Výsledky léčby Hodgkinova lymfomu v České republice

Overview

Východiska: Cílem analýzy bylo vyhodnocení účinnosti léčby a jejího vlivu na prognózu pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL) zařazených do českého registru HL. Soubor pacientů a metody: Do analýzy bylo zařazeno 2 241 hodnotitelných pacientů s klasickým HL (cHL) a 130 pacientů s HL s nodulární lymfocytární predominancí (nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma –⁠ NLPHL), kteří byli léčeni v letech 2000–2024. Medián věku při diagnóze cHL byl 37 let a u NLPHL 42 let. Výsledky: Nejčastějším režimem u pacientů v časných a intermediárních stadiích byl režim ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) s radioterapií (RT), navíc u pacientů ve věku < 60 let v intermediárních stadiích byly použity dva cykly eskalovaného režimu BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison) v kombinaci s dvěma cykly ABVD a RT. V pokročilém stadiu byl u pacientů ve věku < 60 let nejčastěji použit eskalovaný režim BEACOPP (4–8 cyklů) a u pacientů ve věku ≥ 60 let režim ABVD (6–8 cyklů). U pacientů s NLPHL byla použita dle klinického stadia samostatná RT nebo kombinace rituximabu s chemoterapií +/−RT. U pacientů s cHL ve věku < 60 let bylo 10leté přežití bez progrese (progression free survival –⁠ PFS) a celkové přežití (overall survival –⁠ OS) v iniciálních stadiích 91,5 % a 94,2 %, v intermediárních stadiích 91,0 % a 96,6 % a v pokročilých stadiích 83,9 % a 92,6 %. U cHL ve věku ≥ 60 let bylo 10leté PFS a OS v iniciálních stadiích 67,0 % a 74,2 %, v intermediárních stadiích 36,4 % a 45,7 %, v pokročilých stadiích 41,6 % a 52,0 %. U NLPHL bylo 10leté PFS a OS 77,5 % a 95,8 %. Závěr: Podle dat z registru je prognóza HL výborná u pacientů ve věku < 60 let –⁠ 10letého OS dosahuje více než 90 % pacientů. Ve věku ≥ 60 let je medián přežití kolem 10 let. Zavedení checkpoint inhibitorů a brentuximab vedotinu do 1. linie léčby dále zlepší účinnost a sníží toxicitu léčby.

Klíčová slova:

Hodgkinův lymfom – ABVD – BEACOPP

Úvod

Registr Hodgkinova lymfomu prospektivně sbírá a vyhodnocuje prognostické faktory a léčbu pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL) v České republice (ČR). Do registru jsou zahrnuta data z pěti center v ČR (Hematologická klinika FN Královské Vinohrady Praha, Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno, Interní hematologická klinika FN Hradec Králové, Hematoonkologická klinika FN Olomouc a Klinika hematoonkologie FN Ostrava), která jsou vedena v databázi Institutu biostatistiky a analýz, s. r. o. Cílem této analýzy bylo vyhodnocení účinnosti léčby a její vliv na dlouhodobé přežití pacientů s HL. V současnosti se zkoumá význam cirkulující nádorové DNA pro biologii cHL a NLPHL při diagnóze a v relapsu, dále pro sledování minimální reziduální nemoci v průběhu léčby a po léčbě. K úspěšné léčbě HL v ČR významně přispěla spolupráce s Německou studijní skupinou Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group –⁠ GHSG), která umožnila aktivní zapojení hematologických klinik z Prahy a z Brna do mezinárodních randomizovaných studií GHSG fáze III. Proto i léčba všech klinických stadií byla vedena převážně podle výsledků klinických studií GHSG.

 

Pacienti a metody

Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas s účastí v registru Hodgkinova lymfomu včetně sběru dat a statistických analýz, který byl schválen multicentrickou etickou komisí ve Fakultní nemocnici Královské Vinohrady v Praze. Tato analýza byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Histologické nálezy byly potvrzeny čtením v referenčních ústavech patologie ČR. Z celkového počtu 2 800 pacientů bylo do analýzy zařazeno 2 241 pacientů s cHL (80,0 %) a 130 pacientů s NLPHL (4,6 %) s vyplněnými formuláři, kteří byli léčeni v letech 2000–2024. Medián věku při diagnóze byl 37 let (rozmezí 18–91) u cHL a 42 let (rozmezí 18–76) u NLPHL.

