Narušení hormonální rovnováhy a potenciální rozvoj rakoviny –⁠ vliv endokrinních disruptorů

Overview

Východiska: Endokrinní disruptory (EDC) tvoří heterogenní skupinu látek schopných narušovat hormonální regulaci, a tím ovlivnit riziko vzniku a rozvoje hormon‑senzitivních nádorů. Mechanizmy jejich působení zahrnují interakce s hormonálními receptory, modulaci syntézy a metabolizmu hormonů, epigenetické změny a aktivaci specifických signálních drah. V posledních letech se uplatňuje koncept drah škodlivého účinku (AOPs), který umožňuje propojit molekulární iniciační události ovlivněné EDC s klinickými následky, vč. karcinogeneze. Důležitou roli hrají hormony štítné žlázy, které regulují proliferaci, diferenciaci a metabolizmus ve tkáních, a jejichž deregulace působením EDC na různých úrovních může ovlivnit rozvoj mnoha typů nádorů. Cíl: Cílem článku je shrnout současné poznatky o hlavních mechanizmech endokrinní disrupce, které mohou ovlivňovat procesy vzniku a rozvoje nádorových onemocnění, a zdůraznit význam konceptu AOPs pro predikci rizik spojených s působením EDC. Součástí cíle je upozornit na hlavní skupiny EDC, jejichž expozice je spojována se zvýšeným rizikem rozvoje hormon-senzitivních nádorů, a jejich zdroje. Závěr: Endokrinní disruptory, kterým jsou lidé běžně vystaveni, mohou představovat významný faktor ovlivňující hormonální rovnováhu a potenciální rozvoj nádorů. Porozumění jejich působení na molekulární úrovni je klíčové pro hodnocení rizik a tvorbu preventivních strategií. Koncept AOPs nabízí perspektivní nástroj pro propojení mechanistických dat s klinickými důsledky a predikci karcinogenního potenciálu těchto látek.

Klíčová slova:

hormóny – endokrinní disruptory – nebezpečné látky – dráhy škodlivého účinku – hormon-senzitivní nádory

Úvod

Endokrinní systém je klíčovým regulátorem růstu, metabolizmu, reprodukce, imunity i neurologického vývoje. Hormonální signály udržují homeostázu na úrovni buněk, tkání i celého organizmu. Zásadní význam endokrinní rovnováhy pro zdraví člověka a její možné oslabení vlivem stresorů z prostředí zdůrazňují mezinárodní přehledy a stanoviska odborných společností a agentur [1,2]. Narušení hormonální rovnováhy může vyústit v dlouhodobé patofyziologické změny, vč. zvýšení rizika vzniku a/nebo podpory progrese hormonálně senzitivních nádorů (prsu, prostaty, endometria, vaječníků a štítné žlázy). V České republice patří hormonálně podmíněné nádory dlouhodobě k nejčastějším malignitám –⁠ karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor u žen a karcinom prostaty u mužů –⁠ a jejich incidence zůstává vysoká i podle nejnovějších dat Národního onkologického registru [3]. Celosvětová incidence stoupá zejména u rakoviny prsu, dále u karcinomu štítné žlázy a u testikulárních nádorů [4].

Endokrinní disruptory (endocrine-disrupting chemicals –⁠ EDC) jsou chemické látky, které narušují hormonální regulaci a mohou vést k nepříznivým zdravotním účinkům u organizmů, jejich potomstva či populací. Jejich účinky se mohou projevit i při nízkých dávkách a zejména při spolupůsobení směsí EDC [5]. Chronická a kumulovaná expozice EDC, zejména během citlivých vývojových období, může vyvolávat změny buněk vedoucí k jejich klonální expanzi a zvýšenému riziku rozvoje hormonálně senzitivních nádorů [6]. EDC mohou napodobovat, blokovat nebo jinak narušovat hormonální signalizaci tím, že interferují se syntézou, sekrecí, transportem nebo metabolizmem hormonů, působí jako agonisté či antagonisté hormonálních receptorů, mění dostupnost hormonů nebo ovlivňují epigenetické mechanizmy a další dráhy buněčné signalizace. Tyto zásahy mohou iniciovat nebo podporovat karcinogenní procesy, vč. deregulace buněčného růstu a změn genové exprese. Mnohé známé karcinogeny jsou zároveň EDC [7]. V souvislosti s působením EDC se vymezují tzv. časová okna zvýšené zranitelnosti, kdy je hormonálně řízený vývoj tkání obzvlášť citlivý k expozici –⁠ prenatální a perinatální období, rané dětství a puberta, těhotenství a poporodní období a období hormonálních přechodů v dospělosti (např. menopauza). Expozice EDC, zejména v uvedených obdobích, může vyvolat změny v hormonální signalizaci, epigenetické regulaci a tkáňové architektuře, a tím zvýšit náchylnost k nádorovým onemocněním [8].

