Tirzepatid

Overview

Tirzepatid je určen k terapii diabetes mellitus 2. typu a/nebo obezity jako první duální agonista receptorů pro glukózo-dependentní inzulinotropní peptid (GIP) a glukagon-like peptid-1 (GLP-1). Současná analýza dostupných klinických dat prokazuje výjimečnou účinnost tirzepatidu v oblasti glykemické kontroly s průměrným poklesem HbA_1c o 20,4–28,2 mmol/mol v závislosti na dávce a délce léčby. Redukce tělesné hmotnosti dosahuje hodnot 15,0–20,9 % při 72 týdnech terapie, přičemž účinek je dávkově závislý. Mechanismus účinku zahrnuje zlepšení inzulinové senzitivity, zpomalení gastrického vyprazdňování a modulaci centrálních regulačních center pro příjem potravy. Bezpečnostní profil je charakterizován především gastrointestinálními nežádoucími účinky s mírou přerušení léčby 4–10 %. Tirzepatid vykazuje též příznivé účinky na kardiovaskulární rizikové faktory včetně lipidového profilu a protizánětlivých biomarkerů. Pro optimalizaci terapeutických výsledků je klíčová strategie postupného navyšování dávky a individualizace léčby dle klinického stavu pacienta.

Klíčová slova:

obezita – léčba – diabetes 2. typu – tirzepatid

Úvod

V České republice (ČR) trpí nadváhou více než třetina žen (36 %) a téměř polovina mužů (49 %). Obezitou pak 21 % mužů a 18 % žen, přičemž s přibývajícím věkem hodnoty BMI často narůstají. Ve věku 16–34 let tak má normální váhu 59 % české populace, ve věku 35–49 let klesá podíl osob s normální váhou na 37 %, mezi 50–64 lety má normální váhu pouze 27 % dospělých, přičemž výrazně přibývá lidí s nadváhou (47 %). U osob starších 65 let má normální váhu už jen 24 %, zatímco každý čtvrtý senior trpí obezitou (1).

Počet lidí s diabetem v ČR roste každoročně o zhruba 20 tisíc a mezi lidmi nad 70 let má diabetes více než 30 % populace. Již v roce 2017 počet diabetiků překročil jeden milion a odhaduje se, že do roku 2030 jich bude téměř 1,3 milionu. Česká republika patří mezi třetinu evropských zemí s nejvyšším výskytem diabetu v populaci ve věku 20–79 let (2).

Patofyziologická souvislost mezi obezitou a diabetem 2. typu (DM2) je komplexní a posiluje se vzájemně. Adipozita zvyšuje riziko rozvoje inzulinové rezistence až čtyřnásobně, přičemž více než 89 % pacientů s DM2 v rozvinutých zemích vykazuje nadváhu nebo obezitu (3). Tato konstelace výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací, nefropatie, retinopatie a neuropatie (4).

Léková skupina agonistů GLP-1 receptorů, poprvé schválená k léčbě v USA v roce 2005, představovala v té době výraznou změnu v managementu DM2 a zůstává její významnou součástí dosud (5, 6).

Tirzepatid jako nejnovější reprezentant inkretinové skupiny léčiv tyto možnosti rozšiřuje i díky tomu, že kromě aktivace GLP-1R je agonistou i GIP receptorů (5). Informace o tirzepatidu byly předmětem řady předchozích review (7–10), cílem tohoto článku je představit ve zkratce tento lék farmaceutům a farmakologům.

Farmakologický profil tirzepatidu

Tirzepatid (LY3298176), u nás komerčně dostupný pod obchodním názvem Mounjaro®, (v USA pro indikaci obezity registrovaný jako Zepbound®), představuje syntetický peptidový analog inkretinových hormonů s molekulární hmotností přibližně 4800 Da. Jde o peptid, jehož struktura je odvozena od přirozeného lidského hormonu GIP, ale obsahuje specifické modifikace. Obsahuje dvě v DNA nekódované aminokyseliny, konkrétně kyselinu α-aminoisomáselnou, na pozicích 2 a 13. Tyto substituce zabraňují rychlému odbourávání molekuly enzymem DPP-4 v těle. Na lysinovém zbytku na pozici 20 je pomocí hydrofilního linkeru dále připojena eikosandiová kyselina (C20). Tato lipofilní část umožňuje silnou vazbu na krevní bílkovinu albumin, což významně prodlužuje poločas rozpadu molekuly v organismu na přibližně pět dní. Tato strukturální modifikace umožňuje subkutánní aplikaci v týdenních intervalech. Sumární vzorec tirzepatidu je C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈ (11).

