Atrasentan: nová molekula v léčbě IgA nefropatie a jiných glomerulopatií

Overview

Atrasentan, selektivní antagonista endotelinového receptoru ET_A, je novou potencionální molekulou v léčbě proteinurických glomerulopatií, zejména IgA nefropatie. Současné studie potvrzují jeho benefit na snížení proteinurie. V kombinaci v současnosti používanými renoprotektivními léčivy atrasentan může významně přispět ke snížení renálního poškození, a tím ke zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin.

Klíčová slova:

chronické onemocnění ledvin – proteinurie – glomerulopatie – studie – atrasentan – IgA nefropatie – endotelin

Úvod

Atrasentan patří mezi specifické antagonisty endotelinového receptoru, jenž je testován jako aditivum k současné renoprotektivní léčbě inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RASi) a sodíko-glukózových kotransportérů (SGLTi) u pacientů s primární IgA nefropatií. Endotelin-1 (ET-1) je vazoaktivní peptid, který se může vázat na dva receptory (ET_A, ET_B), jež jsou exprimovány v řadě orgánů a tkání. Vazba ET-1 na ET_A vede k vazokonstrikci, hypertenzi, zánětu a fibróze. Vazba ET-1 na ET_B způsobuje vazodilataci prostřednictvím oxidu dusnatého, nicméně za určitých okolností může přispívat i k vazokonstrikci. Zatímco ET_B je exprimován zejména v mozku a plicích, ET_A je exprimován především v cévách, srdci, plicích, děloze a ováriích. V ledvinách je exprimován na mezagiálních, podocytárních, tubulárních a endotelových buňkách renálního parenchymu. Vazba ET-1 na receptor ET_A způsobuje poškození endotelu a podocytů, proliferaci mezangia a zánět tubulointersticia vedoucí k proteinurii a glomeruloskleróze. Experimentální modely potvrdily roli ET-1 a ET_A v patogenezi řady nefropatií, neboť blokáda ET_A, nikoli ET_B, prokázala jasný benefit (1). V experimentálním modelu IgA nefropatie blokáda ET_A atrasentanem potvrdila jeho antiproliferativní, antifibrotické a antiinflamatorní účinky (2).

Studie SONAR testující efekt atrasentanu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu s diabetickou nefropatií a různým stupněm chronického onemocnění ledvin (CKD) prokázala signifikantní snížení proteinurie a kombinovaného rizika progrese CKD anebo renálního selhání o 35 % (3). Účinek na snížení proteinurie byl nezávislý na hodnotách krevního tlaku, ačkoli atrasentan signifikantně snížil systolický i diastolický tlak. Úroveň glomerulární filtrace zůstala po celou dobu studie nezměněná, proto se předpokládá, že mechanismus ovlivňující proteinurii není pouze antagonistický efekt atrasentanu na vasokonstrikci vas efferens (4, 5). Recentně probíhající klinické studie s atrasentanem se věnují jeho efektu na ovlivnění proteinurie a progrese CKD v monoterapii či v kombinaci s RASi anebo SGLTi.

Charakteristika

Atrasentan (Vanrafia®) je potentní selektivní antagonista ET_A receptoru vyvinutý firmou Novartis pro léčbu glomerulárních onemocnění. Vzhledem k jeho signifikantnímu efektu na redukci proteinurie byl ve zrychleném řízení úřadem US Food and Drug Administration (FDA) schválen 2. dubna 2025 pro použití v USA v indikaci primární IgA nefropatie s rizikem rychlé progrese, které je obvykle definováno poměrem proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) ≥ 1,5 g/g (6).

Původně byl atrasentan vyvíjen firmou AbbVie pro léčbu solidních nádorů a diabetického onemocnění ledvin u diabetiků 2. typu (6, 7, 8). FDA v roce 2005 zamítla indikaci atrasentanu v indikaci metastatického karcinomu prostaty pro nedostatečnou účinnost, a nakonec byl vývoj v onkologické indikaci ukončen (9, 10).

