Mykózy nohou –⁠ léčba volně prodejnými přípravky na základě klinických doporučení

Overview

Tinea pedis (atletická noha) představuje povrchovou mykotickou infekci kůže způsobenou dermatofyty, nejčastěji antropofilním dermatofytem Trichophyton rubrum. Klinicky se projevuje zejména deskvamací, erytémem a tvorbou ragád, přičemž může nabývat tří základních forem: interdigitální, plantární a vezikulobulózní. Infekce bývá provázena mírným pruritem; při vzniku ragád se často přidávají pálení a bolest.

Macerace, ragády a deskvamace stratum corneum v meziprstních prostorech mohou zároveň sloužit jako vstupní brány pro β-hemolytické streptokoky, což zvyšuje riziko rozvoje erysipelu. Další komplikací je možnost šíření infekce na nehty, ruce, třísla či jiné části těla.

Tinea pedis je primárně indikována k lokální antimykotické terapii. Mezi volně prodejná antimykotika patří zejména imidazoly, allylaminy, thiokarbamáty a deriváty kyseliny undecylenové. Na základě analýzy klinických studií byla porovnána jejich účinnost i délka léčby.

Úvod

Dermatofytóza (synonymum tinea, odvozeno od latinského „červ, larva“) představuje nejčastější mykotické onemocnění kůže, vlasů a nehtů u lidí i zvířat. Je způsobena keratinofilními houbami –⁠ dermatofyty, které mají schopnost rozkládat keratinizované tkáně. Keratin je bohatý na cystein. Dermatofyty vylučují siřičitan, který působí jako redukční činidlo a prostřednictvím enzymu cystein-dioxygenázy štěpí cysteinové vazby. Tento proces, nazývaný sulfitolýza, usnadňuje následnou extracelulární degradaci keratinu rozsáhlou škálou endoproteáz a exoproteáz. Tyto enzymy jsou důležitými determinanty virulence a zároveň mohou působit jako alergeny (1, 2).

Keratinázy uvolněné v počáteční fázi infekce fungují optimálně při kyselém pH, zatímco jiné keratinázy, aktivní v pozdějších fázích, pracují nejlépe při vyšším, zásaditém pH. Tento dynamický proces ukazuje, že dermatofyty dokážou vnímat změny v prostředí a adekvátně na ně reagovat, což přispívá k jejich schopnosti přežít a šířit se v hostiteli (1, 2).

Dermatofyty rovněž vytvářejí biofilmy, jejichž přítomnost byla prokázána u rodů Trichophyton i Microsporum. Předpokládá se, že tvorba biofilmu může hrát významnou roli v selhání léčby dermatofytóz antimykotiky (3).

Tinea pedis (atletická noha) patří mezi nejčastější kožní infekce. Hlavními patogeny jsou antropofilní dermatofyty, konkrétně Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes / T. interdigitale a Epidermophyton floccosum (4, 5).

Druhá polovina 20. století byla charakterizována celosvětovým nárůstem výskytu tinea pedis kvůli klonálnímu šíření jednoho z hlavních etiologických agens, Trichophyton rubrum. Tento fenomén je pravděpodobně důsledkem rostoucí urbanizace, širšího využívání sportovních a fitness zařízení, zvyšující se prevalence obezity a stárnutí populace (6). Onemocnění se vyskytuje častěji u dospělých než u dětí a častěji u osob s předchozí anamnézou infekce, u pacientů s diabetes mellitus, u osob s nadměrným pocením a u jedinců nosících neprodyšnou (okluzivní) obuv. Dermatofyty preferují teplé a vlhké prostředí a častěji infikují jedince pracující venku nebo vykonávající fyzicky náročnou práci, což vysvětluje, proč ve většině epidemiologických studií převažují muži nad ženami (7).

Epidemiologické studie uvádějí rozdílné odhady prevalence tinea pedis. Výzkumy jsou nejčastěji prováděny u specifických skupin, jako jsou pacienti dermatologických ambulancí, návštěvníci sportovních a plaveckých zařízení, vojáci nebo horníci.

Studie z dermatologických ambulancí uvádějí prevalenci přibližně 25 % v Itálii (8) a 20,4 % v Číně (9). Populační studie zahrnující 1 148 dětí v Izraeli zjistila prevalenci 6,9 % (10). Incidence tinea pedis u 205 dospělých plavců ve Skotsku dosáhla 21,5 % (11).

Komplikace

Někteří pacienti si chronických infekcí nemusí být vědomi. Tento fakt zvyšuje riziko šíření infekce na další části těla i na další osoby.

