pacientů s ZRO a anamnézou solidních nádorů,
•    ve srovnání s csDMARD nebylo prokázáno zvýšení rizika recidivy či nového solidního nádoru.
Proto EULAR doporučuje, aby u pacientů s prodělaným solidním nádorem (např. karcinom prsu, kolorektální karcinom, nemelanomové kožní nádory) byly TNFi preferovanou volbou, pokud je cílená léčba indikována.
Melanom je z tohoto doporučení výslovně vyňat –⁠ kvůli zásadní roli protinádorové imunity v jeho kontrole a velmi omezeným datům –⁠ a je řazen mezi prioritní témata budoucího výzkumu.

7. Po prodělaném lymfomu preferovat B-depleční léčbu
Tento bod se opírá více o biologickou logiku a zkušenost z onkologie než o robustní data. Rituximab je standardní součást léčby mnoha B-lymfomů a zároveň je schválen pro RA a některé vaskulitidy. EULAR proto považuje B-depleční terapii za preferovanou volbu u pacientů s ZRO a anamnézou lymfomu, pokud je cílená léčba potřebná.
Neznamená to, že jiné mechanismy jsou zakázány, ale pokud existuje možnost použít lék s dobře známým chováním v onkologii (rituximab), je to pragmatická preferovaná volba.

8. U aktivní malignity a aktivního ZRO je nutný vysoce  individualizovaný přístup
Tento bod řeší skupinu pacientů, kteří jsou v nejcitlivější situaci:
•    Mají aktivní nádorové onemocnění (např. indolentní hematologická malignita, metastazující onemocnění).
•    Současně je přítomno aktivní ZRO, případně onemocnění indukované inhibitory imunitních kontrolních bodů nebo exacerbace stávajícího ZRO po vysazení DMARD

Poznatků je zde ještě méně než u pacientů v remisi. EULAR proto netvoří pevné algoritmy, ale zdůrazňuje:
•    nezbytnost úzké spolupráce onkologa a revmatologa
•    velmi pečlivé zvážení přínosu kontroly ZRO proti možnému vlivu imunomodulace na průběh malignity
•    otevřenou diskusi s pacientem, včetně toho, že některé volby nemají oporu v robustních datech, ale vycházejí z rozumné klinické úvahy

 

PRAKTICKÉ IMPLIKACE PRO KLINICKOU PRAXI

Pro běžného revmatologa z toho plyne několik praktických sdělení:

1. Nádor v anamnéze není absolutní kontraindikací cílené léčby. Naopak, aktivní ZRO by nemělo zůstávat dlouhodobě nedostatečně léčené jen „pro jistotu“.
2. TNF inhibitory mají v kontextu anamnézy solidních nádorů nejlepší datovou podporu a jsou racionální první volbou, pokud nejsou jiné specifické důvody pro léky s jiným mechanismem účinku.
3. Po prodělání lymfomu je přirozenou volbou rituximab (pokud odpovídá indikaci a klinické situaci).
4. Inhibitory JAK a abatacept by měly být vyhrazeny pro situace, kdy selžou nebo nejsou vhodné jiné cílené léky.
5. Neexistuje univerzální časový bezpečný interval po léčbě nádoru. Rozhodnutí o načasování musí vycházet z typu nádoru, jeho prognózy a aktuálního stavu pa -⁠ cienta, nikoliv ze schematického čísla.
6. Klíčová je dokumentovaná komunikace s onkologem a sdílené rozhodování s pacientem. Z právního i etického hlediska je vhodné, aby bylo v dokumentaci patrné, že rozhodnutí bylo multidisciplinární a pacient byl informován o rizicích i přínosech.

 

ZÁVĚR

Nové stanovisko EULAR z roku 2024 přinášejí praktický rámec pro rozhodování o biologické a cílené léčbě u pacientů s aktivním ZRO a anamnézou nádorového onemocnění. Nejedná se o pevné algoritmy, ale o strukturovaný soubor principů a doporučení, která diskutují riziko recidivy malignity, zároveň však zdůrazňují rizika nedostatečného léčení ZRO a akcentují individualizované posouzení a mezioborovou spolupráci. Z hlediska strategie léčby toto stanovisko preferuje TNFi u anamnézy solidních nádorů a B-depleční léčbu u anamnézy lymfomu. Opatrnosti je třeba při používání JAKi a abataceptu.

Pro českou praxi mohou tato doporučení sloužit jako opora při složitých rozhodnutích, která se stále častěji objevují u stárnoucí populace pacientů s IA a zlepšující se prognózou onkologických onemocnění.

Připravila MUDr. Marta Olejárová, CSc.,

Revmatologický ústav Praha