Standardní diagnostický postup zahrnoval fyzikální a laboratorní vyšetření, pozitronovou emisní tomografii v kombinaci s počítačovou tomografií (PET/CT) nebo samostatné CT krku, hrudníku, břicha a malé pánve. V rámci určení klinického stadia po zavedení PET/CT se od roku 2014 upustilo od rutinního vyšetření kostní dřeně [1]. Charakteristiky pacientů cHL a NLPHL jsou uvedeny v tab. 1 a 2.

Do iniciálních stadií byli zařazeni pacienti v klinickém stadiu I nebo II bez rizikových faktorů. Do intermediárních stadií byli zařazeni pacienti v klinickém stadiu I nebo II s rizikovými faktory: masivní mediastinální tumor (> třetina průměru hrudníku) nebo extranodální postižení, postižení ≥ tří oblastí lymfatických uzlin, vysoká sedimentace (> 30 mm/h s B symptomy, > 50 mm/h bez B symptomů). Výjimku tvořili pacienti v klinickém stadiu IIB s masivním mediastinálním tumorem a/nebo s extranodálním postižením, dále pacienti s nádorovou masou o velikosti ≥ 10 cm, kteří byli zařazeni do pokročilých stadií. Pacienti v klinickém stadiu III nebo IV byli zařazeni do pokročilých stadií. Mezinárodní prognostické skóre (IPS) pro pacienty v pokročilém stadiu III a IV je uvedeno v tab. 1.

Odpověď na léčbu (kompletní remise, parciální remise, stabilní nemoc, progrese) byla hodnocena po ukončení léčby podle Chesonových kritérií z let 1999, 2007 a od roku 2014 podle Luganské klasifikace [1–3].

Přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) bylo definováno jako časový interval od data zahájení 1. linie léčby do data relapsu/progrese nebo data úmrtí z jakékoliv příčiny. Celkové přežití (overall survival –⁠ OS) bylo hodnoceno od data diagnózy do data posledního sledování nebo do úmrtí z jakékoliv příčiny. Křivky přežití byly odhadnuty Kaplan-Meierovou metodou a porovnání mezi podskupinami bylo provedeno pomocí log-rank testu.

 

Výsledky

První linie léčby

Medián sledování pacientů s cHL byl 146 měsíců. Podle registru HL v ČR v letech 2000–2024 bylo celkem 272 pacientů léčeno pro iniciální stadia cHL, z toho 221 pacientů ve věku < 60 let a 51 pacientů ve věku ≥ 60 let. Podaná chemoterapie, RT a odpovědi na léčbu jsou uvedeny v grafech 1a,b. Desetileté PFS u pacientů v věku < 60 let bylo 91,5 % (95% interval spolehlivosti (IS) 87,1–96,0) a ve věku ≥ 60 let 67,0 % (95% IS 52,5–85,6) (graf 2a). Desetileté OS u pacientů ve věku < 60 let bylo 94,2 % (95% IS 90,2–98,4) a ve věku ≥ 60 let 74,2 % (95% IS 60,4–91,3) (graf 3a).

Pro intermediární stadia cHL s výjimkou stadia IIB s masivním mediastinálním tumorem a/nebo s extranodálním postižením bylo ve výše uvedeném období léčeno 515 pacientů ve věku < 60 let a 62 pacientů ve věku ≥ 60 let. Podaná chemoterapie, RT a odpovědi na léčbu jsou uvedeny v grafech 1c,d. Desetileté PFS u pacientů ve věku < 60 let bylo 91,0 % (95% IS 88,2–93,9) a ve věku ≥ 60 let 36,4 % (95% IS 22,1–60,0) (graf 2a). Desetileté OS u pacientů ve věku < 60 let bylo 96,6 % (95% IS 94,7–98,6) a ve věku ≥ 60 let 45,7 % (95% IS 29,5–70,6) (graf 3a).

Pro pokročilá stadia cHL (stadia IIB s masivním mediastinálním tumorem a/nebo s extranodálním postižením, stadia III a IV) bylo ve výše uvedeném období léčeno 902 pacientů ve věku < 60 let a 239 pacientů ve věku ≥ 60 let. Podaná chemoterapie, RT a odpovědi na léčbu jsou uvedeny v grafech 1e –⁠ g. Desetileté PFS u pacientů ve věku < 60 let bylo 83,9 % (95% IS 81,1–86,8) a ve věku ≥ 60 let 41,6 % (95% IS 33,0–52,4) (graf 2a). Desetileté OS u pacientů ve věku < 60 let bylo 92,6 % (95% IS 90,5–94,8) a ve věku ≥ 60 let 52,0 % (95% IS 43,0–63,0) (graf 3a). PFS u pacientů ve věku < 60 let bylo signifikantně delší po léčbě eskalovaným BEACOPP oproti režimu ABVD či kombinaci (p = 0,011) (graf 2b). Rovněž bylo signifikantně delší OS u pacientů ve věku < 60 let po léčbě eskalovaným BEACOPP oproti režimu ABVD (p < 0,001) (graf 3b).