Macerace, ragády a deskvamace stratum corneum v meziprstních prostorech mohou sloužit jako vstupní brány pro β-hemolytické streptokoky (12), čímž se zvyšuje riziko vzniku erysipelu. Z toho vyplývá nutnost včasné léčby zejména interdigitální formy. Tinea pedis se může vyskytovat současně s onychomykózou, tinea inguinalis nebo tinea manuum.

Sekundární infekce gram-pozitivními (Staphylococcus aureus, streptokoky skupiny A) a gram-negativními bakteriemi (Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp.) může způsobit maceraci.

Další komplikací může být tzv. mykid, což je imunologická reakce na antigen dermatofytů, podobná opožděné hypersenzitivitě typu IV. Projevuje se silně svědivým výsevem vezikul například ve dlaních, prstech rukou nebo i v jiných lokalizacích.

Reinfekce je možná, zvláště pokud přetrvává rezervoár infekce, například onychomykóza (13).

Existují tři hlavní klinické varianty tinea pedis:

Interdigitální forma je nejčastější klinickou variantou tinea pedis. Postihuje především meziprstní prostory, typicky 3. a 4. meziprstí. Klinicky se projevuje hyperkeratózou, tvorbou suchých šupin, později mokváním a vznikem ragád. Pruritus bývá obvykle mírný, avšak přítomnost interdigitálních fisur může způsobovat bolest. V diferenciální diagnostice je nutné odlišit interdigitální psoriázu, erythrasma a interdigitální kandidózu. Nejčastějšími etiologickými agens jsou Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes / T. interdigitale a E. floccosum (Obr. 1).

Mokasínová (plantární) forma se projevuje difuzním postižením plosky nohy, které se šíří mediálně i laterálně podél okrajů. Typický je obraz deskvamace na erytematózním podkladě, často s chronickým průběhem. V diferenciální diagnostice je nutné zvažovat zejména plantární psoriázu, atopickou plantární dermatitidu, keratolysis punctata (způsobenou bakteriemi rodu Corynebacterium, Kytococcus sedentarius či Dermatophilus congolensis) a palmoplantární keratodermií. Nejčastějšími původci jsou opět T. rubrum a T. mentagrophytes / T. interdigitale.

Vezikulobulózní (dyshidrotická) forma má spíše akutnější charakter. Klinicky se projevuje výsevem drobných, povrchových, silně pruritických vezikul na erytematózním podkladě. Po jejich prasknutí dochází k exfoliaci stratum corneum se vznikem šupin. Typická lokalizace zahrnuje klenbu nohy a mediální okraj plosky. V diferenciální diagnostice je nutné odlišit dyshidrotický ekzém, kontaktní dermatitidu, impetigo, juvenilní plantární dermatózu, keratolysis exfoliativa a scabies. Etiologicky se nejčastěji uplatňuje T. rubrum, případně další dermatofyty (2, 5) (Obr. 2).

Diagnóza tinea pedum je zpravidla stanovena klinicky. Může být potvrzena několika laboratorními metodami, mezi které patří přímé mikroskopické vyšetření nativního preparátu s hydroxidem draselným (KOH), kultivační vyšetření nebo molekulárně-genetické metody typu PCR. Nejjednodušší metodou je přímé mikroskopické vyšetření prokazující větvené septované hyfy dermatofytů (13).

Léčba

Účinnost léčby se nejčastěji hodnotí pomocí dvou ukazatelů: mykologického vyléčení a úplného vyléčení. Mykologické vyléčení je definováno jako eradikace původce, potvrzená negativním mikroskopickým vyšetřením (louhový preparát) a negativní kultivací. Úplné vyléčení je definováno jako nepřítomnost či minimální příznaky (klinické vyléčení) doplněné o mykologické vyléčení.

Interdigitální forma tinea pedis je nejčastěji léčena antimykotiky ve formě roztoků, gelů nebo sprejů. Naopak u hyperkeratotické (plantární) formy se osvědčují přípravky ve formě krémů nebo mastí.

Lokální antimykotika zahrnují zejména imidazolová antimykotika (klotrimazol, bifonazol, mikonazol, ekonazol), allylaminy (terbinafin), ciklopiroxolamin, morfoliny, thiokarbamáty (tolnaftát) a méně často další látky (např. undecylenáty). Lokální nystatin je účinný v terapii kandidóz, ale není účinný proti infekcím způsobeným dermatofyty.