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil tirzepatidu vykazuje výhodné charakteristiky pro klinické použití. Biologická dostupnost dosahuje 81 % s maximálními plazmatickými koncentracemi pozorovanými 48 hodin po subkutánní aplikaci (rozsah 12–96 hodin). Eliminační poločas 117 hodin (přibližně 5 dní) podporuje dávkovací režim jednou týdně (12).

Mechanismus účinku

Endogenní inkretinové hormony GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) a GLP-1 (glucagon-like peptide-1) představují fyziologické mediátory postprandiální glukózové homeostázy. Tyto peptidy jsou sekretovány enteroendokrinními buňkami duodena a jejuna v odpovědi na nutriční stimuly a zprostředkovávají charakteristický inkretinový efekt prostřednictvím glukózo-dependentní modulace pankreatické endokrinní sekrece (8, 12).

Metabolická clearance obou hormonů je zprostředkována dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4), což má za následek extrémně krátký biologický poločas eliminace (2–5 minut). Farmakologické využití inkretinového systému, které vyžaduje delší poločas, je založeno na využití strukturně modifikovaných analogů rezistentních vůči DPP-4 degradaci při zachování receptorové afinity a signální transdukce, základní strukturální změny jsou popsány výše.

Metabolické působení

Agonisté GLP-1 receptoru modulují glukózovou homeostázu prostřednictvím několika mechanismů: stimulace glukózo-dependentní inzulinové sekrece β-buněk, centrálně mediované anorexigenní aktivity, zpomalení gastrické motility a suprese glukagonové sekrece za normoglykemických a hyperglykemických podmínek (5, 8, 12).

GIP vykazuje obdobnou aktivitu na pankreatických β-buňkách jako GLP-1, avšak jeho působení se vyznačuje významnými extrapankreatickými efekty. U nediabetiků GIP potencuje glukózo-stimulovanou inzulinovou sekreci, zatímco u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je tato odpověď oslabena. Na rozdíl od GLP-1 GIP stimuluje glukagonovou sekreci v hypoglykemii (13), čímž přispívá ke kontraregulační odpovědi. GIP také moduluje transkripci inzulinového genu a podporuje inzulinovou biosyntézu v β-buňkách. Rovněž byly identifikovány jeho efekty na kostní, adipózní a nervovou tkáň (12–14).

Působení v centrální nervové soustavě

Tirzepatid moduluje centrální regulaci příjmu potravy prostřednictvím aktivace GLP-1 receptorů v klíčových oblastech mozku, včetně hypothalamu, area postrema a nucleus tractus solitarii. Tyto oblasti jsou kritické pro integraci metabolických signálů a regulaci energetické homeostázy. Aktivace centrálních GLP-1 receptorů vede ke zvýšení pocitu sytosti a snížení chuti k jídlu prostřednictvím modulace neuropeptidových signálních drah. Tirzepatid ovlivňuje expresi anorexigenních  peptidů, jako jsou pro-opiomelanocortin (POMC) a cocaine -⁠ and amphetamine-regulated transcript (CART), zatímco současně suprimuje orektigenní peptidy, včetně neuropeptidu Y (NPY) a agouti-related protein (AgRP).

Rostoucí důkazy naznačují, že GLP-1 receptory v mozku mohou ovlivňovat kognitivní funkce a neuroprotekci. Tirzepatid může vykazovat neuroprotektivní účinky prostřednictvím modulace neuroinflamace, oxidativního stresu a podpory neurogeneze. Tyto efekty jsou předmětem intenzivního výzkumu s potenciálními implikacemi pro neurodegenerativní onemocnění (14).

Dualita tirzepatidu

Fyziologická komplementarita obou inkretinů poskytla racionální základ pro vývoj duálních agonistů s koaktivací obou receptorových systémů. Tkáňová distribuce GLP-1 a GIP receptorů vykazuje heterogenitu: některé buňky (pankreatické ostrůvky) exprimují oba receptorové typy, zatímco v jiných tkáních (centrální nervový systém) jsou receptory lokalizovány na distinktních buněčných populacích. Bílá tuková tkáň exprimuje výhradně GIP receptory. Tato diferenciální receptorová distribuce determinuje specifické fyziologické účinky jednotlivých inkretinů, zejména v oblasti modulace tělesné hmotnosti (12).

