Aktivní sledování u karcinomu prostaty

Radikální prostatektomie a radioterapie jsou základní terapeutické možnosti lokalizovaného karcinomu prostaty s nezanedbatelnými možnými nežádoucími účinky léčby a socioekonomickou zátěží. Aktivní sledování je další z možností terapeutického přístupu k pacientům s nízce rizikovým karcinomem, která u důsledně selektovaných pacientů umožňuje oddálit aktivní léčbu. Cílem článku je objektivně informovat o indikačních kritériích a dosavadních výsledcích srovnávacích studií u aktivního sledování.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, aktivní sledování, upgrading, upstaging, Gleasonovo skóre, PSA.

EPIDEMIOLOGIE

S ohledem na jeho incidenci a prevalenci karcinom prostaty (KP) byl, je a bude klíčovou diagnózou v onkourologii. Podle údajů z roku 2008 je odhadována celosvětová incidence a mortalita pro KP 900 000 a 258 000 případů. V USA je předpokládaná incidence v roce 2014 233 000 při mortalitě 29,5 000 případů (1). Údaje v České republice dle portálu Uroweb udávají za rok 2010 incidenci 6771 a mortalitu 1467 (2) (předpoklady pro incidenci pro rok 2014 činí dle stejného zdroje dokonce 9072 případů). V horizontu několika posledních let sice evidujeme další strmý nárůst nových případů, ale již 2. rok po sobě je patrný mírný pokles mortality. Jedinečnost karcinomu prostaty oproti většině onkologických onemocnění spočívá v biologickém potenciálu, kdy úzce vybraná skupina pacientů s lokalizovaným onemocněním nemusí podstoupit standardní radikální léčbu včasně po stanovení diagnózy či dokonce vůbec v průběhu zbytku života. Oproti vysoce rizikovým karcinomům prostaty tyto nízce a velmi nízce rizikové karcinomy vykazují odlišné biologické chování, a umožňují tedy stratifikovaný přístup.

Dle údajů z USA je riziko odhalení karcinomu prostaty u běžného muže 17 %, ale úmrtí 3,4 % (3). Tato čísla jsou diametrálně odlišná od počtů karcinomů, prokázaných řadou autoptických studií u mužů zemřelých z jiných příčin. Výsledky autopsií provedených u Afroameričanů a bělochů jsou uvedeny v tabulce 1 (4) – po vztažení na věkové kategorie je evidentní nárůst prevalence karcinomů v obou skupinách, ale u Afroameričanů výraznější. Podstatná je nejen samotná prevalence, ale i charakter nádorů – incidentalomy KP v preparátech po cystoprostatektomiích (ve srovnání s nádory zjištěnými v rámci screeningu) byly méně často multifokální (37 % vs. 73 %) a častěji insignifikantní (81 % vs. 33 %) (5).

AKTIVNÍ SLEDOVÁNÍ (SURVEILLANCE)

Základními léčebnými modalitami u lokalizovaných a selektovaných lokálně pokročilých karcinomů prostaty je radikální prostatektomie a radioterapie. Již řadu let jsou v doporučeních Evropské (EAU) i Americké urologické společnosti (AUA) etablovány konzervativní postupy – aktivní sledování (surveillance, AS) a watchful waiting (WW). Zatímco dříve byly tyto postupy používány promiskue, rozdíly jsou zásadní. Principem aktivního sledování je pravidelné sledování pacienta s velmi nízce rizikovým karcinomem formou vyšetřování PSA, provádění digitálního rektálního vyšetření (DRE) a kontrolních biopsií prostaty za účelem odhalení agresivnější formy či většího rozsahu onemocnění (viz níže) – v takovém případě je totiž indikovaná radikální operační či radiační léčba s kurativním záměrem. Naproti tomu WW spočívá ve sledování pacienta do biochemické progrese a nástupu symptomů karcinomu prostaty a zahájení léčby až v této fázi – léčba je však pouze paliativní.

