Žlučové kyseliny v léčbě hepatobiliárních onemocnění: racionální použití UDCA

Overview

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je hydrofilní, netoxická žlučová kyselina, která představuje zlatý standard v léčbě řady cholestatických a hepatobiliárních onemocnění. Její terapeutický přínos spočívá v komplexním pleiotropním mechanismu účinku, zahrnujícím cytoprotekci hepatocytů a cholangiocytů, stimulaci hepatobiliární sekrece, antiapoptotické působení a imunomodulační efekty. Tento článek podrobně shrnuje farmakologické vlastnosti UDCA a její racionální klinické využití v hlavních indikacích, jako jsou primární biliární cholangitida (PBC), primární sklerotizující cholangitida (PSC), disoluce cholesterolových žlučových kamenů, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a intrahepatální cholestáza v těhotenství (ICP). Dále se zaměřuje na bezpečnostní profil UDCA, včetně její velmi dobré tolerance, závislosti průjmu na dávce a potvrzené bezpečnosti užívání v těhotenství a při kojení, což z ní činí klíčové léčivo v hepatologii.

Klíčová slova:

kyselina ursodeoxycholová – cholelitiáza – primární biliární cholangitida – primární sklerotizující cholangitida – duodenogastrický reflux – intrahepatální cholestáza v těhotenství.

Úvod

Ve starověkém egyptském Ebersově papyru (1 550 př. n. l.) byla žluč poprvé zmíněna jako potenciálně užitečné léčivo na pročištění. Starověká lékařská antologie z hrobky v jižní Číně pocházející z doby kolem roku 300 př. n. l. doporučovala použití zvířecí žluči u pacientů se žloutenkou založené na terapeutickém principu Yi Du Gong Du, tedy boji proti jedu jedem. Je pozoruhodné, že medvědí žluč byla již v této antologii považována za „krále“ zvířecích žlučí (1).

Termín žlučové kyseliny (ŽK) byl zaveden von Liebigem v roce 1843. ŽK, hlavní složky žluči, se syntetizují v játrech z cholesterolu. Díky svým jedinečným biochemickým vlastnostem se ŽK podílejí na vstřebávání a transportu lipidů a vitaminů rozpustných v tucích (1).

Lze je rozdělit na primární ŽK, které se syntetizují v játrech, a sekundární ŽK, které se tvoří ve střevě hydroxylací primárních žlučových kyselin střevními bakteriemi (1). Mezi hlavní primární žlučové kyseliny patří kyselina cholová (CA) a kyselina chenodeoxycholová (CDCA). Sekundární žlučové kyseliny tvoří kyselina glykocholová, taurocholová, deoxycholová (DCA), a kyselina litocholová. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA), která je odvozena od kyseliny chenodeoxycholové, představuje malou část z celkového množství žlučových kyselin u lidí (méně než 5 %) (2, 3). Je to 7-hydroxyepimer primární žlučové kyseliny CDCA a lze ji izolovat z čínského léku Yutan. Yutan je přípravek tradiční čínské medicíny získaný ze sušené žluči zejména čínského černého medvěda, který se po staletí používá k léčbě onemocnění jater a žlučníku (2).

Mechanismus účinku

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) působí prostřednictvím několika vzájemně propojených mechanismů, které přispívají k jejímu terapeu­tickému efektu u cholestatických jaterních onemocnění a dalších hepatobiliárních poruch. Tyto mechanismy zahrnují zlepšení transportu žlučových kyselin, cytoprotekci a antiapoptotické účinky (2).

Cytoprotekce a stabilizace buněčných membrán

Účinky UDCA jsou do značné míry spojeny s vytěsněním hydrofobnějších a toxičtějších žlučových kyselin (CDCA, CA, DCA), které se hromadí v prostředí cholestázy (2, 3, 4). Jedním z možných mechanismů může být inhibice solubilizace membránově vázaného cholesterolu a fosfolipidů, která se zdá být zprostředkována rekonstitucí zásoby žlučových kyselin s větším podílem kyseliny ursodeoxycholové. Relativní zastoupení UDCA se zvyšuje na 19–64 % celkového obsahu ŽK, v závislosti na denní dávce (5). UDCA může také chránit cholangiocyty snížením apikálního vychytávání a/nebo stimulací bazolaterálního efluxu žlučových kyselin z cholangiocytů a snížením intracelulární koncentrace hydrofobních žlučových kyselin, čímž snižuje intracelulární toxicitu. Účinky UDCA na cholangiocyty jsou zřejmě zprostředkovány mechanismy závislými na iontech Ca²⁺ a proteinkináze C (PKCa), u kterých bylo prokázáno, že stimulují sekreci žluči v hepatocytech (4).