Tirzepatid byl navržen jako duální agonista s receptorovou afinitou srovnatelnou s nativním GIP, zatímco jeho afinita k GLP-1 receptoru je přibližně 5× nižší než u endogenního GLP-1. Polypeptidová sekvence tirzepatidu vykazuje ekvivalentní aktivitu s nativním GIP, avšak sníženou potenci na GLP-1 receptoru (15).

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku byla testována především v sadách studií SURPASS (studie SURPASS 1 až 6, SURPASS-CVOT) a SURMOUNT (studie SURMOUNT-1 až 5). Výsledky těchto studií jsou detailně rozebrány v přehledovém článku publikovaném ve Vnitřním lékařství v r. 2025 (7), proto zde vzhledem k omezenému rozsahu článku uvádíme jen stručný souhrn výsledků a popis studie SURMOUNT-5, jejíž výsledky byly publikovány později.

Glykemická kontrola

Program klinických studií SURPASS prokázal výjimečnou účinnost tirzepatidu v oblasti glykemické kontroly (DM2). Pokles HbA_1c se pohyboval v rozmezí 21,1–28,2 mmol/mol při dávkách 5–15 mg během 40–52 týdnů terapie. V japonské populaci byla pozorována ještě výraznější redukce dosahující 33,0 mmol/mol při maximální dávce. Studie SURPASS prokázaly superioritu tirzepatidu vůči placebu, semaglutidu 1 mg i inzulinu glargine (7, 9, 10, 16).

Redukce tělesné hmotnosti

Tirzepatid jako duální GIP/GLP-1 agonista v současné době vykazuje nejpotentnější efekt na redukci tělesné hmotnosti v rámci inkretinových léčiv. Ve studiích SURMOUNT (nediabetici (SURMOUNT-1, 3, 4 a 5) nebo pacienti s DM2 (SURMOUNT-2)) byla pozorována redukce hmotnosti 15,0–20,9 % při dávkách 5–15 mg po 72 týdnech léčby. Například ve studii SURMOUNT-1 po 72 týdnech podávání 5, 10, 15 mg tirzepatidu 1× týdně nebo placeba u nediabetiků poklesla tělesná hmotnost v intervenční skupině o 16–22,5 % (v závislosti na dávce) proti poklesu o 2,4 % v placebové skupině. Ve studii SURMOUNT-2 u obézních pacientů s DM2 vedlo podávání tirzepatidu 10 nebo 15 mg 1× týdně k poklesu hmotnosti o 13,4–15,7 % po 72 týdnech podávání. V placebové skupině se hmotnost snížila jen o 3,3 % (7).

SURMOUNT-5 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná klinická studie navržená k přímému srovnání účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie obezity pomocí tirzepatidu a semaglutidu u osob bez diabetu. Zařazeni byli nediabetičtí pacienti s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²) při současné přítomnosti alespoň jedné hmotností podmíněné komorbidity (arteriální hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe nebo kardiovaskulární onemocnění). Účastníci byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání maximální tolerované dávky: semaglutidu 1,7 mg nebo 2,4 mg s. c. 1× týdně nebo tirzepatidu 10 mg nebo 15 mg s. c. 1× týdně. Titrace probíhala standardním postupem dle registračních schémat. Délka sledování činila 72 týdnů. Primárním výstupem byla procentuální změna tělesné hmotnosti od vstupu do konce studie a rozdíl mezi rameny. Randomizováno bylo 751 osob. Ve studii převažovaly ženy; muži tvořili přibližně 35 % populace.  Průměrné vstupní hodnoty byly: věk 44,7 roku; hmotnost 113,0 kg; BMI 39,4 kg/m²; obvod pasu 118,3 cm. Přibližně 50 % pacientů mělo komorbidity související s obezitou. Výchozí demografické i klinické parametry byly mezi rameny studie vyvážené (17).