Důvody pro začlenění AS mezi další tera-peutické přístupy vycházejí z již zmíněných faktů. Od zavedení PSA do klinické praxe se dramaticky zvýšil počet detekovaných KP, aniž by se zásadně změnila mortalita. Řada nádorů totiž vykazuje velmi pomalý růst a nemusí svého nositele nikdy ohrozit na životě. Jsme svědky migrace stadií karcinomů od lokálně pokročilých či metastatických k lokalizovaným formám, a tím zlepšení prognózy onemocnění. Vysoký počet nově diagnostikovaných nádorů s sebou přináší značnou socioekonomickou zátěž léčebných procedur se současně nezanedbatelným rizikem nežádoucích účinků léčby. Hovoříme tak o nadměrné diagnostice karcinomů (které by vůbec nemusely být během života pacienta diagnostikovány, tzv. over-diagnosis) a nadměrně agresivní léčbě těchto nádorů (overtreatment). Za obojím stojí multidisciplinární přístup: někdy až neuvážené používání vyšetřování PSA (u velmi starých mužů s četnými a významnými komorbiditami), zdokonalení diagnostických možností ze strany urologa (navýšení počtu vzorků z původní sextantové biopsie na multiplikovanou, preciznější zobrazovací vyšetření – transrektální sonografie), radiologa (implementace magnetické rezonance, zejména multiparametrické MR) a patologa (modifikace histologického hodnocení Gleasonova skóre po roce 2005 lépe reflektující skutečný biologický potenciál nádoru). Díky tomu je možné v průběhu sledování reklasifikovat již diagnostikovaný karcinom z velmi nízkého či nízkého rizika na středně či vysoce rizikový a indikovat radikální léčbu, aniž by se zásadně zvýšilo riziko úniku onemocnění z kurabilní fáze.

DEFINOVÁNÍ VHODNÉHO PACIENTA PRO AKTIVNÍ SLEDOVÁNÍ

V souvislosti s agresivitou a biologickým potenciálem KP jsou používány termíny indolentní či insignifikantní karcinom. Zatímco indolentní KP neohrozí svého nositele a nebude klinicky manifestní v průběhu života bez ohledu na pacientův biologický stav, insignifikatní KP neohrozí svého nositele s přihlédnutím na věk muže a jeho komorbidity. Podstatné je volumometrické hodnocení objemu nádoru v prostatě. Zatímco Stamey z nálezů po cystoprostatektomiích definoval jako hraniční objem pro insignifikantní karcinom 0,5 cm³ (6), Epstein doporučil snížit tento objem na 0,2 cm³ s ohledem na fakt, že i při objemu karcinomu 0,2–0,5 cm³ byly nalezeny karcinomy se stagingem pT3 i vyšším (7).

Klíčovými parametry k posouzení agresivity karcinomu jsou klinický staging, Gleasonovo skóre a PSA. Neméně důležitý je počet pozitivních válečků v rámci multiplikované biopsie prostaty, procentuální zastoupení karcinomu v daném válečku, PSA denzita a dynamika nárůstu PSA. V detailech se jednotlivé studie mohou lišit, avšak nejrozšířenější protokoly AS přejímající Epsteinova kritéria zahrnují PSA ≤ 10 ng/ml, staging T1c-2a, Gleasonovo skóre ≤ 3+3, ≤ 2 pozitivní vzorky, ≤ 50 % pozitivity objemu daného válečku. Faktor, který zohledňují některá pracoviště, je i věk pacienta – při věku > 70 let jsou některými autory akceptovány liberálnější hodnoty PSA ≤ 15 ng/ml a tři pozitivní válečky v biopsii prostaty. Pacient je po podepsání informovaného souhlasu sledován v 3–6 měsíčních intervalech (PSA, digitální rektální vyšetření), přičemž v různých odstupech (dle protokolů dané studie) je prováděna konfirmační a kontrolní biopsie prostaty za účelem ověření ne/přítomnosti upgradingu či upstagingu. Indikačními kritérii k zahájení aktivní léčby je navýšení počtu pozitivních vzorků v biopsii na více než dva, navýšení objemu karcinomu v daném vzorku, Gleasonovo skóre ≥ 3 + 4 a vyšší, klinická progrese (velikost ložiska dle digitálního rektálního vyšetření/transrektální sonografie/MR), zdvojovací čas PSA (PSA DT) kratší než 3 roky, anxieta pacienta či nástup významných mikčních symptomů v souvislosti se subvezikální obstrukcí (8, 9).

