Probiotika, postbiotika a synbiotika v prevenci onkologických onemocnění

Overview

Východiska: V souvislosti s onkologickými onemocněními, a to nejen zažívacího traktu a dutiny ústní, je stále více diskutována a studována role mikroorganizmů. Existují důkazy o významu specifických kmenů a jejich produktů jak v etiopatogenezi některých onkologických chorob, tak v jejich prevenci a terapii. Cíl: V tomto přehledovém článku jsou shrnuty recentní informace o cílené modulaci lidské mikrobioty pomocí probiotik (bifidobobakterie, laktobacily aj.), jejich produktů (postbiotika, např. butyrát) a preparátů kombinujících probiotika s prebiotiky (synbiotika) v kontextu prevence vzniku a progrese onkologických onemocnění, nežádoucích efektů protinádorové terapie a přidružených komplikacích spojených s onemocněním a chirurgickou léčbou. Výsledky klinických studií ukazují přínos těchto preparátů zejména při prevenci a zmírnění jak gastrointestinálních obtíží a postoperačních infekčních komplikací, tak zánětlivému poškození sliznic, vč. orální mukositidy, u onkologických pacientů, přičemž vyšší účinnost vykazují preparáty obsahující vícero probiotických kmenů. Na animálních modelech se již dokonce zkoumá i využití probiotik při imunoterapii. Navzdory slibným výsledkům získaným při modulaci lidské mikrobioty v oblasti zlepšení kvality života onkologických pacientů, prevenci a potenciálně i terapii však širší klinické uplatnění limituje individuální variabilita mikrobiomu, otázky bezpečnosti u imunokompromitovaných pacientů, a ne vždy dostatečně deklarovaná kvalita dostupných přípravků. S ohledem na nepopiratelný mechanistický a translační potenciál probiotické, postbiotické a synbiotické suplementace je nicméně pokračování klinického výzkumu v této oblasti velmi žádoucí.

Klíčová slova:

probiotika – nádory – kvalita života – dysbióza – synbiotika – butyráty – preventivní lékařství

Úvod

Některá onkologická onemocnění, především trávicího traktu a dutiny ústní, jsou asociována s narušením mikrobiálních společenstev organizmu, tzv. dysbiózou. Tato mikrobiální nerovnováha lidského těla se obvykle projevuje poklesem mikrobiální rozmanitosti a prospěšných bakterií, a naopak zvýšeným zastoupením specifických mikroorganizmů s patogenním potenciálem [1]. V posledních letech jsou intenzivně studovány mechanizmy, kvůli kterým mohou tyto potenciálně patogenní mikroorganizmy hrát roli v etiopatogenezi nádorových chorob (poškození humánní DNA, podpora prozánětlivého prostředí, stimulace buněčné proliferace a angiogeneze apod.) [2,3]. Dysbiotický stav však může být nejen jedním z faktorů přispívajících ke vzniku a progresi některých onkologických onemocnění, ale také důsledkem narušení přirozených pochodů v těle, případně může odrážet expozici terapeutikům u pacientů s onkologickou diagnózou. Pacienti tak často trpí problémy s trávením a dalšími nežádoucími projevy. Cílenou úpravou diety a příjmem prospěšných mikroorganizmů a/nebo jejich produktů lze však dysbiotický stav spojený s onkologickým onemocněním modulovat a zlepšit tak kvalitu života pacientů [4,5]. Opatření mají také potenciál podpořit sekundární a terciární prevenci u těchto pacientů.

Definice probiotik, postbiotik a synbiotik

Probiotika

Organizace pro výživu a zemědělství Spojených národů a Světová zdravotnická organizace definovaly v roce 2001 probiotika jako „živé mikroorganizmy, které mají v odpovídajícím množství příznivý vliv na zdraví hostitele“ [6]. V návaznosti na to se na trhu objevila celá řada výrobků, které byly propagovány jako probiotické. O tom, které mikrobiální druhy lze opravdu považovat za probiotika, rozhodla v roce 2013 Mezinárodní vědecká asociace pro probiotika a prebiotika (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics –⁠ ISAPP). Kritériem při výběru bylo, že existují dostatečné důkazy o jejich bezpečnosti a účinnosti, tzn. bylo v řádně kontrolovaných studiích prokázáno, že mají příznivý vliv na zdraví. Mezi probiotika se typicky řadí některé kmeny bakterií, nejčastěji z rodů bifidobakterií, laktobacilů a streptokoků, ale patří sem také např. kvasinky z rodu Saccharomyces.

Synbiotika

ISAPP definovala také pojem synbiotika, a to jako „směs obsahující živé mikroorganizmy a substrát (y) selektivně využívané hostitelskými mikroorganizmy, která má prospěšný vliv na zdraví hostitele“. Substráty jsou zde myšlena tzv. prebiotika, tedy nestravitelné oligosacharidy (frukto -⁠ a galaktooligosacharidy, betaglukany, inulin, aj.), které jsou obsaženy mj. v obilovinách, zelenině, ovoci a luštěninách, a které podporují růst a aktivitu probiotických mikroorganizmů. Díky kombinaci probiotik a prebiotik v synbioticích lze dosáhnout synergického působení obou těchto složek.