Farmakokinetika

Atrasentan je in vitro substrátem pro CYP3A, transportérů OATP1B1/1B3 a P-glykoproteinu. Ačkoli in vitro  je inhibitorem i induktorem řady enzymů nejen z rodiny CYP450, in vivo se nepředpokládají klinicky významné interakce kromě rifampicinu, ketokonazolu a cyklosporinu. V případě potřeby současného podávání těchto molekul je potřeba věnovat pozornost lékovým interakcím k minimalizaci rizika vzniku nežádoucích účinků.

Po perorálním podání AUC (area under curve) proporcionálně stoupá s dosažením C_max (maximální koncentrace) za 30 minut a steady state během 7 dní. Atrasentan je ve více než v 99 % vázán na plazmatické proteiny a dosahuje zdánlivého distribučního objemu Vd/Fss 1 180 l. Primárně je vylučován stolicí (86 % dávky, 5,5 % v nezměněné formě) s minimální renální exkrecí (méně než 4 % dávky ve formě metabolitů) (6).

Farmakodynamika

Atrasentan má více než 1 800× vyšší selektivitu pro ET_A receptor než pro ET_B receptor. In vitro snižuje aktivaci mezangiálních buněk (buněčná proliferace, up-regulace prozánětlivých a profibrogenních genů) indukovanou ET-1 nebo imunokomplexy přítomnými u IgA nefropatie. Důsledkem downregulace intrarenální proliferativní, prozánětlivé a profibrogenní signalizace atrasentan v myších modelech IgA nefropatie vedl k signifikantnímu snížení albuminurie. Efekt atrasentanu na redukci proteinurie byl prokázán i v myších modelech diabetické nefropatie, kdy atrasentan obnovil sílu glykokalyxu a zvýšil počet podocytů (6).

Dávkování

Základním dávkovacím schématem je 0,75 mg atrasentanu per­orálně 1× denně s či bez jídla. Doporučené dávkování vychází ze studie SONAR, která prokázala největší efekt v redukci proteinurie, resp. ≥ 40% snížení UACR, při dávce 0,75 mg (dosaženo u 50 % pacientů) v porovnání s dávkami 0,25 mg (dosaženo u 30 % pacientů) a 1,75 mg (dosaženo u 38 % pacientů) (4).

V případě klinicky relevantní elevace jaterních transamináz nebo pokud je elevace jaterních transamináz doprovázena elevací bilirubinu (> 2× ULN) či při klinických známkách hepatotoxicity má být léčba atrasentanem přerušena. Podávání atrasentanu lze obnovit po normalizaci klinických známek hepatotoxicity anebo jaterních transamináz. V případě mírného jaterního poškození není třeba dávku upravovat, ale je doporučována pečlivá monitorace jaterních transamináz, podobně jako v případě jejich asymptomatické elevace (> 3× ULN). Při závažném jaterním postižení není doporučeno léčbu atrasentanem zahajovat.

Při manifestaci významné retence tekutin (periferní otoky, srdeční selhání) má být zvážena léčba diuretiky a přerušení léčby atrasentanem do doby restaurace klinického nálezu (6).

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Nežádoucí účinky atrasentanu vycházejí zejména z klinické studie fáze 3 ALIGN. Kvůli prokázané embryofetální toxicitě je léčba atrasentanem kontraindikována v těhotenství. Může postihovat i spermatogenezi ve smyslu poklesu počtu spermií, k jejíž obnově dochází po 3 měsících po ukončení léčby (6).