DOPORUČENÍ UROLOGICKÝCH A ONKOLOGICKÝCH SPOLEČNOSTÍ

O tom, že AS již dávno není pouhým experimentálním přístupem ke karcinomu prostaty, svědčí fakt, že je AS začleněna do standardních postupů v doporučeních všech urologických/onkologických společností – EAU (European Association of Urology), AUA (American Urological Association), NCCN (National Comprehensive Cancer Network), NICE (National Institute for Health Care and Cancer Excellence) a další (8, 10, 11). Inkluzní kritéria nejvýznamnějších studií s AS, délky sledování pacientů, celkové přežití a přežití specifické pro karcinom jsou uvedeny v tabulce 2.

VČASNĚ VS. ODLOŽENĚ INDIKOVANÁ RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMIE

Odpůrci aktivního sledování racionálně argumentují, že zatím nemáme k dispozici dostatečně přesný diagnostický nástroj, který by dokázal jednoznačně odlišit velmi nízce rizikový karcinom od karcinomu agresivního. Tento názor podporují výsledky retrospektivních analýz preparátů z prostatektomií u pacientů, jež by jinak splňovali inkluzní kritéria pro AS a podstoupili radikální prostatektomii. Např. skupina z Johns Hopkins Hospital na souboru čítajícím téměř 7500 mužů s předoperačně velmi nízce rizikovým (very low risk, VLR) a nízce rizikovým (low risk, LR) karcinomem posuzovala riziko upgradingu či upstagingu po RP. Pooperační upgrading (tj. GS ≥ 3 + 4) byl prokázán u 21,8 % LR vs. 13,1 % VLR pacientů a upstaging u 23,1 % vs. 8,5 % pacientů (12). Z tohoto vyplývá nezbytnost použití přísných inkluzních kritérií v indikaci AS k zajištění co nejvyšší bezpečnosti při selekci pacientů. K identickým závěrům dospěla obdobná multicentrická analýza dat posuzující pooperačních staging a grading při použití pěti různých inkluzních modelů pro AS (13). Autoři uvádějí, že při použití Hardieho inkluzních kritérií (PSA ≤ 20 ng/ml, staging ≤ T1–2 a GS ≤ 7) mohlo být zahrnuto až 88 % pacientů, ale 26,7 % karcinomů nesplňovalo pooperační parametry AS. Při použití kritérií dle Klotze (viz tabulka 2) mohlo být zahrnuto pouze 50 % kandidátů a nepříznivé pooperační parametry byly zjištěny u 15,4 % preparátů po prostatektomii. V autory modifikovaném, ještě více zpřísněném modelu (tj. Epsteinova kritéria + staging pouze T1c a PSA ≤ 4 ng/ml) splnilo inkluzní podmínky 6,9 % kandidátů s rizikem nepříznivé pooperační histologie v pouhých 7,2 % případů. Sice by tak došlo ke značné redukci potenciálních pacientů k AS, ale s vědomím vyšší bezpečnosti. Je však třeba si uvědomit, že neodmyslitelnou součástí každého protokolu aktivního sledování jsou konfirmační a kontrolní rebiopsie prostaty, čímž se zvyšuje pravděpodobnost záchytu agresivnějšího karcinomu, je-li v prostatě přítomen. Jiná práce (obdobný autorský tým) retrospektivně zohledňovala korelaci nepříznivé pooperační histologie vzhledem k věku. Při rozdělení do věkových kategorií (≤ 63 roků, 64 až 69 roků a > 69 roků) byly signifikantně více pozorovány nepříznivé pooperační parametry u nejvyšší věkové kategorie (14) a autoři v závěru doporučují zohlednit i tento faktor.