Stimulace hepatobiliární sekrece

V experimentálních modelech UDCA stimuluje sekreci ŽK a dalších organických aniontů (např. bilirubinu glukuronidů, glutathionových konjugátů). U pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) a primární sklerozující cholangitidou (PSC) UDCA stimuluje sekreci žlučových kyselin a snižuje zvýšené sérové hladiny endogenních hydrofobních ŽK, kyseliny chenodeoxycholové a bilirubinu. Sekreční kapacita hepatocytů je určena počtem a aktivitou transportních proteinů v bazolaterální membráně, které jsou regulovány na transkripční a posttranskripční úrovni (2, 4). Bylo prokázáno, že UDCA zvyšuje expresi a membránovou lokalizaci kanalikulárních transportérů hepatocytů (např. BESP, MRP2), čímž podporuje sekreci jednotlivých složek žluči a zároveň ovlivňuje transportní mechanismy podílející se na tvorbě žluči (např. AE2). Tímto může UDCA zvýšit tok žluči závislý i nezávislý na žlučových solích (2, 4).

Antiapoptotický účinek

UDCA prokazatelně inhibuje apoptózu (programovanou buněčnou smrt) v jaterních buňkách. Působí na mitochondriální úrovni, kde zabraňuje depolarizaci mitochondriální membrány, otevírání PTP (Permeability Transition Pore), translokaci proteinu Bax a uvolňování cytochromu c. Tím dochází k inhibici kaskády kaspáz a následné fragmentace DNA, což chrání hepatocyty před zánikem. Tento antiapoptotický efekt je klíčový pro ochranu jaterních buněk před poškozením způsobeným cholestázou (2, 5).

Imunomodulační účinky

UDCA má také imunomodulační vlastnosti. Snižuje expresi HLA (Human Leukocyte Antigen) molekul třídy I na povrchu hepatocytů a cholangiocytů, což může být důležité u autoimunitních jaterních onemocnění jako PBC. Modulací imunitní odpovědi UDCA přispívá ke snížení zánětu a poškození jater (2).

Použití UDCA v klinické praxi

Schválené indikace pro použití kyseliny ursodeoxycholové v ČR jsou u dospělých disoluce cholesterolových žlučových kamenů a jako podpůrná léčba před litotrypsí a po ní, primární biliární cholangitida (PBC) I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangitida (PSC), hepatitis různé etiologie s cholestatickým syndromem a reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu (6). U dětí a dospívajících od 1 měsíce do 18 let se jedná o hepatobiliární poruchu při cystické fibróze (7).

Primární biliární cholangitida

UDCA je lékem první volby a zlatým standardem v léčbě PBC. Dle doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL) je klíčové podávání v dávce 13–15 mg/kg/den, rozdělené do 2–3 dávek (8). Dle souhrnu údajů o přípravku (SmPC) je denní dávka závislá na tělesné hmotnosti a činí obvykle 10–15 mg/kg/den (2–6 tobolek) rozděleně do 2–3 dávek (6).

Za validní ukazatele adekvátní odpovědi na léčbu jsou dnes považovány základní laboratorní hodnoty, zejména aktivita ALP a koncentrace sérového bilirubinu. Podle některých kritérií i aktivita AST, koncentrace sérového albuminu a hodnoty trombocytů. Ne všichni nemocní bohužel na terapii UDCA odpoví adekvátním poklesem nebo normalizací těchto laboratorních hodnot. Hůře odpovídají nemocní mladší 45 let, muži a nemocní v pokročilejším stadiu jaterního onemocnění s vyšší hodnotou bilirubinu (9).

Procento nemocných, kteří na léčbu neodpoví, je uváděno v poměrně širokém rozmezí (5–25 %) (9), dle některých prací se jedná až o 40 % pacientů (10).

K dosažení maximálního pozitivního účinku je pravděpodobně nutná dlouhodobá léčba UDCA, zahájená v raných stadiích onemocnění (8).

