Pětileté výsledky IMRT karcinomu prostaty – toxicita

Souhrn

Východiska:
Radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) hraje díky šetření zdravých tkání významnou roli v léčbě karcinomu prostaty. Prezentujeme zde výsledky akutní a chronické toxicity 233 mužů léčených eskalovanou dávkou záření pomocí techniky IMRT.

Materiál a metody:
Od června 2003 do prosince 2007 podstoupilo 233 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty radikální radioterapii. Sto šedesát nemocných bylo léčeno technikou IMRT na oblast prostaty a báze semenných váčků dávkou 78 Gy ve 39 frakcích, 73 mužů podstoupilo simultánní integrovaný boost. Předepsaná dávka byla 82 Gy v 41 frakcích na oblast prostaty a 73,8 Gy ve 41 frakcích na oblast semenných váčků. Pozdní toxicita byla hodnocena prospektivně dle RTOG/FC-LENT škály.

Výsledky:
U 30 pacientů (12,8 %) se projevila akutní gastrointestinální toxicita 2. stupně. Toxicita 3. ani 4. stupně nebyla zaznamenána. Akutní genitourinární toxicita 2., resp. 3. stupně se projevila u 42 (18,1 %), resp. 23 nemocných (9,9 %). Genitourinární toxicita 4. stupně byla přítomna u 9 mužů (3,8 %), u všech pro nezbytnost přechodného zavedení permanentního močového katetru. Při mediánu sledování 49,2 měsíce byla kumulativní incidence chronické gastrointestinální toxicity ­­­2. a vyššího stupně v pěti letech 22,4 %. Kumulativní incidence pozdní genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně v pěti letech byla 17,7 %.

Závěr:
Radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje dosahovat dávky 78–82 Gy s akceptovatelnou toxicitou.

Klíčová slova:
radioterapie s modulovanou intenzitou – karcinom prostaty – toxicita

Úvod

Karcinom prostaty je ve vyspělých zemích nejčastěji se vyskytující nádorové onemocnění u mužů. Radiobiologická i retrospektivní klinická data opakovaně prokázala dávkovou závislost karcinomu prostaty [1–3]. Recentně čtyři prospektivní randomizované studie využívající 3D-CRT potvrdily lepší klinické výsledky v rameni s eskalovanou dávkou [4–7]. Ve všech randomizovaných studiích byl jednoznačně prokázán vliv dávky na biochemickou kontrolu, a to u všech rizikových skupin. Pouze u pacientů se středním rizikem ve studii M. D. Anderson byl prokázán efekt pouze u nemocných s PSA větším než 10 ng/ml. Stejná studie však vzhledem k relativně dlouhé době sledování (108 měsíců) již byla schopna doložit u nemocných s PSA nad 10 ng/ml či s vysokým rizikem mimo redukce biochemického selhání i snížení klinického selhání a úmrtí na karcinom prostaty [8]. Retrospektivní data s dlouhou dobou sledování vztah mezi lokální kontrolou, výskytem distančních metastáz a delším přežitím potvrdila [9].

Eskalace dávky pomocí 3D-CRT techniky s sebou mimo lepší výsledky bohužel přináší i vyšší toxicitu, zejména chronickou gastrointestinální. Ve všech uvedených randomizovaných studiích bylo pozorováno zvýšení GI toxicity 2. a vyššího stupně, v případě stu­-­­die M. D. Anderson dokonce na 2násobek. Použití radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity modulated radiotherapy – IMRT) vede k signifikantnímu snížení akutní a chronické rektální toxicity. Vliv IMRT na redukci urinární toxicity nebyl dosud jednoznačně prokázán [10–13].

Radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje lepší rozložení dávky v prostoru s minimalizováním ozářeného objemu okolních zdravých tkání díky lepšímu tvarování svazku záření, významnějšímu poklesu dávky na okrajích cílového objemu a modulaci průtoku záření napříč svazkem. Kromě redukce radiačního zatížení okolních rizikových orgánů ale přináší rovněž možnost ozáření různých cílových objemů různou dávkou při jediné frakci. Tato technika se nazývá simultánní integrovaný boost (SIB). Díky ní je možno ozářit objemy s rozdílným rizikem recidivy či perzistence tumor-letální dávkou bez nutnosti eskalace dávky pomocí postupně se zmenšujících cílových objemů.

Pacienti a metody

Od června 2003 do prosince 2007 bylo na Klinice onkologie a radioterapie FN Hradec Králové léčeno pomocí radioterapie s modulovanou intenzitou 233 pacientů s verifikovaným karcinomem prostaty. Všichni pacienti podepsali před léčbou informovaný souhlas. Vyšetření před zahájením léčby obligátně zahrnovalo fyzikální vyšetření včetně palpace prostaty (digital rectal examination – DRE), odběr PSA (prostatic specific antigen), histologické vyšetření včetně Gleason skóre (GS), CT malé pánve, techneciový scan skeletu (99-mTc) a transrektální ultrazvukové vyšetření (transrectal ultrasonography – TRUS). Na základě těchto vyšetření byli dle National Comprehensive Cancer Network guidelines pacienti rozděleni podle míry rizika relapsu do tří skupin – nízké, střední a vysoké riziko. Hormonální léčba byla prováděna u pacientů s vysokým rizikem, individualizována byla dle hodnoty GS. Pacienti ve vysokém riziku s nízkým GS byli léčeni formou neoadjuvantní hormonální blokády (LHRH analog + antiandrogen 4–6 měsíců před a v průběhu ozáření), pacienti s vysokým GS (8–10) byli léčeni dlouhodobou ablací androgenů (bilaterální orchiektomie či LHRH analog po dobu 2–3 let).

Pacienti byli léčeni v supinační poloze, horní končetiny zkřížené na prsou. Dolní končetiny byly imobilizovány pomocí vakuové podložky (Vac-Lock, MED-TEC). Před zahájením léčby byli pacienti poučeni o potřebě komfortně naplněného močového měchýře před provedením plánovacího CT i před jednotlivými frakcemi ozáření. Pro kalkulaci léčebného plánu byl použit inverzní plánovací systém (CadPlan R.6.3.6. Helios//Eclipse 7.3, Varian). Plánovací CT řezy byly prováděny u všech pacientů po 3 mm.

Použity byly dvě techniky – radioterapie s modulovanou intenzitou dávkou LD 78 Gy (IMRT 78) a technika simultánního integrovaného boostu s eskalací dávky na vlastní prostatu do dávky 82 Gy (SIB 82). U techniky IMRT 78 zahrnoval klinický cílový objem (clinical target volume – CTV) celou prostatu a bázi semenných váčků. V případě grafické či palpační invaze do semenných váčků oblast CTV pokrývala prostatu a celé semenné váčky. Plánovací cílový objem (planning target volume – PTV) byl definován jako CTV s lemem 10 mm. Rizikové orgány (rektum, močový měchýř, sigma a tenké střevo) byly konturovány v řezech PTV a v řezech do 1 cm nad a pod oblastí PTV. Použito bylo pět koplanárních polí (45°, 100°, 180°, 260°, 315°). Modulace intenzity svazku byla prováděna dynamickým vícelistovým kolimátorem technikou sliding window. Předepsaná dávka byla 78 Gy v 39 frakcích, 2 Gy na frakci, pět dní v týdnu. Dávka byla specifikována do ICRU bodu (izocentra). Při vlastním plánování, resp. schvalování plánu byla dodržována řada nepodkročitelných kritérií. Pokrytí PTV bylo považováno za dostačující při aplikaci minimálně 95 % dávky do 95 % objemu. Jako maximum bylo tolerováno v plánovacím cílovém objemu 107 % předepsané dávky. Dávku 70 Gy mohlo obdržet maximálně 35 % objemu močového měchýře. Obdobně 70 Gy bylo tolerováno maximálně na 25 % objemu rekta. Dávka 75 Gy byla přípustná maximálně pro 15 %, případně 15 ccm konečníku. Verifikace byla prováděna v týdenních intervalech s tolerancí odchylky do 6 mm.

