Význam screeningu v onkogynekologii

The importance of screening in oncogynecology

Cervical cancer can be greatly prevented by the active search for precancerous lesions, by the effective screening. The DNA detection of high-risk human papillomavirus seems to be suitable primary screening tool, more effective than smear for cervical cytology.

Organised mass screening for endometrial cancer is not held. The reason is very low prevalence of atypical hyperplasia and endometrial carcinoma in asymptomatic women and relatively low mortality rate, which is not influenced by the detection in asymptomatic stage. It is advisible to instruct all women to seek the gynecologist immediately in case of abnormal uterine bleeding and to emphasize the health education in population. Optimal protocol of the screening for hereditary endometrial malignities is debated currently.

There is no effective screening for ovarian cancer in general population. Firstly, the global prevalence of the disease is low. Secondly, there is no screening modality to detect precursor lesions of the majority of malignant ovarian tumors (type II). Different strategies are tested as screening for hereditary ovarian cancer, but they cannot alternate profylactic surgery (bilateral salpingo-oophorectomy).

Keywords:
screening, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer

Autoři: F. Frühauf; J. Sláma; M. Zikán
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2014; 79(6): 491-498

Souhrn

Screening nádorového onemocnění je plošné vyšetření populace, jehož cílem je detekce přednádorových stavů nebo nádorového onemocnění v časném stadiu. Na včasnou diagnostiku onemocnění u bezpříznakových jedinců neprodleně navazuje léčba, čímž dochází ke snížení morbidity i mortality na dané nádorové onemocnění.

Karcinom děložního hrdla je onemocnění, jemuž lze ve vysoké míře zabránit aktivním vyhledáváním prekanceróz, tedy efektivním populačním screeningem. Jako primární screeningový nástroj vhodnější než odběr cervikální cytologie se jeví detekce DNA onkogenních genotypů lidského papilomaviru nebo kombinace obou testů.

Organizovaný populační screening karcinomu endometria není realizován. Důvodem je nízká pravděpodobnost výskytu atypické hyperplazie a zhoubného nádoru endometria u asymptomatických pacientek a také relativně nízká úmrtnost na zhoubný nádor endometria, kterou záchyt onemocnění v asymptomatickém stadiu neovlivní. V rámci celé populace má význam především důkladné poučení všech žen o včasném vyhledání lékaře při nástupu abnormálního děložního krvácení. Optimální protokol screeningu hereditárních endometriálních malignit je v současnosti předmětem diskuse.

Screeningový postup, který by vedl ke snížení mortality u karcinomu ovaria ve většinové populaci, není dosud k dispozici, nejedná se totiž o časté onemocnění a u většiny ovariálních karcinomů (typ II) nejsme schopni detekovat jejich prekurzorové léze. V rámci screeningu hereditárního ovariálního karcinomu jsou testovány různé strategie, nejsou však alternativou k profylaktické chirurgii (adnexektomii), která je jedinou bezpečnou sekundární prevencí tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
screening, karcinom děložního hrdla, karcinom endometria, karcinom ovarií

ÚVOD

Screening je významným nástrojem sekundární prevence gynekologických malignit. Jeho účelem je záchyt prekanceróz a zhoubných nádorů v časných, asymptomatických stadiích spojených s lepší prognózou pro pacientku. Ukazatelem úspěšnosti je především snížení mortality na sledovaný zhoubný nádor. V současnosti je organizován screening karcinomu děložního hrdla a prsu. Součástí sekundární prevence v onkogynekologii je také vyhledávání jedinců s hereditárním rizikem vzniku nádorů (především prsu, ovarií a endometria), jejich genetické testování v indikovaných případech a dispenzarizace. Význam pro celkové snížení úmrtnosti na gynekologické malignity má rovněž zvyšování povědomí celé populace o časných symptomech těchto onemocnění.

