Diagnostikovaný případ poruchy pohlavní diferenciace (disorders of sex developement) – 45,X/46,XY ovotestikulární DSD

Overview

Cíl studie: Popis případu 45,X/46,XY ovotestikulární DSD.

Typ studie: Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště: Oddělení lékařské genetiky, Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice, Ústí nad Labem.

Vlastní pozorování: 45,X/46,XY ovotestikulární DSD byla v tomto případě stanovena chromozomálním vyšetřením, ve kterém se prokázala u dítěte mozaiková forma karyotypu 45,X[2]/46,XY[8] – patologický mužský karyotyp korelující se syndromem 45,X/46,XY ovotestikulární DSD (disorder of sexual development). Současně byla zjištěna varianta chromozomu 10: 45,X,inv(10) (p11q21.2)/46,XY,inv(10)(p11q21.2).

Závěr: Fenotyp pacientů s  mozaikovým karyotypem 45,X/46,XY se pohybuje v širokém rozmezí od ženského fenotypu s klasickým Turnerovým syndromem přes jedince s  nejednoznačnými genitáliemi až po normální, ale neplodné muže. Lze tedy očekávat projevy jak Turnerova syndromu, tak virilizace. Gonády bývají obvykle dysgenetické s obsahem nedostatečně diferencované tkáně varlat, která se může vyskytovat v obou gonádách (smíšená dysgenese gonád) nebo jen v jedné (asymetrická dysgenese gonád). Při tomto typu dysgenese gonád hrozí riziko vzniku gonadoblastomu nebo jiných nádorů.

Klíčová slova:

genetika; 45,X/46,XY – ovotestikulární – DSD – Turnerův syndrom – pohlavní vývoj – diferenciace

ÚVOD

Pohlavní vývoj je kaskádou dějů, které zahrnují gonadální determinaci, gonadální diferenciaci, vývoj vnitřního a  zevního genitálu, vývoj mužského či ženského fenotypu a sekundárních pohlavních znaků v pubertě. Nadstavbou je psychosexuální vývoj, který zahrnuje pohlavní identitu, pohlavní roli a sexuální orientaci. Porucha pohlavního vývoje (disorders of sex development, DSD) je vrozený stav s atypickými chromozomy nebo s atypickým somatickým pohlavním vývojem. Jedinci s poruchami pohlavního vývoje mají často i další vrozené malformace.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Indikace

Probandka pochází z 1. gravidity, průběh gravidity bez komplikací, kombinovaný screening v 1. trimestru negativní, UZ bez průkazu VVV, nebylo však možno jednoznačně určit pohlaví plodu. Porod SC v graviditě hebd. 38+1 pro polohu konce pánevního a  odtok plodové vody, ph 3300 g/50 cm, AS 9–10–10. Po narození byla u plodu zjištěna malformace genitálu.

Při UZ vyšetření břicha bylo zjištěno: obě ledviny v obvyklé lokalizaci a velikosti, v pánvi paramediálně vlevo patrná děloha obvyklého vzhledu, ovaria se nediferencují. Oboustranně je patrná výchlipka peritoneální dutiny zasahující do deformovaných labií/skrot, varlata se v nich nediferencuji.

Byl proveden screening CAH a další hormonální odběry. Byla zjištěna zvýšená hladina testosteronu. 17-OH progesteron a ACTH v normě.

Při akutním operačním výkonu uskřinutí objemné tříselné kýly byl peroperačně v kýle proveden nález vnitřních pohlavních orgánů: dysplastická děloha, dvakrát tuba, jedenkrát gonáda a byla provedena repozice orgánů do dutiny břišní. Při biopsii z  gonád byla zjištěna tkáň nezralého varlete s primitivními kanálky, bez spermatogeneze. Intersticium bylo edematózní s prokrvácením a zcela ojediněle byla pozorována počínající diferenciace Leydigových buněk.

Při hospitalizaci na Pediatrické klinice FN Motol Praha bylo provedeno gynekologické vyšetření s konstatováním výsledku hermafroditismus verus s přítomností jak dělohy, tak testes (unilaterálně).