Postbiotika

Při fermentaci prebiotik probiotiky v tlustém střevě dochází k produkci bioaktivních látek neboli mastných kyselin s krátkými řetězci (kyseliny octová, propionová, máselná aj.). Tyto bioaktivní látky jsou součástí tzv. postbiotik, která ISAPP definuje jako „přípravky z neživých mikroorganizmů a/nebo jejich složek, které mají příznivý účinek na zdraví hostitele“. Vztah mezi vymezenými pojmy je znázorněn na obr. 1.

Efekt probiotik, postbiotik a synbiotik v kontextu prevence onkologických onemocnění a zlepšení kvality života

Při užívání probiotik, postbiotik a synbiotik je cíleně modulována mikrobiota člověka, a tím i změněna produkce bioaktivních metabolitů, které přispívají k jeho zdraví. Modulací mikrobioty lze napravit dysbiotický stav, snížit tak množství potenciálních patogenů a jimi produkovaných nebezpečných látek [7]. K tomu dochází při kompetici o prostor a substráty mezi mikroorganizmy skrze různé mechanizmy, např. produkcí H⁺ a ovlivněním prostředí či produkcí antimikrobiálních látek probiotickými kmeny [8,9]. Změna v rozmanitosti a celkovém složení mikrobioty je pak spojována s lepším trávením potravy, metabolizací xenobiotik a detoxikací organizmu, lepší ochranou před infekcemi a vyšší produkcí postbiotik. Právě v oblasti problémů s trávením, kterými onkologičtí pacienti často trpí, může užívání probiotik, postbiotik a synbiotik významně přispět ke zlepšení kvality jejich života [10].

Jedním z významných postbiotik je butyrát, který hraje roli v mnoha fyziologických procesech –⁠ je energetickým zdrojem pro epiteliální buňky, má vliv na glukózovou homeostázu, reguluje epiteliální zánět, inhibuje histondeacetylázu, ovlivňuje epigenetické modifikace a genovou expresi a podporuje také mj. integritu bariér (obr. 1) [11].

Klinické studie zaměřené na probiotika, postbiotika a synbiotika u onkologických pacientů

Z klinických studií vyplývá, že orální probiotika jsou účinná při prevenci a snižování závažnosti orální mukositidy u pacientů podstupujících protinádorovou léčbu [12]. Probiotické preparáty, ve kterých je zastoupeno více kmenů, pak ve srovnání s probiotiky s jedním kmenem vykazují vyšší účinnost [13]. Kromě onkologických onemocnění dutiny ústní [14,15] byly probiotické, postbiotické a synbiotické preparáty v klinických studiích testovány také u pacientů s kolorektálním karcinomem [16–19], karcinomem plic [4,20], jícnu [21,22], žaludku [23,24], pankreatu [25], jater a žlučových cest [26], a také u pacientů s karcinomem prostaty [27] a u pacientek s cervikálním karcinomem [28,29] a karcinomem prsu [30]. V mnohých z těchto prací je sledován význam podávání těchto preparátů ve vztahu k prevenci postoperačních infekčních komplikací.

Potenciální využití probiotik, postbiotik a synbiotik v terapii onkologických onemocnění

Probiotické kmeny mají potenciál být v budoucnu využívány i při samotné terapii [31,32]. V roce 2025 byla publikována práce, ve které autoři geneticky modifikovali kmen kvasinky Saccharomyces tak, aby produkoval monoklonální protilátky s imunomodulačním účinkem, tzv. inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (immune checkpoint inhibitor –⁠ ICI). Tyto látky narušují schopnost nádorů „schovávat se“ před buňkami imunitního systému [33]. Experimenty na myších modelech s probiotiky a ICI probíhají úspěšně i např. v kontextu terapie melanomu [34]. Specifická probiotika, jako např. bifidobakterie a laktobacily, zvyšují účinnost ICI při snižování růstu nádorů. Na myším modelu bylo např. zjištěno, že expozice bifidobakteriím a isobutyrátu inhibuje růst hepatocelulárního karcinomu [35].

Kvalita preparátů s probiotiky, postbiotiky a synbiotiky

Velkou roli hraje také to, v jaké formě jsou probiotika užívána. Ve formě probiotických potravin (např. kefíry, jogurty, nápoje), doplňků stravy (např. orální tablety, pastilky, žvýkačky) nebo hygienických prostředků (mýdla, zubní pasty, zubní niť, ústní vody aj.) nespadají takovéto preparáty pod regulaci Státního ústavu pro kontrolu léčiv (není potřeba klinické hodnocení), a proto jim nelze přisuzovat jakýkoliv léčebný účel. Nyní je na trhu poměrně velká nabídka probiotických výrobků cenově dostupných pro širokou veřejnost, na druhou stranu je jejich účinnost v kontextu (nejen) onkologické podpůrné terapie či prevence diskutabilní.