Technika simultánního integrovaného boostu byla použita u 73 pacientů. U této techniky byly konturovány dva klinické cílové objemy. CTV1 zahrnoval pouze prostatu, CTV2 samotné semenné váčky. PTV1 byl definován jako CTV1 s lemem 1 cm, PTV2 byl proveden expanzí CTV2 o 1 cm. Rizikové orgány byly konturovány stejně jako u předchozí techniky v řezech PTV a v řezech do 1 cm nad a pod oblastí PTV. Použito bylo pět koplanárních polí (45°, 100°, 180°, 260°, 315°). Předepsaná dávka byla 82 Gy v 41 frakcích, 2 Gy na frakci pro oblast PTV1 a 73,8 Gy v 41 frakcích, 1,8 Gy na frakci pro objem PTV2. Byla dodržena identická kritéria jako při konvenčním plánování IMRT techniky [14–16].

Pacienti byli sledováni v průběhu radioterapie i následně po jejím ukončení. V průběhu ozařování byli vyšetřeni minimálně 1krát týdně a vždy rovněž současně s poslední ozařovací frakcí. První kontrola po ozáření byla za měsíc po ukončení léčby, druhá za tři měsíce po dokončení radioterapie a další vždy v odstupu tří měsíců po dobu prvních dvou let. Následující tři roky se interval prodloužil na šest měsíců a po pěti letech od ukončení radioterapie byli pacienti dispenzarizováni vždy 1krát ročně. Vyšetření sestávalo z anamnézy, fyzikálního vyšetření a odběru PSA. Při každé kontrole byla důsledně vyšetřována tolerance léčby se zaměřením na symp­tomy pozdní gastrointestinální a genitourinární toxicity. Pro její hodnocení byla použita Fox Chase (FC) modification of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT) toxicity criteria (tab. 1.1–1.4).

Výsledky

Radikální radioterapií IMRT technikou na celou prostatu a bázi semenných váčků (IMRT 78) či pomocí techniky simultánního integrovaného boostu s eskalací dávky na oblast samotné prostaty do 82 Gy (SIB 82) bylo léčeno 233 mužů s verifikovaným karcinomem prostaty. Detailní analýza struktury pacientů týkající se věku, rizikové skupiny, objemu prostaty, urologické intervence v anamnéze, použité techniky a délky sledování je popsána v přiložené tab. 2.

Akutní gastrointestinální toxicita 1. a 2. stupně byla zaznamenána u 37,8 % a 12,8 % mužů, přičemž zcela bez symp­tomů bylo 49,4 % pacientů. Symptomy akutní toxicity obvykle v průběhu času spontánně odezněly. Jejich přítomnost po dobu více než čtyř týdnů byla přítomna pouze u poloviny nemocných.

Akutní genitourinární toxicita 1.–4. stupně byla přítomna u 35,6 %, 18,1 %, 9,9 % a 3,8 % mužů. Zcela bez příznaků léčby bylo 32,6 % nemocných. Všechny případy toxicity 4. stupně byly způsobeny nutností zavedení permanentního močového katetru. Ve všech případech se jednalo o toxicitu přechodnou – po ukončení radioterapie byl katetr odstraněn bez nutnosti opětovného zacévkování. Symptomy akutní genitourinární toxicity odezněly po čtyřech týdnech u 48,1 % mužů a po 12 týdnech u 82 % pacientů.