Primární sklerotizující cholangitida

V současné době není pro farmakoterapii PSC jednoznačné doporučení, i když je UDCA stále jedním z hlavních léků při chronických jaterních onemocněních s cholestázou (9).

UDCA uplatňuje své mechanismy účinku interakcí s jadernými receptory, tj. retinoidním X receptorem (RXR), peroxisomovými proliferátory aktivovanými receptory alfa (PPARα) a pregnanovým X receptorem (PXR), které všechny transkripčně modulují tvorbu žluči (11).

Existují data, která prokazují pozitivní efekt UDCA v nižším a středním dávkování. Metaanalýza studií s nižším dávkováním (13–15 mg/kg/den) ukazuje zlepšení biochemických parametrů (jaterních testů v séru a hladiny bilirubinu) (4, 9), ale neprokázala vliv na progresi onemocnění ani na přežití bez transplantace (4). Analýza prací se střední dávkou (13–17 mg/kg/den) ukázala zlepšení jak biochemického, tak histologického nálezu (9). Dle SmPC je denní dávka závislá na tělesné hmotnosti a činí obvykle 10–15 mg/kg/den (2–6 tobolek) rozděleně do 2–3 dávek (6).

Disoluce cholesterolových žlučových kamenů

UDCA se uplatňuje u symptomatických pacientů s nekomplikovanou žlučovou chorobou, která se projevuje biliární kolikou, kteří nemohou a/nebo nechtějí podstoupit cholecystektomii a mají malé nekalcifikované kameny ve funkčním žlučníku (12). Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů, jejichž průměr nepřesahuje 1,5 cm (6).

UDCA se obvykle podává v dávce 10 mg/kg denně ve dvou až třech dílčích dávkách. I když vyšší dávky neprokázaly žádný další přínos při rozpouštění žlučových kamenů, u pacientů s velkými žlučovými kameny (např. ≥ 2 cm) se občas začíná s dávkou 15 mg/kg denně ve dvou až třech dílčích dávkách. V těchto případech se začíná s vyšší dávkou hned na začátku. Podávání v dílčích dávkách pomáhá udržovat sekreci žlučových kyselin v játrech přes noc, snižuje sekreci přesycené žluči a zvyšuje rychlost rozpouštění kamenů (12). Toto doporučení se však liší od údajů v SmPC (6), kde je uváděno, že celá dávka má být podána najednou, večer před spaním.

Úspěšnost léčby se u žlučových kamenů < 2 cm pohybuje mezi 30 a 50 %. Rychlost rozpuštění je přibližně 1 mm za měsíc, léčba má být dlouhodobá (12).

Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu

Duodenogastrický reflux (DGR) vede k rozvoji reaktivní gastritidy v důsledku expozice žaludeční sliznice žlučovým kyselinám. Standardní dávka UDCA je 250 mg (1 tobolka) denně, podávaná večer před spaním po dobu 10–14 dní (6). Recentní data potvrzují významný benefit UDCA zejména u pacientů po operacích žaludku, kde může snížit výskyt gastritidy až o 50 % (13, 14).

Intrahepatální stáza v těhotenství

Intrahepatální cholestáza těhotenství (ICP) je charakterizována svěděním a zvýšením koncentrací žlučových kyselin v séru, obvykle se rozvíjí v pozdním druhém a/nebo třetím trimestru a po porodu rychle odezní. Léčba ICP má dva hlavní cíle –⁠ snížení obtěžujících symptomů a snížení rizika perinatální morbidity a mortality. Primární léčbou, která je však „off-label“, je UDCA v dávce 10–15 mg/kg/den podávaných 2 až 3× denně (15, 16). Léčba je spojena s částečným snížením svědění, v metaanalýzách snížila UDCA výskyt předčasných porodů (< 37 týdnů), ale neovlivnila míru předčasných porodů (< 34 týdnů) nebo porodů mrtvého dítěte (15, 16).

Další indikace, při kterých je UDCA používána, jsou „off-label“. Patří sem u dospělých profylaxe žlučových kamenů u obézních pacientů, kteří rychle snižují hmotnost, genetické cholestatické jaterní onemocnění s pruritem, prevence syndromu obstrukce jaterních sinusoidů spojeného s transplantací kmenových buněk; u dětí pak biliární atrézie, léčba cholestázy indukované parenterální výživou, sekundární pruritus při cholestáze a prevence venookluzivního onemocnění po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (17).