Antimykotika dostupná v České republice bez lékařského předpisu jsou uvedena v tabulkách (Tab. 1 a 2) (14). Patří k nim imidazoly (klotrimazol, mikonazol, flutrimazol), allylaminy (terbinafin a naftifin) a undecylenáty (Mykoseptin). Délka léčby tinea pedis obvykle odpovídá přibližně čtyřtýdennímu období, což souvisí s dobou regenerace epidermis (28–30 dní). Na trhu je i řada kosmetických přípravků a zdravotnických prostředků, jejichž účinky nebyly ověřeny srovnávacími klinickými studiemi. Proto jejich hodnocení není předmětem tohoto sdělení. Výhody lokální antimykotické léčby oproti perorálním antimykotikům zahrnují: (1) absenci systémových nežádoucích účinků a komplikací díky minimální systémové absorpci, (2) velmi nízký výskyt lékových interakcí, (3) snadné použití, (4) relativně nízké náklady na terapii a (5) dodatečný benefit protizánětlivého účinku některých lokálních antimykotik, včetně azolů a alylaminů (15).

Azoly jsou fungistatická antimykotika, inhibují lanosterol-14α-demethylázu v biosyntetické dráze ergosterolu, což vede k blokádě přeměny lanosterolu na ergosterol. Snížená dostupnost ergosterolu a současná akumulace intracelulárních 14α-methylsterolů způsobují zvýšení rigidity buněčné membrány, změny permeability membrány, inhibici růstu a v konečném důsledku i zánik (smrt) buňky (15).

Allylaminy jsou fungicidní antimykotika a inhibují skvalen-epoxidázu v biosyntetické dráze ergosterolu, čímž blokují přeměnu skvalenu na skvalen-2,3-epoxid, který je prekurzorem ergosterolu. Následná akumulace skvalenu je toxická pro membránu plísňové buňky a je zodpovědná za fungicidní účinek allylaminů (2, 5, 15).

Další účinky lokálních antimykotik

Azolová antimykotika, jako jsou klotrimazol, ekonazol, mikonazol, ketokonazol a sertakonazol, mají kromě antimykotického účinku také protizánětlivé působení, které může přispívat ke zmírnění klinických příznaků infekce. Dusičnan sertakonazolu inhibuje u aktivovaných lidských lymfocytů uvolňování interleukinu 2, tumor nekrotizujícího faktoru alfa, interferonu alfa, interferonu 4 a granulocyty-makrofágy kolonie stimulujícího faktoru. Klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol dále snižují chemotaktickou aktivitu polymorfonukleárních leukocytů.

Allylaminy vykazují inhibici chemotaxe polymorfonukleárních leukocytů a rovněž snižují tvorbu reaktivních forem kyslíku (15).

Azolová antimykotika a allylaminy vykazují antibakteriální aktivitu proti grampozitivním bakteriím a některým gramnegativním bakteriím. Ciklopirox (přípr. Batrafen) prokázal klinicky relevantní minimální inhibiční koncentrace vůči bakteriím Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis a Escherichia coli (15).

Srovnání účinku jednotlivých antimykotik

Srovnání lokálních antimykotik s placebem

Metaanalýza randomizovaných studií potvrzuje účinnost lokální léčby a přináší silné důkazy o superioritě lokálních antimykotik (azolů, allylaminů, ciklopiroxu, tolnaftátu, butenafinu a undecylenátu) ve srovnání s placebem (16).

Korting et al. prokázali, že krém s 1% terbinafinem byl signifikantně účinnější než jeho vehikulum v dosažení a udržení mykologického vyléčení po dobu 7 týdnů (91,4 % vs. 37,1 %, p < 0,001). Terbinafin 1% aplikovaný jednou denně po dobu 7 dnů představuje účinnou a dobře tolerovanou léčbu interdigitální tinea pedis u imunokompetentních pacientů. Krátká doba léčby potřebná k dosažení mykologického vyléčení má významné důsledky pro adherenci pacientů k léčbě i pro kontrolu šíření infekce v komunitě (16).

K obdobným závěrům dospěli i James et al., kteří porovnávali krátkodobou terapii 1 % a 3 % terbinafinu ve formě emulzního gelu s placebem. Míra klinické účinnosti byla u 1% a 3% terbinafinového gelu signifikantně vyšší než u placeba (86 % a 68 % vs. 11 %; p < 0,001). Rovněž míra mykologického vyléčení byla významně vyšší u obou koncentrací (97 % a 89 %) ve srovnání s placebem (22 %; p < 0,001). Terbinafin ve formě 1% emulzního gelu aplikovaný jednou denně po dobu 5 dnů představuje nejnižší účinnou koncentraci a je statisticky významně účinnější než placebo. Obě koncentrace jsou účinné a bezpečné a umožňují krátkodobou léčbu tinea pedis (18).