Základní principy screeningového vyšetření byly definovány WHO (World Health Organisation) již v roce 1968. Sledované onemocnění by mělo být závažným zdravotnickým problémem celé populace, měla by být známa léčba tohoto onemocnění i jeho preklinická stadia. Včasná detekce onemocnění by měla zlepšit léčebné výsledky, tedy úmrtnost, ale současně by neměla významně zvyšovat morbiditu. Screeningový test by měl být spolehlivý, ale také levný, rychlý, jednoduchý a snadno reprodukovatelný, aby byl použitelný v celé populaci. Důležitým požadavkem na vyšetřovací metodu je její vysoká senzitivita (nízká falešná negativita) a zároveň vysoká specificita (nízká falešná pozitivita) při záchytu onemocnění, aby bylo dosaženo odpovídající vysoké pozitivní, resp. negativní prediktivní hodnoty výsledku.

Screening může být plošný, probíhající v celé populaci, nebo selektivní, omezený jen na část populace vymezenou věkem nebo známými rizikovými faktory. Pro screening v onkologii jsou vhodné zhoubné nádory s vysokou incidencí či mortalitou, a především ty s detekovatelnými přednádorovými stavy.

SCREENING KARCINOMU DĚLOŽNÍHO HRDLA

Karcinom děložního hrdla je onemocnění, jemuž lze ve vysoké míře zabránit díky aktivnímu vyhledávání prekanceróz při gynekologickém vyšetření. Základními předpoklady pro efektivní screening karcinomu děložního hrdla jsou dostatečné pokrytí cílové populace, které by mělo převyšovat 80 %, a použití dostatečně senzitivního a specifického screeningového testu v intervalu s akceptovatelnou mírou onkologického rizika (< 2 %) [11].

Dostatečného pokrytí lze dosáhnout systémem aktivního a opakovaného zvaní ke kontrolám (tzv. call-recall systém). Efektivní, ale politicky obtížně prosaditelný je i bismarkovský systém „cukru a biče“ zvýhodňující ženy participující na screeningu, a naopak penalizující ženy, které pravidelné kontroly ignorují. Přínos aktivního zvaní dokládají epidemiologické práce z Velké Británie, které po jeho zavedení v devadesátých letech minulého století a pokrytí většiny cílové populace ukazují signifikantní pokles incidence karcinomu děložního hrdla [37]. Hlavním limitem aktivního zvaní je organizačně-ekonomické zajištění, které obvykle leží na plátcích zdravotní péče. Nezanedbatelný podíl by však měla mít i aktivní a široká mediální podpora a podpora odborné veřejnosti.

Vzhledem k velmi omezenému riziku rozvoje karcinomu děložního hrdla u -náctiletých a velmi mladých dospělých žen není organizovaný screening v této věkové kategorii doporučován. V České republice je proto pravidelné screeningové vyšetření realizováno až u žen od 25. roku života a při negativních nálezech je ukončeno v 60. roce života (věstník MZ ČR 9/2007, s. 147).

Dosud je celosvětově nejčastějším nástrojem používaným při screeningu karcinomu děložního hrdla cytologický stěr odebíraný v pravidelném intervalu. Věstníkem Ministerstva zdravotnictví ČR ze září roku 2007 je u nás stanoven roční interval odběrů onkologické cytologie, ale v řadě zemí západní Evropy je využíván interval tříletý, vykazující zcela srovnatelnou úspěšnost. Jednorázově odebraný cytologický stěr je sice vysoce specifický (97 %), ale vykazuje relativně vysokou (15–40 %) falešnou negativitu [4, 29, 49]. Každý stěr proto musí být vyšetřen v akreditované cytologické laboratoři, která podléhá definovanému systému interních a externích kontrol. I přesto má cytologický screening řadu limitů, především při detekci žlázových prekanceróz a časných stadií adenokarcinomu děložního hrdla [12, 25].