Farmakokinetické vlastnosti

Perorálně podaná kyselina ursodeoxycholová se rychle vstřebává v jejunu a horní části ilea pasivním, v terminálním ileu aktivním transportem. Absorbované množství se obvykle pohybuje v rozmezí 60–80 % (6). Absorpce UDCA může být zvýšena při podávání s jídlem a může být snížena u pacientů se sníženou sekrecí endogenních žlučových kyselin žlučí (např. u pacientů s cholestázou). Po vychytání do jater je UDCA konjugována, zejména s glycinem a v menší míře s taurinem, a aktivně se vylučuje do žluči, která podléhá enterohepatální cirkulaci. Konjugáty UDCA se vstřebávají hlavně z distálního ilea, kde soutěží s endogenními žlučovými kyselinami o aktivní transport (4). „First pass-clearance“ v játrech dosahuje až 60 % (6). Neabsorbovaná UDCA přechází do tlustého střeva a je střevními bakteriemi přeměněna na kyselinu 7-keto-lithocholovou a litocholovou. Většina kyseliny litocholové je nerozpustná v obsahu tlustého střeva a je vylučována stolicí. Frakce absorbované kyseliny litocholové je v játrech sulfátována, vylučována do žluči a vylučována stolicí (4, 6). Biologický poločas eliminace kyseliny ursodeoxycholové je přibližně 3,5 až 5,8 dne (6).

Nežádoucí účinky a toxicita

UDCA je v klinické praxi obecně velmi dobře tolerována. Přesto se u části pacientů mohou vyskytnout nežádoucí účinky, z nichž je většina mírná a souvisí s trávicím traktem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem je průjem nebo řidší stolice (incidence 2–9 %), který často spontánně ustupuje. Riziko tohoto nežádoucího účinku stoupá s rostoucí dávkou. Mezi další nežádoucí účinky patří nauzea nebo dyspepsie, bolesti v pravém nadbřišku. Vzácně byly hlášeny kalcifikace žlučových kamenů nebo kopřivka (6, 18).

Těhotenství a kojení

V ČR je užívání UDCA v těhotenství klasifikováno jako „off-label“. Dle SmPC se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné. Ženy ve fertilním věku se mají léčit pouze tehdy, používají-li spolehlivou antikoncepci: doporučují se nehormonální metody nebo perorální antikoncepce s nízkou dávkou estrogenu. Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství (6).

Avšak mezinárodní klinické guidelines (EASL, AASLD, FIGO) užívání v těhotenství jednoznačně doporučují jako bezpečné a účinné (19, 20).

Ačkoliv jsou data o užívání v prvních třech měsících omezenější, rozsáhlé klinické zkušenosti a registry pacientek s PBC/PSC neprokázaly zvýšené riziko malformací nebo teratogenního účinku u lidí. Odborné společnosti (EASL, FIGO) uvádějí, že u žen s chronickým jaterním onemocněním lze v léčbě UDCA pokračovat i během prvního trimestru, pokud je to klinicky indikováno (19, 20). UDCA je lékem volby pro léčbu ICP. Je považována za bezpečnou pro matku i plod. Pomáhá zmírňovat svědění (pruritus) a zlepšovat jaterní parametry. Podle nejnovějších doporučení (FIGO 2025) snižuje riziko nepříznivých perinatálních výsledků u žen s vysokou hladinou žlučových kyselin (≥ 40 µmol/l) (21).

Studie prokázaly, že kyselina ursodeoxycholová přechází do mateřského mléka v zanedbatelném množství. Koncentrace v mléce jsou tak nízké, že nepředstavují riziko pro kojené dítě. Užívání UDCA během kojení je proto považováno za bezpečné (19).

Kontraindikace

Mezi kontraindikace UDCA patří hypersenzitivita, akutní zánět žlučníku a žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest (choledochu nebo cystiku), časté záchvaty biliární koliky, RTG kontrastní kalcifikované žlučové konkrementy a porušená kontraktilita žlučníku (6).

Závěr

UDCA je základním pilířem léčby řady cholestatických a jaterních onemocnění. Je to bezpečné léčivo s minimem závažných nežádoucích účinků. Hlavním omezením může být průjem, který je závislý na dávce a lze jej korigovat jejím snížením. V těhotenství a při kojení představuje UDCA bezpečnou léčbu pro indikované pacientky.