Terbinafin ve formě 1% filmotvorného roztoku je u lehkých forem tinea pedis účinný i po jednorázové aplikaci. Účinná látka je rychle transportována do kůže, po aplikaci rychle zasychá a vytváří film, ze kterého se postupně uvolňuje po dobu několika dnů. Díky vysoké lipofilitě dochází k depotnímu efektu ve stratum corneum a terbinafin je zde detekovatelný ve fungicidních koncentracích až 13 dní po jednorázové aplikaci (5, 19). Tato léková forma je však v České republice v současné době nedostupná.

Srovnání allylaminů a imidazolů

Metaanalýza 11 studií porovnávajících allylaminy a azoly prokázala nižší riziko léčebného selhání ve prospěch allylaminů (RR 0,63; 95% CI 0,42–0,94) (16).

Další analýza zahrnující 65 studií neprokázala statisticky významné rozdíly mezi jednotlivými antimykotiky z hlediska mykologického vyléčení na konci léčby. Při hodnocení dlouhodobého efektu však byly butenafin hydrochlorid a terbinafin hydrochlorid významně účinnější než klotrimazol, oxikonazol nitrát a sertakonazol nitrát. Terbinafin rovněž vykazoval vyšší účinnost ve srovnání s ciklopiroxem. Naftifin hydrochlorid vykazoval lepší terapeutickou odpověď než oxikonazol (20) a jeho účinek byl srovnatelný s 2% mikonazolem (21).

Dávkování

Důležitá je především pravidelnost aplikace a také platí, že je potřeba na postižené místo aplikovat antimykotikum ještě 14 dnů po vymizení příznaků, aby se zabránilo recidivě. Většina lokálních antimykotik se aplikuje obvykle 2× denně. Klotrimazol se doporučuje aplikovat 2–3× denně, sertakonazol 2× denně, mikonazol 1–2× denně, zatímco bifonazol a terbinafin postačuje aplikovat 1× denně. Filmotvorný roztok terbinafinu umožňuje jednorázovou denní aplikaci s postupným uvolňováním léčiva, což může zlepšovat adherenci pacientů k léčbě (5).

Pacienti s hyperkeratotickou tinea pedis mohou profitovat z kombinace antimykotické léčby s lokálním keratolytikem, např. kyselinou salicylovou, pro urychlení ústupu deskvamace. U pacientů s vezikulobulózní formou nebo macerací mohou být použity obklady s Burowovým roztokem (1% octan hlinitý nebo 5% subacetát hlinitý) pro snížení vlhkosti a macerace. Obklady lze aplikovat na 20 minut dvakrát až třikrát denně. Pomoci může také vložení suché gázy mezi prsty. Systémová antimykotika jsou vyhrazena především pro pacienty, u nichž lokální terapie selhává.

Adherence k léčbě

Nonadherence (noncompliance) u pacientů s dermatomykózami je častým a klinicky významným problémem. Pacienti nejčastěji nedodržují doporučený léčebný režim ve dvou hlavních oblastech: snižují počet denních aplikací antimykotik nebo terapii předčasně ukončují.

Průzkum provedený v roce 1982 mezi 35 dermatology a praktickými lékaři a 230 pacienty s dermatomykózami v Německu ukázal, že 48 % pacientů nedodržovalo předepsané denní dávkovací schéma, 44 % snižovalo počet denních aplikací a 4 % jej naopak zvyšovalo. U 25 % pacientů došlo k ukončení léčby ihned po vymizení klinických příznaků. Zlepšení adherence lze dosáhnout zejména kvalitní komunikací mezi lékařem a pacientem, farmaceutem/farmaceutickým asistentem a pacientem (včetně poskytnutí dispenzačního minima při výdeji volně prodejných přípravků) a také volbou antimykotik s jednodušším dávkováním a kratší celkovou délkou léčby (22). 

Prevence

Základem prevence je správná hygiena nohou a důkladné osušení meziprstí a chodidel po koupeli. Riziko infekce snižuje také používání vlastní ochranné obuvi v rizikových prostředích, jako jsou bazény, sprchy, tělocvičny či hotelové pokoje. Doporučuje se nošení prodyšné obuvi a její pravidelné ošetřování antimykotickými přípravky ve formě spreje.

Důležité je rovněž vyšetření a případná léčba infikovaných členů rodiny nebo spolubydlících, kteří mohou představovat rezervoár infekce. Častým zdrojem reinfekce je právě domácí prostředí.