Riziko pozdní gastrointestinální toxicity 2. a vyššího stupně v pěti letech bylo zaznamenáno u 22,4 % nemocných, riziko pozdní GI toxicity 3. stupně v pěti letech bylo 5,8 %. Pozdní gastrointestinální toxicita 3. stupně byla způsobena u všech pacientů chronickým rektálním krvácením vyžadujícím vícečetné koagulace. Medián doby výskytu GI toxicity grade 3 byl 18 měsíců. Symptomy nebyly trvalé, pouze u 23,1 % pacientů po prodělané argonové plazmakoagulaci bylo přítomno krvácení alespoň 1krát týdně při poslední vizitě.

Riziko pozdní genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně v pěti letech bylo zaznamenáno u 17,7 % mužů, riziko pozdní genitourinární toxicity 3. stupně v pěti letech bylo 10,6 %. Medián doby výskytu chronické genitourinární toxicity 3. stupně byl 29,2 měsíce. GU toxicita 3. stupně byla v polovině případů způsobena strikturou uretry vyžadující dilataci a ve zbylém počtu ekvivalentně inkontinencí s nutností trvalého používání vložek a nykturií. Medián doby výskytu striktury uretry byl 12 měsíců, medián doby výskytu inkontinence byl 25 měsíců a medián výskytu signifikantní nykturie 33 měsíců. Výskyt symp­tomů toxicity 3. stupně nebyl trvalý, pouze u 50 % pacientů byly přítomny symptomy genitourinární toxicity i u poslední vizity.

Diskuze

Prospektivní randomizované studie zabývající se eskalací dávky potvrdily nejen lepší onkologické výsledky, ale bohužel rovněž i vyšší toxicitu léčby. ­Ve studii M. D. Anderson, která rozdělila 301 pacientů do ramene 78 Gy a 70 Gy, byl pozorován výskyt chronické gastrointestinální a genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně ve studijním rameni 26 % a 10 %. Holandská studie CKVO 96–10 randomizovala 669 pacientů mezi ozáření 78 Gy vs 68 Gy, přičemž GI toxicita 2. a vyššího stupně byla sledována v eskalovaném rameni ve 32 % a GU toxicita grade ≥ 2 v 39 %. Nejpočetnější studie MRC RT01 rozdělila 843 pacientů do ramene 74 Gy a 64 Gy. Při mediánu sledování 5,2 roku byla pozdní gastrointestinální toxicita grade ≥ 2 dokumentována u 33 % pacientů a genitourinární toxicita identické závažnosti v 11 %. Poslední z prospektivních randomizovaných studií zkoumajících benefit eskalace dávky PROG 95–05 využila po teleterapii 50,4 Gy k boostu protony (28,8 Gy vs 19,8 Gy). U mužů s eskalovanou dávkou bylo pozorováno zvýšení pozdní GI toxicity 2. stupně v 17 % a GU toxicity 2. stupně ve 20 %.

Zmíněné randomizované studie použily k léčbě techniku 3D CRT. Je bezpochyby zajímavé, že při obdobné plánované dávce a identické používané škále hodnocení toxicity jsou výsledky natolik odlišné. Například genitourinární toxicita v holandské studii byla téměř 4násobná při srovnání s M. D. Anderson, což téměř svádí ke spekulaci, že se nejednalo o toxicitu kumulativní, ale při poslední kontrole.

Objektivní hodnocení chronické toxicity obzvláště vzhledem k ovlivnění kvality života je velice obtížné. Mezi jednotlivými užívanými škálami pro hodnocení toxicity existují významné rozdíly [17]. Dle názoru pacientů i dle literatury dochází k dominantnímu ovlivnění kvality života zejména při těžkém postradiačním krvácení, které vyžaduje opakované koagulace [18,19]. Pro hodnocení našeho souboru pacientů jsme použili Fox Chase (FC) modification of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT) toxicity criteria. Tato škála umožňuje velice detailně hodnotit a kvantifikovat stupeň postradiační proktitidy (obzvláště enteroragie), hematurie a inkontinence. Zatímco pozdní gastrointestinální toxicita 3. stupně je dle RTOG pouze krvácení vyžadující chirurgickou intervenci, dle LENT krvácení vyžadující transfuze či hyperbarickou terapii, dle RTOG/FC-LENT je jako 3. stupeň hodnoceno již krvácení vyžadující více než dvě aplikace koagulace [17,20]. Použití této škály samozřejmě následně vede ke zvýšení toxicity 3. stupně, a to více než 8krát při srovnání se škálou RTOG a asi 3krát při komparaci s LENT [17].