Probiotické výrobky se staly předmětem oprávněné pozornosti regulačních orgánů, které mají zájem chránit spotřebitele před zavádějícími tvrzeními. U zdravotnických prostředků s živými mikroorganizmy (jako např. vaginální globule) dochází v současnosti ke zpřísnění pravidel pro jejich klasifikaci, klinické hodnocení, sledování po uvedení na trh a transparentnost na základě přechodných ustanovení Nařízení EU č. 2017/745 o zdravotnických prostředcích [36]. V budoucnu tak budou na českém trhu takové výrobky dostupné jen jako léčivé přípravky. Díky těmto vyšším nárokům na testování preparátů se zvyšuje i potenciál optimálního využití pro pacienty a pro cílenou prevenci a terapii.

Limitace používání probiotik, postbiotik a synbiotik nejen u onkologických pacientů

Problematika užívání probiotik u onkologických pacientů je již více než 20 let diskutována i v české literatuře [37–39]. Navzdory slibným výsledkům brání celosvětově širšímu uplatnění probiotik, postbiotik a synbiotik některé překážky, jakými jsou variabilita jednotlivých kmenů, nutnost optimalizace dávkování a individuální rozdíly v mikrobiomu mezi jedinci. Napravení dysbiotického stavu je vysoce individuální záležitostí, neboť univerzální definice, např. pro „zdravé“ poměry a množství jednotlivých bakterií ve střevě, která by se dala plošně aplikovat, neexistuje. Mimo pohlaví hraje v kompozici a diverzitě mikrobiomu roli i věk jedince, navíc se mikrobiom během života mění. Nelze ani opomenout možnou individuální reaktivitu pacientů na podávaná probiotika, která jsou dána také nastavením jejich imunitního systému a genetickými predispozicemi.

Je nutno vždy zvážit, zda s sebou probiotická prevence a terapie nese i riziko spojené s infekcí těmito bakteriemi (např. Lacticaseibacillus rhamnosus). Ačkoliv se tyto bakterie primárně jeví jako prospěšné, u imunokompromitovaných pacientů jsou popsány případy jimi způsobené bakteremie [40,41]. Užívání samotných postbiotik, které neobsahují živé mikroorganizmy, je tedy v tomto ohledu bezpečnější volbou, nicméně i zde je koncentrace podané látky kruciální pro výsledný efekt.

Závěr

Ačkoliv má používání probiotik, postbiotik i synbiotik obrovský potenciál v prevenci onkologických onemocnění, zlepšování kvality života onkologických pacientů a do budoucna možná i v oblasti terapie některých nádorů, toto téma je stále kontroverzní a je třeba dalších klinických studií. Ty by nám měly dát odpovědi na to, za jakých podmínek je vhodné probiotickou prevenci a terapii zahájit, aby bylo riziko pro pacienta minimalizováno. Dále by měly pomoci personalizovat tuto intervenci, tzn. rozkrýt vhodnost užívání konkrétních probiotických kmenů u daného jedince, způsob užívání preparátů a dávkování. Smysl má také pokračovat ve výzkumech na populační úrovni a dlouhodobě prospektivně sledovat participanty zdravých kohort z různých zemí –⁠ především proto, abychom mohli definovat zdravý mikrobiom a metabolom v různých částech lidského těla a mohli se tomuto stavu přiblížit při podávání probiotických, postbiotických či synbiotických preparátů.

Dedikace

Autoři děkují výzkumné infrastruktuře RECETOX RI (LM2023069) financované Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy a Operačnímu programu Výzkum, vývoj a vzdělávání –⁠ projektu CETOCOEN Excellence (CZ.02.1.01/0.0/0.0/17_043/0009632) za poskytnuté zázemí.

Tato práce byla podpořena z programu Evropské unie (EU) Horizon 2020 (grant č. 857560, CETOCOEN Excellence). Názory uvedené v tomto dokumentu jsou výhradně názory autorů a nemusí odpovídat stanoviskům EU ani agentury HADEA. EU ani poskytovatel grantu nenesou odpovědnost za použití zde uvedených informací.

Tato práce vznikla za podpory projektu OP JAK SALVAGE, reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004644 spolufinancovaného z EU.

Tato práce je podpořena z projektu FW10010127 spolufinancovaného státní podporou Technologické agentury ČR v rámci Programu TREND.

Tato práce byla financována v rámci Národního plánu obnovy z evropského Nástroje pro oživení a odolnost.

 

Věnování

Chtěli bychom tento článek věnovat naší inspirativní kolegyni a kamarádce, RNDr. Lence Šindlerové, Ph.D.