Další argument, který udávají odpůrci AS, je riziko lokální pokročilosti karcinomu, resp. úniku z kurativního stadia či biochemické selhání po primární radikální léčbě. Obdobně jako u jiných onkologických onemocnění může časová prodleva od stanovení diagnózy do zahájení aktivní léčby souviset s nálezem lokálně pokročilého stadia (pT3/4 či pN+), Gleasonova skóre ≥ 3 + 4, biochemického selhání či vzniku metastáz. Toto je bezpochyby největší riziko, které s sebou AS přináší. Je však nutné si uvědomit, že konkrétně průkaz mikrofokusu sekundárního či terciárního Gleasonova typu 4 po prostatektomii rozhodně nemusí znamenat biochemické či dokonce klinické selhání a úmrtí na karcinom s ohledem na jeho přirozený průběh (15). Navíc data posuzující výsledky pacientů podstoupivších okamžitou vs. odloženou radikální léčbu pro upgrading, upstaging, anxietu či symptomatologii při subvezikální obstrukci vychází pro obě skupiny srovnatelně: Analýzou dat 67 pacientů z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, USA), kteří byli indikováni k odložené radikální prostatektomii po „vyřazení“ z aktivního sledování (v 68,7% pro vyšší volum/grading karcinomu v rebiopsii, v 25,3 % z důvodu pacientovy preference/anxiety), bylo zjištěno, že 82,1 % pacientů mělo pooperační staging pT2 (16). Staging ≥ pT3 byl shledán v méně než 18 % a GS ≥ 4 + 3 bylo přítomno v 13,4 %. V souhrnu mělo 28,4 % pacientů pooperačně nepříznivou histologii (high grade/high stage), přičemž nejčastěji byla tato spojena s průkazem upgradingu v rebiopsii prostaty. Obdobná data byla analyzována od pacientů zařazených v evropské studii PRIAS (viz níže) – z 2079 mužů zařazených do studie do července 2011 bylo indikováno k některé formě léčby 446 mužů – z těchto byla k dispozici pooperační histologie u 167 pacientů; 75,7 % pacientů bylo indikováno k operaci pro upgrading/upstaging v rebiopsii, 12,7 % mužů z důvodu anxiety a 11,6 % z jiných příčin). Pooperační staging byl v 80,8 % pT2 vs. 19,2 % karcinom pT3/4 či pN+. Nepříznivá pooperační histologie (pT3–4 a/nebo GS ≥ 4 + 3) byla zjištěna u 29 % pacientů (17). Za rizikové faktory zvyšující pravděpodobnost nutnosti aktivní léčby jsou považovány afroamerická rasa, malý objem prostaty a s tím související vyšší PSA denzita (18). Z dalších uvedených studií vyplývají obdobná data: Pacienti léčeni prostatektomií včasně po stanovení diagnózy a po vyřazení z AS měli sice mírně vyšší četnost high grade či ≥ pT3 stadií karcinomů, rozdíl však nebyl statisticky signifikantní (19–21). Ačkoli švédská studie zahrnující 2344 včasně a 222 odloženě operovaných mužů taktéž prokázala častější upgrading u odloženě operovaných mužů, nebyl však rozdíl ani v četnosti pokročilých stadií ani pozitivních okrajů. Navíc srovnáním obou skupin při 8letém sledování nebyl prokázán signifikantní rozdíl v přežívání specifickém pro karcinom (22). Tím se nízce rizikové karcinomy liší od primárně diagnostikovaných agresivních forem, kde je horší prognóza při oddálení definitivní léčby jednoznačně prokázána (23). Vztažením na populaci českých mužů se dostáváme k obdobným závěrům – v souboru 402 pacientů indikovaných k včasné radikální prostatektomii byl prokázán staging pT2 72,9 % vs. pT3/4 v 27,1 %, obdobně v jiném souboru 156 mužů bylo stádium pT3/4 v 27,6 % (tedy srovnatelné s pooperačními stádii po odloženě indikované RP) (24, 25).