Stále rostoucí počet chemických látek, které se dostávají do životního prostředí a expozice člověka, vyžaduje zavádění nových efektivnějších přístupů k hodnocení jejich rizik. Moderní přístupy kladou důraz na porozumění molekulárním a buněčným mechanizmům působení látek a na robustní důkazy o kauzálních vztazích mezi expozicí a biologickým účinkem, které umožní spolehlivější extrapolace a predikce klinicky relevantních účinků [9]. Z tohoto důvodu byl zaveden konceptuální rámec drah škodlivého účinku (adverse outcome pathways –⁠ AOPs), který umožňuje systematický popis vztahů mezi molekulární iniciační událostí (molecular initiating event –⁠ MIE) vyvolanou působením látky na (sub) buněčné úrovni a nepříznivými účinky na úrovni organizmu či populace [10].

 

Mechanizmy, kterými endokrinní disruptory ovlivňují karcinogenezi

EDC zpravidla působí jako modulátory hormonálních signálů a buněčných drah, tedy jako negenotoxické (epigenetické) karcinogeny nebo promotory nádorů. Mezi hlavní mechanizmy působení EDC prostřednictvím změn endokrinní regulace patří:

            interakce s receptory přirozených hormonů a ovlivnění signalizace [11] –⁠ genomické mechanizmy jsou zprostředkovány skrze receptory hormonů (např. estrogenní receptor, androgenní receptor) nebo další jaderné receptory (např. arylhydrokarbonový receptor), které působí jako transkripční faktory; negenomické mechanizmy zahrnují vzájemné ovlivňování signálních drah a spouští rychlé účinky modulované především receptorem spřaženým s G-proteinem, které mohou vést např. k nadměrné transkripci genů pro buněčný cyklus, což způsobuje nekontrolovanou proliferaci [12];

  epigenetické změny (např. metylace DNA) způsobené narušením hormonální signalizace mohou vést ke změnám genové exprese s následkem, např. vypnutí nádorově supresorových genů nebo aktivace onkogenních signálních drah [13];

  interference s hypotalamo-hypofyzární osou na centrální i periferní úrovni vedou k hormonální dysregulaci, epigenetickým změnám a poruše buněčné homeostázy, což zvyšuje riziko hormonálně dependentních nádorů [2].

 

Důležité MIE a klíčové události vedoucí k rozvoji hormon-senzitivních nádorů jsou dnes popsány v několika AOPs (obr. 1) a publikovány OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) a AOPwiki [14]. Další prohlubování poznatků o molekulárních mechanizmech toxicity povede k rychlému rozšiřování množství důkazů, které posílí vědeckou oporu stávajících i nově vznikajících AOPs.

Současné studie ukazují, že také narušení hladin hormonů štítné žlázy (tyreoidální hormony –⁠ TH), které jsou klíčovými regulátory buněčné proliferace, diferenciace a metabolizmu, mohou významně ovlivňovat riziko vzniku, progresi a terapeutickou odpověď u širokého spektra malignit [15,16]. Vztah mezi TH a rakovinou je komplexní a tkáňově specifický, závisí na nádorovém typu a mechanizmech. TH mohou podporovat angiogenezi, migraci buněk a proliferaci u řady nádorových typů, vč. karcinomu prsu [17]. Působení TH na nádorovou buňku je zprostředkováno dvěma hlavními cestami:

1. genomická dráha probíhá prostřednictvím jaderných receptorů (TRa a TRb), které po vazbě TH regulují transkripci cílových genů ovlivňujících buněčný cyklus a apoptózu [18];

2. negenomická dráha je iniciována na plazmatické membráně vazbou TH na receptor pro integrin avb3 [18]. Tato dráha aktivuje signální kaskády MAPK (ERK1/2) a PI3K, což vede k stimulaci buněčného dělení a angiogeneze [19].