Průměrná relativní redukce tělesné hmotnosti dosáhla: -20,2 % (95 % CI -21,4 až -19,1) při léčbě tirzepatidem a -13,7 % (95% CI -14,9 až -12,6) při léčbě semaglutidem (p < 0,001). Ve srovnání se semaglutidem vedl tirzepatid k vyšší pravděpodobnosti dosažení definovaných prahů redukce hmotnosti. Jednotlivých kategorií bylo dosaženo přibližně: 1,3× častěji u ≥ 10 %; 1,6× u ≥ 15 %; 1,8× u ≥ 20 %; 2,0× u ≥ 25 %. Redukce obvodu pasu byla při terapii tirzepatidem výraznější; rozdíl mezi rameny činil v průměru -5,4 cm (p < 0,001), s poklesem o 18,4 cm vs. 13,0 cm (17).

Metaanalýza 47 randomizovaných kontrolovaných studií s 17 163 subjekty potvrdila, že tirzepatid je aktuálně nejúčinnější látkou pro redukci hmotnosti s průměrným úbytkem 8,47 kg (7, 9, 10).

Složení těla a udržení hmotnosti

Analýza tělesného složení odhalila, že úbytek hmotnosti je primárně způsoben redukcí tukové hmoty. Ve studii SURPASS-1 bylo pozorováno 26% snížení celkové tukové hmoty oproti placebu, nicméně došlo i k úbytku netukové tkáně zahrnující i svalovinu. MRI analýza ze studie SURPASS-3 prokázala významnou redukci infiltrace svalového tuku s pozorovaným zlepšením kvality svalové tkáně. Proto je důležité vždy doplnit léčbu racionálním dietním plánem a vhodnou fyzickou aktivitou optimální v podobě odporového tréninku. Specifická opatrnost je na místě u starších pacientů v riziku sarkopenické obezity (7, 9, 10).

Studie SURMOUNT-4 prokázala kritický význam kontinuální terapie pro udržení dosaženého úbytku hmotnosti. Pokračování v léčbě tirzepatidem vedlo k dalšímu úbytku hmotnosti o 5,5 %, zatímco přerušení terapie bylo spojeno s nárůstem hmotnosti o 14,0 %. Tento nález zdůrazňuje chronický charakter požadované terapie (7, 9, 10).

Vliv na kardiovaskulární rizikové faktory

Lipidový profil

Tirzepatid vykazuje příznivé účinky na lipidové parametry. Celkový cholesterol poklesl o 2,2–15,4 %, LDL cholesterol o 5,3–19,3 % s výjimkou studie SURMOUNT-2, kde byl pozorován mírný nárůst o 2,3–3,2 %. HDL cholesterol vykazoval konstantní nárůst v rozmezí 0,9–10,8 % napříč studiemi (7, 9, 10).

MRI vyšetření ze studie SURPASS-3 odhalilo významnou redukci jaterního obsahu tuku o 8,1 % oproti výchozí hodnotě u pacientů s indexem ztučnění jater ≥ 60. Hladiny triglyceridů poklesly průměrně o 0,89 mmol/l oproti placebu (7, 9, 10).

Protizánětlivé účinky

Post hoc analýza studie fáze 2 prokázala významné snížení zánětlivých biomarkerů včetně YKL-40, ICAM-1, CRP, leptinu a růstového diferenciačního faktoru 15 během 26 týdnů terapie. Tyto nálezy naznačují potenciální kardioprotektivní účinky tirzepatidu prostřednictvím modulace systémového zánětu (18, 19).

Postavení tirzepatidu v rámci inkretinových léčiv

Aktuálně je na základě dosud provedených přímých srovnání  tirzepatid potentnějším antiobezitikem v rámci inkretinové lékové skupiny. Zajímavé bude jeho přímé srovnání s jeho největším konkurentem semaglutidem podávaným v dávce 7,2 mg. Nedávno bylo provedeno nepřímé srovnání výsledků studie SURMOUNT-2 a STEP UP T2D (sema­glutid 7,2 mg) s placebem jako komparátorem (podle Bucherovy metody) (20–23). Obě studie splňovaly předpoklad tranzitivity –⁠ podobná kritéria zařazení, doba trvání, záchranná léčba i výchozí charakteristiky (věk, BMI, trvání diabetu, základní antidiabetická léčba). Autor srovnání uzavírá, že tirzepatid 10 mg a semaglutid 7,2 mg vykazují srovnatelnou účinnost. Tirzepatid 15 mg má oproti semaglutidu 7,2 mg jen minimální klinické výhody v redukci hmotnosti a obvodu pasu, s výjimkou výraznějšího účinku na dosažení cílové kompenzace HbA_1c. Je však třeba zmínit, že nepřímá srovnání mají řadu limitací jako závislost na předpokladu tranzitivity, absence head-to-head dat, rozdílná titrační schémata apod. a výsledky přímých srovnání adekvátně nenahrazují.

