Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Nehodgkinské lymfomy a CLL: Odborné společnosti
Kongresy
 

Obinutuzumab v léčbě chronické lymfocytové leukemie

Specializace: dětská onkologie hematologie onkologie
Téma: Nehodgkinské lymfomy a CLL

Vydáno: 6.3.2018

Obinutuzumab v léčbě chronické lymfocytové leukemie

Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-CD20 protilátka II. typu, která byla vyvinuta ve snaze dosáhnout trvalejší remise chronické lymfocytové leukemie (CLL), než ke které vedlo použití chemoimunoterapie s monoklonálními protilátkami I. typu. V současnosti je schválen také pro léčbu pacientů s folikulárním lymfomem (FL) a testuje se jeho použití v dalších indikacích a v nových kombinacích.

Anti-CD20 protilátky

Po desetiletí byla léčba CLL založena na chemoterapii. Ke změně došlo zavedením první protilátky proti antigenu CD20, rituximabu, a od roku 2008 se stala kombinace chemoterapie a anti-CD20 protilátek standardem léčby. Protein CD20 je transmembránový receptor, který se nachází na povrchu B lymfocytů, a je proto atraktivním cílem látek, jež jsou vyvíjené pro léčbu malignit vycházejících z B buněk i autoimunitních onemocnění zprostředkovaných B buňkami. Chemoimunoterapie vede u významné části pacientů s CLL k navození velmi dlouhé remise. Avšak i přes významné zlepšení četnosti odpovědi na léčbu a prodloužení celkového přežití (OS), kdy medián přežití bez progrese může činit u některých podskupin až 6 let, dochází u většiny pacientů nakonec k relapsu a může se vyvinout onemocnění refrakterní k chemoterapii či imunoterapii. Výsledkem snahy dosáhnout trvalejší remise byl vývoj obinutuzumabu, nového typu anti-CD20 protilátky s unikátní molekulární a funkční charakteristikou.

U protilátek I. typu (rituximab) se po jejich vazbě na receptor CD20 následně komplex s antigenem akumuluje v místech lipidových raftů, což vede ke komplementem zprostředkované cytotoxicitě, ale jen slabé buněčně zprostředkované cytotoxicitě závislé na protilátce (ADCC) a fagocytóze závislé na protilátce (ADCP). Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-CD20 protilátka II. typu s cíleně změněnou glykosylací v oblasti Fc fragmentu a tím vyšší afinitou k receptorům FcɣRIII na imunitních efektorových buňkách a výrazně vyšší ADCC i ADCP. Obinutuzumab má také schopnost navodit homotypickou agregaci maligních B buněk s jejich následnou neapoptotickou smrtí bez účasti efektorových cytotoxických buněk a byly popsány i další odlišnosti v mechanismu jeho účinku oproti rituximabu.

Obinutuzumab v léčbě CLL

Již preklinické výsledky ukázaly, že obinutuzumab by mohl být účinnější než rituximab v léčbě CLL a dalších nehodgkinských lymfomů (NHL). Klinické studie fáze II a III vyšší účinnost obinutuzumabu v kombinaci s chemoterapií v léčbě CLL potvrdily. Bylo dosaženo delší doby přežití bez progrese, četnější celkové odpovědi, kompletních remisí včetně negativity tzv. minimálního reziduálního onemocnění (MRD) a delší doby do zahájení nové léčby. V současnosti je obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem indikovaný k léčbě dospělých pacientů s CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu.

Obr. 1.: Mechanizmus účinku obinutuzumabu

Účinnost u onemocnění refrakterního vůči léčbě rituximabem a použití u folikulárního lymfomu

Studie fáze II i III prokázaly, že obinutuzumab je účinný i u pacientů s NHL (FL) refrakterním k předchozí terapii rituximabem. V současnosti je obinutuzumab schválen v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem a k následné udržovací léčbě pacientů, kteří dosáhli odpovědi. V kombinaci s bendamustinem je obinutuzumab určen k udržovací léčbě a následné udržovací léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nich došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby rituximabem (eventuálně režimem obsahujícím rituximab) nebo do 6 měsíců poté.

Bezpečnost

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů léčených obinutuzumabem jsou reakce související s infuzí (IRR), jejichž etiologie může mít souvislost se syndromem uvolňování cytokinů. K závažným IRR docházelo pouze v průběhu první infuze. Incidenci IRR je možné snížit adekvátní premedikací. K dalším častým nežádoucím účinkům patří neutropenie a trombocytopenie. Nežádoucí účinky byly v klinických studiích dobře zvladatelné a neinterferovaly s léčebných efektem.

Kombinace s novými látkami

Zavedení inhibitorů signalizační dráhy BCR, jako jsou ibrutinib, idelalisib nebo venetoclax do léčby CLL rozšířilo terapeutické možnosti a zároveň nastolilo otázku, zda by bylo přínosné je kombinovat s protilátkami proti CD20. Studie těchto nových potenciálních kombinací probíhají. První výsledky kombinací s anti-CD20 protilátkami jsou nadějné.

Závěr

Obinutuzumab je látka s unikátní molekulární strukturou: první schválená protilátka proti antigenu CD20, která byla připravena cílenou glykosylací (glycoengineeringem). Klinické studie prokázaly jeho účinnost a schopnost navodit s vysokou četností MDR negativitu a dlouhodobou remisi u pacientů s CLL a komorbiditami. Je účinný i u FL a pacientů s onemocněním rezistentním vůči rituximabu. Možné kombinace s novými molekulami by mohly být v budoucnosti účinnější léčbou, než je chemoimunoterapie.

(blu)

Zdroje:

  1. Al-Sawaf O., Fischer K., Engelke A. et al. Obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia: design, development and place in therapy. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 295–304, doi: 10.2147/DDDT.S104869.
  2. SPC Gazyvaro. Dostupné na: www.sukl.cz

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     5/5, hodnoceno 1x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Obinutuzumab a chlorambucil jako léčba první volby u vybrané skupiny pacientů s CLL

Australští lékaři hodnotí praktické komplikace podávání obinutuzumabu a chlorambucilu jako léčby první volby u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií.

První podání polatuzumab vedotinu u člověka

Výsledky klinického hodnocení I. fáze byly publikovány v časopisu Lancet Oncology. Polatuzumab vedotin byl spojen, podobně jako jiná protinádorová léčiva, s určitou toxicitou, avšak zaznamenány byly i první nadějné informace o jeho účinnosti v léčbě nehodgkinského lymfomu.

Kvalita života pacientů s nonhodgkinským lymfomem léčených bendamustinem a obinutuzumabem

Nová léčiva užívaná v terapii onkologických onemocnění mohou vyvolávat obavy ze zvýšené toxicity. Jednou z těchto látek je také obinutuzumab, indikovaný u refrakterních indolentních nonhodgkinských lymfomů. Studie recentně publikovaná v časopisu Annals of Hematology hodnotila kvalitu života pacientů, jimž byl obinutuzumab podáván.



Všechny novinky