Fenotyp dítěte byl bez nápadnější faciální stigmatizace – široký kořen nosu, antevertované nares, dlouhé filtrum, malá brada, gotické patro, nízko posazené dozadu rotované ušní boltce, Bossardova skvrna na záhlaví, prsty bez patologického nálezu, dva drobné kapilární hemangiomy v bederní oblasti, genitál: intersex, peniformní clitoris, scrotiformní labia, bez hmatného obsahu, susp. sinus urogenitalis.

Genealogie

Dítě nemá sourozence, matka (1990) je zdráva, má pět zdravých mladších sourozenců, její matka je zdráva, otec (1962) má diabetes mellitus. Údaje o  VVV, mentálních retardacích ani poruchách plodnosti v rodokmenu matka neudává.

Otec dítěte (1986) je alergik, jinak zdráv, dosud bezdětný, má dva zdravé mladší sourozence, jeho matka se léčí pro astma, otec je zdráv. Maternální teta otce podstoupila přibližně v 50 letech operaci ke změně pohlaví – transsexualita. Údaje o VVV, mentálních retardacích ani poruchách plodnosti v rodokmenu otec neudává.

Vyšetření

Bylo provedeno chromozomální vyšetření, ve kterém byl u  dítěte zjištěn karyotyp 45,X[2]/46,XY[8] – patologický mužský karyotyp korelující se syndromem 45,X/46,XY ovotestikulární DSD (disorder of sexual development). Současně byla zjištěna varianta chromozomu 10: 45,X,inv(10)(p11q21.2)/46,XY,inv(10)(p11q21.2).

FISH vyšetření prokázalo monozomii chromozomu X a nulozomii chromozomu Y (X0) v 18,7 % jader a monozomii chromozomu X a Y (XY) v 81,3 %.

Mikrodelece chromozomu Y v oblasti p11.3 (lokus pro SRY gen) v mitózách s karyotypem 46,XY nebyla prokázána. Stav SRY pozitivní.

Molekulárně genetické vyšetření genové oblasti AZFa (sY84, sY86, M259, sY625), AZFb (sY127, sY131, sY134) a AZFc (sY157, sY254, sY255) chromozomu Y neprokázalo žádnou deleci. U dítěte byly detekovány všechny vyšetřované sekvence Y chromozomu.

Molekulárně genetické vyšetření stěru bukální sliznice – metodou QF PCR byl zjištěn profil sex markerů, který odpovídá mozaikové formě Turnerova syndromu se zastoupením buněčné linie s monozomií chromozomu X asi v 90 % buněk a dále buněčnou linii s monozomií chromozomu X a Y přibližně v 10 % buněk.

QF PCR vyšetření periferní krve: metodou QF PCR byl zjištěn profil sex markerů, který odpovídá mozaikové formě Turnerova syndromu se zastoupením buněčné linie s monozomií chromozomu X asi v 60 % buněk a buněčnou linii s monozomií chromozomu X a Y asi ve 40 % buněk.

Chromozomální vyšetření matky prokázalo normální ženský karyotyp s variantou chromozomu 10: 46,XX,inv(10)(p11.2q21.2).

U otce byl prokázán normální mužský karyotyp 46,XY.

Porovnáním profilů STR markerů obou rodičů a dítěte byl v buněčné linii s monozomií chromozomu X u dítěte zjištěn maternální původ chromozomu X, v buněčné linii s monozomií chromozomu X a  Y byl u  dítěte prokázán maternální původ chromozomu X a paternální původ chromozomu Y.

DISKUSE

45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze, ovotestikulární DSD) – její klinické projevy jsou velmi variabilní. Od parciální virilizace a nejasných genitálií při narození až po pacienty s úplně mužskými nebo ženskými pohlavními žlázami. Většina jedinců s  tímto karyotypem má zjevně normální mužské genitálie. Menšinu tvoří jedinci s ženskými genitáliemi, přičemž významný počet jedinců vykazuje genitální abnormality nebo intersexové charakteristiky. Významně vyšší počet jiných vývojových abnormalit je u jedinců s mozaikou X0/XY [1–10].