Jako vhodnější primární screeningový nástroj se jeví detekce DNA onkogenních genotypů lidského papilomaviru (HR HPV, high-risk human papilomavirus). Vzhledem k prevalenci HPV infekce v populaci a značné frekvenci tranzitorních infekcí u mladých žen do 30 let je jeho použití věkově limitované a vhodné až po dovršení 30. roku života [13, 27]. Oproti cytologickému stěru má výrazně vyšší senzitivitu pro detekci závažných prekanceróz, včetně prekanceróz žlázových, a také výrazně vyšší senzitivitu pro detekci invazivních karcinomů. V metaanalýze hodnotící senzitivitu a specificitu HPV DNA testu ve screeningu závažné prekancerózy nebo karcinomu u žen ve věku vyšším než 35 let dosahovala citlivost testu 95 % a specificita byla 93 % [13]. Nespornou předností validizovaných HPV DNA testů je navíc i velmi vysoká a dlouhodobá negativní predikce pro rozvoj závažného onkologického nálezu na děložním hrdle. V práci sledující po dobu 10 let skupinu žen ve věku vyšším než 30 let s iniciální HPV DNA negativitou a současně i cytologickou negativitou byla incidence závažných prekanceróz a invazivních karcinomů po uvedeném intervalu menší než 1 % [26].

Screening založený primárně na detekci HPV DNA by tak umožňoval, díky vysoké negativní predikci při iniciální HPV DNA negativitě, prodloužení screeningových intervalů na minimálně tři až pět let. Nižší specificita HPV testu ve srovnání s cytologií by však vedla k výrazně vyšší potřebě dalších vyšetření k třídění rizika u HPV pozitivních případů. Frekvence následných expertních kolposkopických vyšetření by dosahovala asi dvojnásobku ve srovnání se současnou praxí [39, 50]. Podle recentní studie ATHENA je možné při zjištění HPV DNA pozitivity úspěšně kompenzovat nižší specificitu HPV DNA testu selektivní genotypizací nejagresivnějších genotypů HPV 16 a 18 bez nutnosti provádění dalších třídicích testů [50]. Pacientky s HPV 16/18 pozitivitou jsou referovány ke kolposkopii, zatímco non-16/18 pozitivní případy jsou referovány ke kontrole s ročním odstupem. Díky takto selektovanému managementu není navyšován počet expertních kolposkopií a zároveň je dosaženo akceptovatelné úrovně onkologického rizika screeningu. Současné testování HPV DNA a odběr cytologického stěru je alternativním postupem se srovnatelnou senzitivitou, ale celkově vyššími náklady [38].

SCREENING KARCINOMU ENDOMETRIA

Karcinom endometria představuje nejčastější malignitu ženských vnitřních rodidel v rozvinutém světě a Česká republika se každoročně řadí mezi země s nejvyšší incidencí. Výskyt karcinomu endometria má své maximum ve věkové skupině 60–64 let, většina případů se tedy koncentruje do postmenopauzálního období [15]. Na mírně rostoucím trendu incidence se uplatňuje zejména rostoucí střední délka života a zvyšující se prevalence rizikových faktorů, hlavně obezity. Naproti tomu úroveň mortality dlouhodobě stagnuje, především díky časné klinické manifestaci onemocnění, která vede k včasnému záchytu onemocnění. Data o zastoupení jednotlivých klinických stadií endometriálního karcinomu potvrzují, že převažuje (v asi 75 % všech případů) lokální postižení omezené na dělohu (podle klasifikace FIGO 2009 stadia I a II). Přitom prognóza pacientek s nádorem postihujícím jen děložní tělo je příznivá (pětileté přežití až u 96 %) [41].

Abnormální děložní krvácení je hlavním symptomem provázejícím až 90 % všech karcinomů endometria. Samotné krvácení nebo špinění v období postmenopauzy je spojeno s přibližně 10% relativním rizikem endometriální malignity [20]. Toto riziko se zvyšuje s rostoucím věkem a s přítomností rizikových faktorů (obezita, hypertenze, diabetes mellitus II. typu, časná menarche a pozdní menopauza, nuliparita a sterilita – především anovulační, anamnéza víceletého užívání tamoxifenu, dlouhodobé podávání neoponovaných estrogenů a další) [7, 16, 33]. K prokazatelně vyššímu výskytu endometriálního karcinomu dochází rovněž po předchozí iradiaci pánve [6]. Samostatnou rizikovou skupinu potom představují hereditární syndromy – Lynchův a Cowdenův syndrom [14].