Bezpečnostní profil a nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky tirzepatidu jsou gastrointestinální potíže, zejména nauzea, zvracení a průjem. Metaanalýza prokázala významně vyšší incidenci průjmu (poměr šancí 2,88) a nauzey ve srovnání s placebem. Tyto účinky jsou typicky mírné až středně závažné a dávkově závislé (24).

Pokud se gastrointestinální nežádoucí účinky objeví při zvýšení dávky, lze je zpravidla vyřešit návratem k dávce, kterou pacient v předchozích týdnech léčby toleroval a pokus o zvýšení dávky lze dle studií po několika týdnech opět opakovat (7, 17).

Míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků se pohybovala mezi 4–10 % v závislosti na dávce. Ve studii SURMOUNT-1 bylo zaznamenáno přerušení u 4,3 %, 7,1 % a 6,2 % pacientů při dávkách 5, 10 a 15 mg (25).

Je-li podáván sám, je riziko hypoglykemií minimální, vzrůstá však v kombinaci s jinými antidiabetiky. Přehled nežádoucích účinků je uspořádán v tabulce 1.

Strategie optimalizace snášenlivosti

Protokol postupného navyšování dávky představuje klíčovou strategii pro minimalizaci nežádoucích účinků. Doporučovaný režim zahajuje terapii dávkou 2,5 mg týdně s následným navýšením o 2,5 mg každé 4 týdny. Tento přístup významně zlepšuje gastrointestinální snášenlivost a adherenci pacientů (26, 27).

Kontraindikace a opatření

Tirzepatid je kontraindikován u pacientů s těžkou gastroparézou a anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy. Opatrnost je vyžadována u renální insuficience z důvodu rizika dehydratace, u těhotných žen pro nedostatek dat o teratogenitě a u pacientů užívajících inzulin nebo sulfonylureu pro riziko hypoglykemie. Byla publikována kazuistika systémové hypersenzitivní reakce, upozorňující na nutnost monitorování alergických projevů. U pacientů s hepatopatiemi je třeba sledovat možný výskyt cholelitiázy a cholecystitidy, který může být spojen s rychlým výrazným snížením hmotnosti obecně (28–32).

Indikace a dávkování

Tirzepatid je schválen jako doplňková terapie k dietním a pohybovým opatřením pro zlepšení glykemické kontroly u dospělých s DM2 (27). Dostupné dávky jsou 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg (0,5 ml injekce). Je podáván v předplněném peru. Flexibilita dávkování v rozmezí 2,5–15 mg umožňuje individualizaci terapie podle klinické odpovědi a snášenlivosti.

Počáteční dávka tirzepatidu je 2,5 mg jednou týdně. Po 4 týdnech má být dávka zvýšena na 5 mg jednou týdně. V případě potřeby je možné dávku zvyšovat postupně po 2,5 mg po uplynutí alespoň 4 týdnů užívání současné dávky. Doporučené udržovací dávky jsou 5, 10 a 15 mg. Maximální dávka je 15 mg jednou týdně.  Pokud se tirzepatid přidává k existující léčbě metforminem a/nebo inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), je možné pokračovat ve stávající dávce metforminu a/nebo SGLT2i.  Pokud se tirzepatid přidává k existující léčbě deriváty sulfonylmočoviny a/nebo inzulinem, může být zváženo snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie. Pro úpravu dávky derivátů sulfonylmočoviny a inzulinu je zapotřebí selfmonitoring glykemie. Dávku inzulinu se doporučuje snižovat postupně (32).

Monitorování terapie

Doporučené monitorování zahrnuje pravidelné kontroly glykemie, hmotnosti, gastrointestinální snášenlivosti a renálních funkcí. U pacientů s rizikem hypoglykemie je nutná úprava dávek současně podávaného inzulinu či inzulinových sekretagog (32).

Závěr

Tirzepatid představuje významný pokrok v terapii DM2 a obezity prostřednictvím svého unikátního duálního mechanismu účinku. Bezpečnostní profil je charakterizován primárně gastrointestinálními nežádoucími účinky, které lze minimalizovat vhodnou strategií titrace dávky. Klíčovým aspektem úspěšné terapie je dlouhodobá adherence pacientů a individualizace léčebného přístupu.