Vedle hepatotoxicity mezi nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky patří již výše uvedené periferní otoky (retence tekutin), anémie, nazofaryngitida, kašel, teploty, svalové křeče, závratě, hypotenze a průjmy. V post hoc analýze studie SONAR, která prokázala snížení relativního rizika progrese diabetické nefropatie napříč různými úrovněmi albuminurie, byl zaznamenán vyšší výskyt srdečního selhání pravděpodobně v souvislosti s retencí tekutin. K minimalizaci těchto rizik je doporučována optimalizace diuretické terapie a kontrola BNP (natriuretický peptid typu B) před zahájením léčby (11). Zároveň kombinovaná léčba se SGLTi zvýšila účinek atrasentanu v redukci proteinurie a tělesné hmotnosti v porovnání s monoterapií atrasentanem. Jako vysvětlení se nabízí diuretický efekt SGLTi, který kromě zmírnění účinku atrasentanu na retenci tekutin může snížit i riziko kardiovaskulárních komplikací, které byly více pozorovány u pacientů s diabetem ve studii SONAR (12).

Klinické studie s atrasentanem

V současné době probíhají tři studie s atrasentanem. Dvě studie v indikaci IgA nefropatie, jedna studie v širší indikaci zahrnující proteinurické glomerulopatie (13).

1. studie ALIGN

Studie ALIGN je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů s biopticky verifikovanou IgA nefropatií, kteří jsou v riziku progrese přes renoprotekci maximálně tolerovanou dávkou RASi.

Hlavním cílem studie je definovat, zda přidání atrasentanu v dávce 0,75 mg/den ke stávající terapii RASi po dobu 132 týdnů vede v porovnání s přidáním placeba k vyšší redukci proteinurie a progrese glomerulární filtrace u pacientů s proteinurií ≥ 1 g/den. Vedle 340 pacientů zařazených do hlavní větve studie bylo nezávisle do vedlejší větve zařazeno 64 pacientů léčených SGLTi (14). Studie byla zahájena 15. 1. 2021 a očekává se dokončení 18. 12. 2026.

2. studie ASSIST

Studie ASSIST je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná crossover studie fáze 2 u pacientů s biopticky verifikovanou IgA nefropatií s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m², kteří byli léčeni stabilní maximální tolerovanou dávkou RASi s anebo bez SGLTi. Pacienti se zavedenou léčbou SGLTi museli vstupně dosáhnout proteinurie > 0,5 g/den, pacienti bez předchozí léčby SGLTi > 0,85 g/den. Pacienti bez předchozí léčby SGLTi byli následně v osmitýdenní run-in periodě stabilizováni léčbou SGLTi. Před randomizací museli obě skupiny pacientů dosáhnout proteinurie > 0,5 g/den.

Hlavním cílem studie bylo zhodnocení bezpečnosti a účinnosti atrasentanu oproti placebu u pacientů s IgA nefropatií s perzistující proteinurií léčených kombinaci RASi a SGLTi (15, 16).

3. studie AFFINITY

Studie AFFINITY je otevřená studie typu basket fáze 2 určená pro pacienty s proteinurickými glomerulárními onemocněními, kteří při léčbě maximální tolerovanou dávkou RASi měli proteinurii, resp. UPCR ≥ 0,5 <1 g/g (IgA nefropatie), > 1 g/g (fokálně segmentální glomeruloskleróza), > 0,5 g/g (Alportův syndrom) a glomerulární filtraci (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m². Pacienti s diabetickou nefropatií museli být léčeni alespoň 3 měsíce SGLTi a kromě UPCR > 0,5 g/g splňovat eGFR ≥ 45 ml/min.

Hlavním cílem je stanovit, zda podávání atrasentanu v denní dávce 0,75 mg po dobu 52 týdnů sníží proteinurii. Dosud publikované výsledky u kohorty s IgA nefropatií potvrdily signifikantní snížení proteinurie po 6, 12 i 52 týdnech léčby atrasentanem za současného uchování stabilních hodnot glomerulární filtrace (17, 18, 19).

Závěr

Současné studie prokázaly účinnost atrasentanu na signifikantní snížení proteinurie jako hlavního rizikového faktoru progrese chronického onemocnění ledvin při současném uchování dobrého bezpečnostního profilu a tolerance u pacientů s IgA nefropatií a proteinurickými glomerulopatiemi. Dlouhodobý efekt na uchování renální funkce je předmětem dosud probíhajících klinických studií.