Přes zvolenou hodnotící škálu, pečlivé sledování a prospektivní charakter studie bylo u našich pacientů dosaženo pomocí IMRT nižší gastrointestinální toxicity 2. a vyššího stupně a obdobné závažné toxicity genitourinární. Při srovnání s publikovanými studiemi dokumentujícími výsledky léčby radioterapie s modulovanou intenzitou jsme pozorovali toxicitu poněkud vyšší. Nejvíce s uvedenými výsledky kontrastují data z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, kde při ozáření prostaty dávkou 81 Gy bylo pozorováno krvácení z rekta pouze u 1,7 % pacientů [21]. Tato skutečnost může být způsobena prospektivním hodnocením toxicity na našem pracovišti, aktivní cílenou anamnézou při relativně častých vizitách, použitím RTOG/FC-LENT skórovacího systému, větším bezpečnostním lemem pro PTV na našem pracovišti a přísnějšími kritérii pro akceptaci našich plánů.

Při detailní analýze plánování je patrné, že většina světových pracovišť užívá při konturaci PTV menší bezpečnostní lem směrem k rektu než naše pracoviště. Výše zmíněné pracoviště Memorial Sloan-Kettering Cancer Center používá lem dorzálně 5–7 mm. Rovněž kritéria pro pokrytí cílového objemu se liší. V MSKCC akceptují V95 ≥ 90 (95 % objemu pokryto alespoň 90 % dávky), zatímco naše kritérium bylo poněkud přísnější – V95 ≥ 95 (95 % objemu pokryto alespoň 95 % dávky) [22]. Důvod pro přísnější kritéria a relativně větší lem směrem k rektu tkví jak ve skutečnosti, že významná část nádorů prostaty je uložena právě v periferní zóně prostaty, tak ve významné chybě nastavení bez použití techniky obrazem řízené radioterapie (IGRT) [23]. Použití IGRT do praxe vede díky nižšímu lemu a přesnému nastavení nejen k nižší toxicitě, ale rovněž k lepší biochemické kontrole [24,25].

Významným faktorem ovlivňujícím míru chronické toxicity je rovněž čas [26–29]. Naprostá většina symptomů pozdní postradiační gastrointestinální toxicity je pozorována v prvních třech letech po ukončení radioterapie. Data z Fox Chase Cancer Centre potvrzují naše pozorování, že medián doby do výskytu rektální toxicity je 18 měsíců [30]. Jistě je tedy možno tvrdit, že doba sledování je dostatečná k vytvoření závěru, že sledovaná chronická gastrointestinální toxicita je validní a objektivní. S postupem času již nelze předpokládat signifikantní změny hodnot GI toxicity. V případě hodnot pozdní GU toxicity je možno očekávat postupný poz­volný růst hodnot. Tento postupný nárůst je potvrzen mnoha studiemi s dlouhou dobou sledování [31,32].

Závěr

Použití radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje eskalovat dávku při akceptabilní toxicitě léčby. Dalším krokem k cílenější a bezpečnější léčbě je použití obrazem řízené radioterapie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Martin Doležel, Ph.D.

KOC Pardubická krajská nemocnice a. s. α Multiscan s. r. o.

Kyjevská 44

532 03 Pardubice

e-mail: dolezelm@email.cz

Obdrženo: 3. 6. 2013

Přijato: 12. 6. 2013