Medián sledování u pacientů s NLPHL byl 7,9 roku. Ze 130 pacientů s NLPHL bylo léčeno 118 pacientů RT nebo kombinací chemoterapie s rituximabem +/ −⁠ RT, u dalších 12 pacientů nebyla léčba zadána do registru HL. Způsob léčby a odpověď na léčbu u NLPHL jsou uvedeny v grafu 4. Z hlediska prognózy bylo vyhodnoceno celkem 110 pacientů. Pětileté a 10leté PFS bylo 84,2 % (95% IS 76,9–92,2) a 77,5 % (95% IS 68,4–87,7). Pětileté a 10leté OS bylo 98,2 % (95% IS 95,7–100,0) a 95,8 % (95% IS 91,8–100,0).

 

Léčba relapsu

Medián sledování u relabovaných pacientů od data relapsu byl 7,6 roku. Podle dat v registru HL bylo v období od 2000 do 2023 vyhodnoceno 268 pacientů s relapsem HL, z nich 233 bylo ve věku≤ 65 let a 35 pacientů ve věku > 65 let. Medián OS u pacientů ve věku ≤ 65 let nebyl dosažen, 5leté OS bylo 75,2 % (95 % IS 69,4–81,6), naproti tomu signifikantně kratší bylo přežití u pacientů ve věku > 65 let: medián OS byl 1,3 roku (95 % IS 0,9–nedosaženo; p < 0,001) a 5leté OS bylo 24,6 % (95 % IS 11,5–52,5). Z 233 pacientů ve věku ≤ 65 let bylo léčeno vysokodávkovanou chemoterapií s následnou autologní transplantací kmenových buněk (autologous stem cell transplant –⁠ ASCT) 131 (56 %) pacientů. Pětileté OS od data relapsu je významně lepší u pacientů ve věku ≤ 65 let, kteří dostali ASCT, oproti těm, kteří ASCT nepodstoupili: 82,7 % (95% IS 75,7–90,4) vs. 65,8 % (95% IS 56,6–76,5), p = 0,008; hazard ratio (HR) 1,96 (95% IS 1,18–3,28).

Nivolumab byl podán v relapsu cHL u 44 pacientů, charakteristiky pacientů a odpovědi na léčbu uvádí tab. 3. Medián sledování od zahájení nivolumabu byl 38,6 měsíce. Medián, 2leté a 5leté PFS byly 13,5 měsíce, 30,5 % a 5,7 % (graf 5). Medián, 2leté a 5leté OS byly 58,8 měsíce, 77,4 % a 37,5 % (graf 5).

Pembrolizumab byl podán v relapsu cHL u 48 pacientů, charakteristiky pacientů a odpovědi na léčbu uvádí tab. 4. Medián sledování od zahájení léčby pembrolizumabem byl 11,5 měsíce. Medián, 2leté a 5leté PFS byly 16,5 měsíce, 33,5 % a 26,8 % (graf 6). Dvouleté a 5leté OS byly 83,3 % a 77,3 %, mediánu nebylo dosaženo (graf 6).

Diskuze

Desetileté výsledky PFS a OS v našem souboru pacientů v iniciálním stadiu ve věku < 60 let jsou srovnatelné s výsledky studie pro iniciální stadia GHSG HD10 : 87,2 % a 94,1 % [4,5]. Desetileté PFS a OS u našich pacientů z registru HL ve věku ≥ 60 let byly horší, což odpovídá obecně horší prognóze starších pacientů s nutností redukce chemoterapie vzhledem ke komorbiditám. Z analýzy studií GHSG HD10 a HD13 pro iniciální stadia vyplynulo, že u starších pacientů je nutné vysadit bleomycin po dvou cyklech ABVD, aby se zabránilo vzniku plicní toxicity a zvýšenému riziku úmrtí na ni [6,7]. Snahy o vynechání RT po dvou cyklech ABVD u PET-2 negativních pacientů ve studii GHSG HD16 pro iniciální stadia [8,9] vedly k významné ztrátě účinnosti, proto aktuálním standardem léčby v ČR pro tuto skupinu pacientů v iniciálním stadiu zůstávají dva cykly ABVD a „involved site“ RT (ISRT) 20 Gy [10].

