Nové možnosti v terapii zánětlivých střevních onemocnění

Možnosti terapie IBD

Nemoci ze skupiny IBD, kam řadíme ulcerózní kolitidu (UC) a Crohnovu chorobu (CD), jsou chronická progresivní onemocnění vyžadující celoživotní léčbu. Po dlouhou dobu bylo možno tato onemocnění léčit pouze symptomaticky protizánětlivou medikací. S pokroky ve výzkumu patologických mechanismů IBD byla vyvinuta biologická léčba protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF-α).

Anti-TNF terapie je schopna ovlivnit průběh onemocnění a je doporučena jako zahajovací léčba u IBD se středně těžkým až těžkým průběhem nebo v případě, pokud je konvenční terapie neúčinná. Nicméně ani tato moderní modalita není účinná u všech pacientů a někteří pacienti v průběhu léčby ztrácejí terapeutickou odpověď. Tento typ léčby je také spojen s řadou nežádoucích účinků, například zvýšeným rizikem infekcí a malignit. Ve vývoji je proto řada léčiv cílících na další patologické procesy.

Látky zacílené na adhezi a migraci lymfocytů

Chronický zánět gastrointestinálního traktu je charakteristický infiltrací lymfocytů do lamina propria. Migrace lymfocytů je regulována interakcemi několika integrinů s tkáňově specifickými adhezními molekulami. Protilátka proti integrinu α₄ natalizumab je schopna navodit a udržet remisi u pacientů s CD, ale vykazuje množství vedlejších účinků.

Vedolizumab, protilátka proti integrinu α₄β₇, pak působí selektivně pouze ve střevech. V placebem kontrolovaných klinických studiích byla prokázána klinická odpověď u pacientů s UC i CD. Vedolizumab je schválen v USA i EU pro použití u pacientů s těžkou UC či CD, kteří neodpovídají na konvenční léčbu nebo anti-TNF terapii.

Další slibné molekuly z této skupiny léčiv, které se právě nacházejí ve II. nebo III. fázi klinického hodnocení, představují monoklonální protilátky etrolizumab a PF-00547659.

Blokáda prozánětlivých cytokinů a downstream signalizace

Monoklonální protilátka ustekinumab blokuje přímo jednu z podjednotek interleukinů 12 a 23. Ustekinumab byl nedávno schválen v USA i EU pro léčbu pacientů s CD a dosud probíhají studie fáze III u pacientů s CD a UC.

Nízkomolekulární inhibitory, které interferují s procesy nitrobuněčné signalizace, je možno podávat perorálně a jejich cena je výrazně nižší než u terapeutických protilátek. Inhibitor Janusových kináz tofacitinib, který blokuje downstream signalizaci velké skupiny prozánětlivých cytokinů, prokázal ve studiích fáze II a III účinnost v léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC.

Mongersen, antisense oligonukleotid působící proti SMAD₇, ovlivňuje signální dráhu transformujícího růstového faktoru β₁ (TGF-β₁). Mongersen byl v klinické studii fáze II použit pro léčbu pacientů s CD a dosáhl signifikantně lepšího poměru klinické odpovědi než placebo. V současnosti jsou v běhu další studie fáze II a III u pacientů s aktivní CD či UC.

Závěr

Nové možnosti léčby IBD cílené přímo na specifické buněčné dráhy přinášejí pacientům možnost individualizované terapie. Do budoucna jsou však potřeba další studie hodnotící účinnost a bezpečnost kombinované terapie biologickými přípravky a výzkumy různých biomarkerů, které by mohly předpovídat odpověď pacienta na cílenou léčbu.

(este)

Zdroj: Lee H. S., Park S. K., Park D. I. Novel treatments for inflammatory bowel disease. Korean J Intern Med 2018; 33: 20–27, doi: 10.3904/kjim.2017.393.