Ke změnám hladin TH ve tkáních, které určují jejich biologické účinky, může docházet také vlivem EDC narušujících jejich regulaci zejména na úrovni ovlivnění produkce TH ve štítné žláze, jejich distribuce, signálování a metabolizmu. K důležitým mechanizmům patří i ovlivnění aktivity enzymů deiodináz, které hrají klíčovou roli v metabolizmu TH [20], nebo funkce Na+/I– symporteru, jenž je zásadní pro příjem jodu potřebný pro syntézu TH [21], ale také pro cílenou diagnostiku a terapii karcinomů radiojódem [22].

 

Hlavní zdroje, které přispívají k expozici populace endokrinním disruptorům

Skupiny EDC a jejich zástupci, u nichž je k dispozici nejvíce údajů o souvislosti mezi expozicí a rizikem rozvoje hormon-senzitivních nádorů, jsou společně s hlavními mechanizmy endokrinní disrupce, kterými působí, shrnuty v tab. 1. Řada těchto látek působí i dalšími mechanizmy, jenž nejsou v tabulce zahrnuty, jako např. oxidativní stres, změny genové exprese, genotoxicita či epigenetické změny.

Mezi EDC patří hydrofobní a lipofilní perzistentní látky s tendencí k bioakumulaci, jako např. dioxiny a polychlorované bifenyly, které jsou v Evropské unii zakázány a podléhají přísným limitům. Obdobně se kvůli bezpečnostním rizikům postupně zpřísňují limity pro příbuzné zpomalovače hoření PBDE (polybromované difenylethery) a další EDC. Významné restrikce se zavádějí pro PFAS (per -⁠ a polyfluoroalkylové látky). Pro BPA (bisfenol A) i další nebezpečné bisfenoly je nově zakázáno použití v obalech na potraviny i kosmetice. Některé parabeny jsou stále běžně používány jako konzervanty v kosmetice, zatímco jiné byly zakázány nebo omezeny. Ftaláty se používají jako změkčovače plastů, ale některé byly zakázány v kosmetice a omezeny v potravinových obalech.

EDC, které se vyskytují v potravě, ve vzduchu, vodě i prachu, a velmi často také v lidské krvi, jsou jedním z faktorů, které mohou přispívat k iniciaci a progresi nádorů spolu s dalšími faktory, jakými jsou stres, vrozená citlivost a vývojové období jedince [23]. Řadu těchto látek najdeme běžně v domácnostech, zejména ve starším vybavení, výrobcích a materiálech, kde se používaly ve vysokých koncentracích. Správná ventilace vzduchu a úklid prachových nánosů může snížit expozici [23]. Pro její další snížení se doporučuje omezit konzumaci potravin a nápojů balených v plastových obalech nebo konzervách s plastovým povlakem a vyhnout se ohřevu potravin v těchto nádobách [24]. Starší teflonové nádobí je vhodné zcela vyřadit, zejména při viditelném narušení povrchu [25]. Přednost by měla být dávána čerstvým a minimálně zpracovaným potravinám. Expozici pesticidům a biocidům lze snížit nákupem potravin z ekologického zemědělství, důkladným omýváním ovoce a zeleniny a odstraněním svrchní slupky. Je vhodné věnovat pozornost složení kosmetiky, čisticích prostředků a doplňků stravy a upřednostňovat výrobky s jednoduchým složením bez známých EDC, a vyhýbat se jejich nadměrnému používání [26]. Zvyšování povědomí veřejnosti o rizicích spojených s expozicí EDC se soustavně věnuje celá řada odborných společností, které uveřejňují mnoho užitečných informací pro snížení expozice [2,24].

 

Závěr

Vliv EDC na průběh karcinogeneze je velmi komplexní, přičemž jednotlivé molekulární mechanizmy jsou vzájemně úzce provázané. Působení EDC je proto nutné chápat jako multifaktoriální proces, v němž látky působí převážně ve formě spolupůsobících směsí, často již při nízkých dávkách. Současně dochází v organizmu ke kombinaci účinků EDC s dalšími biologickými a environmentálními stresory, což může významně zesilovat celkové karcinogenní riziko. Vzhledem k významné expozici populace je nezbytné posílit výzkum, regulaci a klinické povědomí o těchto látkách.

 

Dedikace

Tato práce vznikla v rámci projektu SALVAGE, reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004644, spolufinancovaného Evropskou unií (MŠMT, OP JAK).

Autoři děkují výzkumné infrastruktuře RECETOX  (č. LM20 23069) financované MŠMT.