V GHSG studii HD11 pro intermediární stadia byly nejlepší výsledky dosaženy čtyřmi cykly ABVD + 30 Gy „involved field“ RT (IFRT). Tato kombinace měla 10leté PFS a OS 83,3 % a 90,9 % [5,11]. Ve studii GHSG HD14 pro intermediární stadia byly nejlepší výsledky dosaženy u pacientů ve věku < 60 let kombinací dvou cyklů eskalovaného BEACOPP + dvou cyklů ABVD + 30 Gy IFRT [12]: 10leté PFS bylo 91,2 % a OS 94,1 % [13]. Výše uvedené režimy byly nejčastěji podány i v kohortě našich pacientů v intermediárním stadiu, proto 10leté výsledky PFS a OS u pacientů ve věku < 60 let byly srovnatelné s uvedenými podskupinami pacientů ve studiích HD11 a HD14. Obdobně jako u časných stadií i u intermediárních stadií ve věkové skupině ≥ 60 let, která byla léčena převážně režimem ABVD a jeho modifikacemi, bylo 10leté PFS a OS horší oproti populaci ve věku < 60 let. Současným standardem léčby v ČR u pacientů v intermediárním stadiu ve věku < 60 let je podání dvou cyklů eskalovaného BEACOPP a dvou cyklů ABVD, po kterých je možné vynechat RT u těch pacientů, kteří podle studie GHSG HD17 dosáhli PET-4 negativní kompletní remise [14]. U pacientů ve věkové skupině ≥ 60 let je v ČR indikováno podání dvou cyklů ABVD + dvou cyklů AVD a 30 Gy ISRT [10].

Studie GHSG HD9 s úspěchem zavedla do léčby cHL v pokročilém stadiu ve věku < 60 let eskalovaný BEACOPP [15]. Další studie GHSG HD12, HD15, HD18 postupně snížily počet cyklů z osmi na čtyři u pacientů s negativním PET po dvou cyklech chemoterapie a umožnily vynechání RT u pacientů, kteří dosáhli PET negativní kompletní remise po ukončení chemoterapie [16–19]. Intenzifikace léčby u PET-2 pozitivních pacientů přidáním rituximabu k eskalovanému BEACOPP nezlepšila 3leté PFS [18,19]. Pětileté výsledky PFS a OS všech pacientů v registru HL v pokročilých stadiích ve věku < 60 let a zejména těch, kteří byli léčeni eskalovaným BEACOPP (90,7 % a 96,9 %), jsou srovnatelné se studiemi GHSG HD15 a HD18. Podle českého registru HL PFS u pacientů v pokročilém stadiu ve věku < 60 let bylo signifikantně delší po léčbě eskalovaným BEACOPP (4–8 cyklů) oproti 6–8 cyklům ABVD (p = 0,011). Rovněž bylo signifikantně delší OS u našich pacientů ve věku < 60 let po léčbě eskalovaným BEACOPP oproti režimu ABVD (p < 0,001). Čtyřleté výsledky studie GHSG HD21 prokázaly, že režim BRECADD (brentuximab vedotin, etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, dakarbazin, dexametazon) je ještě účinnější a má méně nežádoucích účinků oproti režimu eskalovaný BEACOPP (4leté PFS 94,3 % vs. 90,9 %, hazard ratio 0,66 a 4leté OS 98,6 % vs. 98,2 %), proto je 4/6 cyklů BRECADD jedním ze současných standardů léčby v 1. linii u pokročilých stadií v ČR a jeho použití v běžné praxi bylo již zahájeno [10,20]. Podle dat z registru HL jsou 10leté výsledky PFS a OS u pacientů v pokročilém stadiu ve věku ≥ 60 let na léčbě ABVD a jeho modifikacích neuspokojivé. Studie SWOG S1826 prokázala u pacientů ve věku ≥ 12 let včetně populace ≥ 60 let v pokročilých stadiích III a IV, že šest cyklů léčby nivolumabu v kombinaci s AVD (N-AVD) je účinnější než šest cyklů brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD (BV-AVD) [21]: 2leté PFS bylo 92 % po N-AVD ve srovnání s 83 % po BV-AVD (HR 0,45). Režim N-AVD je rovněž jedním ze současných standardů léčby v ČR u pacientů v klinickém stadiu III nebo IV, který se aktuálně již používá u pacientů zejména ve věku ≥ 60 let [10].