45,X Turnerův syndrom s jeho variantami (TS) je jedním z nejčastěji se vyskytujících chromozomálních onemocnění a také nejčastější genetické onemocnění u  žen. TS má výskyt 1 : 2500–5000 u narozených dívek. U TS existuje poměrně široké spektrum klinických znaků. Patří sem poruchy růstu a  poruchy skeletu, malá postava, široký krk, malformace kardiovaskulárního systému, poruchy smyslových orgánů a pubertálního vývoje, sklony k  obezitě, infekce respiračního systému, metabolické odchylky, neurokognitivní poruchy, autoimunitní poruchy atd. [1–10].

V etiologii neurokognitivních a psychosociálních poruch u  Turnerova syndromu se zřejmě uplatňuje fenomén genomického imprintingu. Ačkoliv nebyly prozatím identifikovány konkrétní geny, ukazuje se, že není lhostejné, zda chromozom X (u karyotypu 45,X) je maternálního, nebo paternálního původu. Zúčastněné geny patrně nemají homologní kopii na chromozomu Y, přesto nepodléhají lyonizaci a  pravděpodobně hrají roli v sexuálním dimorfismu některých psychických projevů. Výsledky dosavadních studií ukazují, že pacientky se zachovaným maternálním X chromozomem mají větší sklon k neurokognitivním poruchám a mají spíše problémy se sociální adaptací. Naopak pacientky s paternálním X chromozomem mají horší vizuální paměť. Pacientky s  Turnerovým syndromem mohou mít problémy s krátkodobou pamětí, koncentrací a mohou být nerozhodné při plnění jednoduchých úloh. Hodnoty IQ jsou u pacientek s Turnerovým syndromem téměř stejné jako v běžné populaci. Poněkud snížené však mohou být hodnoty neverbálního – percepčního IQ (PIQ) [9].

Zvláštní pozornost si zaslouží případy spojené s výskytem chromozomu Y v karyotypu. Ne všechny tyto případy lze považovat za Turnerův syndrom v pravém slova smyslu a nemusí být vždy spojeny výhradně s ženským fenotypem. Jedná se zejména o  mozaiku 45,X/46XY (spojenou se smíšenou gonadální dysgenezí) nebo o karyotyp 46,XY spojený s čistou gonadální dysgenezí. Chromozom Y nemusí být přítomen celý, může se jednat pouze o malý translokovaný úsek, idiocentrický chromozom nebo marker chromozom [9].

ZÁVĚR

U  dítěte byl z  periferní krve zjištěna mozaiková forma karyotypu 45,X[2]/46,XY[8] – patologický mužský karyotyp korelující se syndromem 45,X/46,XY ovotestikulární DSD (disorder of sexual development). Zastoupení buněčné linie s mužským pohlavním chromozomem v periferní krvi je 81,3 % podle výsledků zjištěných metodou FISH a 60 % metodou QF PCR. Vyšetřením QF PCR ze stěru bukální sliznice bylo zjištěno zastoupení buněčné linie s monozomií chromozomu X přibližně v 90 % buněk a také buněčné linie s monozomií chromozomu X a Y v přibližně 10 % buněk. Na základě těchto výsledků lze předpokládat mozaiku pohlavních chromozomů i v gonádách a dalších orgánech.

Fenotyp pacientů s  mozaikovým karyotypem 45,X/46,XY se pohybuje v  širokém rozmezí od ženského fenotypu s klasickým Turnerovým syndromem přes jedince s nejednoznačnými genitáliemi až po normální, ale neplodné muže. Lze tedy očekávat projevy jak Turnerova syndromu, tak virilizace. Gonády bývají obvykle dysgenetické s obsahem nedostatečně diferencované tkáně varlat, která se může vyskytovat v obou gonádách (smíšená dysgenese gonád) nebo jen v jedné (asymetrická dysgenese gonád). Při tomto typu dysgenese gonád hrozí riziko vzniku gonadoblastomu nebo jiných nádorů.

Tato práce je věnována mým kolegům z Oddělení lékařské genetiky, Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice.

RNDr. Štěpán Ren

Oddělení lékařské genetiky

Krajská zdravotní a.s.

Masarykova nemocnic

Sociální péče 3316/12A

400 11 Ústí nad Labem

e-mail: stepan.ren@seznam.cz, stepan.ren@kzcr.eu