Shrnutím řady výše uvedených studií vychází, že procentuální zastoupení pokročilých karcinomů se výrazně neliší u pacientů indikovaných k včasné a odložené RP a není horší prognóza pacientů z hlediska přežití specifického pro karcinom. Tomu nasvědčují i výsledky jednoho z hlavních současných průkopníků AS, L. Klotze (Kanada), který na souboru 450 pacientů se střední dobou sledování 6,8 roků (1–13 let) udává 5leté a 10leté přežití specifické pro karcinom byly 99,7 % a 97,2 %. Tyto výsledky tak staví AS do velmi optimistického světla (26).

STUDIE SROVNÁVAJÍCÍ KONZERVATIVNÍ POSTUPY A AKTIVNÍ LÉČBU

Srovnání aktivní (RP) a konzervativní léčby (watchful waiting) u lokalizovaného karcinomu prostaty popisují dvě dostupné studie: Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) a studie Scandinavian Prostate Cancer Group 4 (SPCG 4). Zatímco PIVOT (27) při 12letém sledování prokázal benefit ve smyslu celkového přežití zcela minimální, studie SPCG 4 (28) při době sledování více než 23 roků zaznamenala jednoznačný benefit pro pacienty aktivně léčené (RP měla nižší mortalitu specifickou pro karcinom, celkovou mortalitu, ačkoliv rozdíl byl významný pouze ve věkové skupině do 65 let).

V případě AS sice studie probíhají, ale k dispozici máme jen kratší dobu sledování. Z již ukončených jmenujme prospektivní studii Klotze z Toronta (26) či Health Professionals Follow-up Study. Jedním z nejvýznamnějších projektů, kde stále probíhá nábor pacientů, je studie PRIAS (Prostate Cancer Research International: Active Surveillance). Jedná se o multicentrickou mezinárodní prospektivní studii (s centrem v Rotterdamu, Nizozemí), do níž stále probíhá nábor. Z dalších prospektivních jmenujme START (Standard Treatment Against Restricted Treatment, srovnání RT či RP vs. AS), ProtecT trial (Prostate Cancer Testing and Treatment Trial – náhodně AS, RP či RT), ASIST (Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study – MR asistovaná TRUS biopsie), BIAS (Biological Investigations in Active Surveillance, srovnání 3 T MR, cholin PET a biomarkerů).

PREDIKCE UPGRADINGU/UPSTAGINGU KARCINOMU PROSTATY

V rámci diagnostiky – časování a provádění rebiopsií se dostává do popředí zobrazení multiparametrickou magnetickou rezonancí (mpMR). MR (konkrétně T2 MR a DWI MR) totiž umožňuje stanovit suspektní okrsky prostaty s možnými agresivnějšími ložisky. Samotné sledování již prokázaných ložisek totiž může posoudit případnou progresi velikosti ložiska, a tedy indikovat aktivní léčbu (29, 30). Další možností je použití prediktivních nomogramů. Pomocí multivariantní analýzy dat 750 pacientů po prostatektomii vstupně splňujících kritéria AS (až u 40,4 % pacientů byl shledán pooperačně upgrading či upstaging) byl zkonstruován nomogram predikce upgradingu/upstagingu (31) (obr. 1).

ZÁVĚR

Aktivní sledování je jednou z možností léčby lokalizovaného onemocnění prostaty u pacientů ve velmi nízkém a nízkém riziku. Jde o terapeutickou modalitu, o které by měl být pacient řádně a reálně informován lékařem, který sám by měl mít komplexní informace o výhodách i úskalích sledování (včetně možných konsekvencí plynoucích z nenabídnutí tohoto přístupu eventuálním kandidátům). Účelem AS není za každou cenu odvrátit aktivní léčbu karcinomu prostaty, ale dle možností a klinického vývoje onemocnění oddálit případnou léčbu (a tím potenciální nežádoucí účinky) na pozdější dobu.

Došlo: 5. 5. 2014.

Přijato: 1. 9. 2014.

Kontaktní adresa

MUDr. Milan Král, Ph.D.

Urologická klinika LF UP a FN

I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc

e-mail: kral.milan@seznam.cz

Střet zájmů: žádný.