Na základě RNA sekvenování a cirkulující nádorové DNA byly definovány tři lymfocytárně predominantní ekotypy NLPHL (LPE): LPE1 a LPE2 byly charakterizovány imunosupresivním mikroprostředím s vysokou expresí B2M na nádorových buňkách, vyčerpáním CD8 T lymfocytů a lepším PFS ve srovnání s LPE3 [22]. K základní kohortě (n = 109, 65 % LPE1/2) byla ve validační kohortě (n = 62, 61 % LPE1/2) použita data a vzorky od 62 pacientů s NLPHL z českého registru HL. Ve srovnání s literaturou, kde je medián věku u pacientů s NLPHL uveden v rozmezí 35–40 let [23], je medián věku pacientů v registru HL vyšší –⁠ 42 let. V naší hodnocené kohortě 130 pacientů převažují muži, ale podíl klinických stadií I a II je nižší (59,2 %) oproti literatuře (75 %) [23]. Pouze 7 pacientů absolvovalo chirurgickou exstirpaci bez další léčby a 23 pacientů v časném stadiu IA mělo samostatnou RT 30 Gy [24]. Nejčastější použitou chemoterapií v pokročilých stadiích byl R-C (H) OP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) s RT, nebo bez ní (41 pacientů) [25,26]. Podle sledování v registru HL mají pacienti s NLPHL v souladu s literaturou velmi dobrou prognózu, což dokládají 5leté a 10leté výsledky PFS a OS.

Standardem léčby relapsu klasického HL ve věku ≤ 65 let zůstává záchranná chemoterapie s následnou vysokodávkovanou chemoterapií a ASCT. Data z registru HL potvrzují lepší OS u pacientů ve věku ≤ 65 let, pokud měli provedenou ASCT, ve srovnání s pacienty bez ASCT. Podle registru European Bone Marrow Transplantation (EBMT) byla v ČR v letech 2020–2024 provedena ASCT u 122 pacientů s HL (v průměru 24 ASCT ročně). U pacientů s vysokým rizikem dalšího relapsu se podává konsolidace brentuximab vedotinem à 3 týdny do maximálního počtu 16 cyklů [27]. Retrospektivní analýzy léčby brentuximab vedotinem u relabovaných nebo refrakterních pacientů s cHL včetně konsolidace po ASCT s využitím dat z českého registru HL byly již publikovány [28–30], proto nejsou předmětem tohoto sdělení. Ve druhém relapsu po ASCT se i podle českých standardních doporučení podává checkpoint inhibitor nivolumab do relapsu [10,31]. V relapsu bylo v naší kohortě odléčeno nivolumabem 44 pacientů, z nich 32 % dosáhlo kompletní remise a celkové odpovědi 68 %. Podíl remisí byl u našich pacientů vyšší oproti studii CheckMate-205 (21 % a 71 %), ale 5leté PFS (5,7 %) a OS (37,5 %) byly v naší neselektované kohortě pacientů horší oproti studii CheckMate-205 (17,9 % a 66,6 %). U pacientů nevhodných k ASCT je podle aktuálních standardních doporučení ve druhém relapsu indikován checkpoint inhibitor pembrolizumab [10,32,33], který se podává do celkového počtu 35 cyklů. Pembrolizumab byl použit v relapsu u 48 pacientů, z nich 35 % dosáhlo kompletní remise a celkové odpovědi 54 % (ve studii Keynote 087 kompletní remise 27,6 % a celková odpověď 71 %). Pětileté PFS (26,8 %) a OS (77,3 %) u naší kohorty pacientů jsou srovnatelné se studií Keynote 087 (14,2 % a 70,7 %).

 

Závěr

Data z registru HL potvrzují dlouhodobě velmi dobrou prognózu: 10leté přežití dosahuje až 90 % pacientů ve věku < 60 let a pacienti věkové skupiny ≥ 60 let mají medián přežití kolem 10 let. Se zavedením nových léčebných možnosti jako je BRECADD a N-AVD se očekává snížení toxicity a zvýšení účinnosti léčby zejména u pacientů ve věku ≥ 60 let. V relapsu zůstává standardem léčby u mladších pacientů ASCT. V relapsu jsou účinné léky jako nivolumab, pembrolizumab nebo brentuximab vedotin.

 

Poděkování

Tato práce byla realizována za podpory Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR NU22-03-00182, za podpory programu Cooperatio –⁠ výzkumná oblast onkologie a hematologie a za podpory MH CZ –⁠ DRO (FNOL, 00098892).