V případě nástupu symptomů (abnormální krvácení) máme velmi účinný a neinvazivní diagnostický nástroj. Rozvoj ultrazvukových transvaginálních sond s vysokým rozlišením a jejich zavedení do běžné gynekologické praxe nám umožnilo detailní vizualizaci dělohy. Pečlivým zhodnocením děložního hrdla, endometria, myometria a okolí dělohy stanovíme pravděpodobný zdroj krvácení. Role ultrazvuku v diagnostice a managementu žen s abnormálním děložním krvácením je nezpochybnitelná a řídí se obecně uznávanými doporučeními, kdy na základě ultrazvukového nálezu vyššího endometria lze vyslovit podezření na patologický proces v dutině děložní a indikovat bioptické ověření vedoucí k definitivní diagnóze [1]. Při šíři postmenopauzálního endometria větší než 4–5 mm a při přítomnosti symptomů lze očekávat zhoubný nádor endometria s přibližně 25% pozitivní prediktivní hodnotou, bude tedy potvrzen jeden karcinom ze čtyř provedených biopsií. V této vysoce rizikové skupině žen lze pravděpodobnost endometriální malignity individualizovat podle absolutní hodnoty šíře děložní sliznice a jejích sonomorfologických znaků (echogenita, vaskularizace), vždy bychom ale měli odebrat vzorek k histologickému vyšetření [17, 34, 35]. Naopak, ultrazvukový nález nízké, dobře ohraničené, homogenní a hyperechogenní děložní sliznice o šíři ≤ 4 mm u žen s postmenopauzálním krvácením umožní vyloučit přítomnost endometriálního karcinomu s až 99% negativní prediktivní hodnotou. V této skupině symptomatických žen s nízkým endometriem bez užívání hormonální substituční terapie tak zůstane neodhalen pouze jeden karcinom ze 100 a u žen na hormonální substituční terapii dokonce jeden karcinom z 1000 [22, 23, 47]. Recentně publikovaná metaanalýza nedoložila dostatečnou senzitivitu ultrazvuku k vyloučení přítomnosti karcinomu endometria ani v případě jeho šíře 4 mm, resp. 5 mm (senzitivita 95 %, resp. 90 %) a nově byla doporučena šíře endometria 3 mm a méně, která bezpečně vyloučí přítomnost karcinomu endometria u pacientek s postmenopauzálním krvácením se senzitivitou 98 % [46]. Tento postup minimalizuje riziko falešně negativních nálezů, ovšem na úkor vysokého počtu falešně pozitivních nálezů (specificita 35,4 %). Podle uvedených výsledků je zřejmé, že transvaginální ultrazvuk dosahuje vyšší přesnosti jako negativní test k vyloučení endometriální malignity.

Populační screening

U asymptomatických postmenopauzálních žen měření šíře endometria transvaginálním ultrazvukem nesplňuje kritéria screeningu. Jakýkoli screening je efektivní, pokud má onemocnění ve sledované (bezpříznakové) populaci vysokou incidenci/prevalenci, mortalitu nebo kombinaci obojího. Rozsáhlá metaanalýza z roku 2012 odhalila u bezpříznakových postmenopauzálních žen prevalenci pouze 0,62 % (v rozmezí 0–2,1 %) pro karcinom endometria, 0,59 % (0–3,5 %) pro atypickou hyperplazii a 1,21 % (0–4,3 %) společně pro obě léze [8]. Stanovení limitní šíře endometria určující indikaci biopsie u asymptomatických žen není konsenzuální a podle preferencí vyšetřujícího se značně liší (4–11 mm). Smith-Bindman a kol. na teoretické kohortě asymptomatických postmenopauzálních žen ukázali, že obdobné riziko endometriální malignity, jako je ve skupině žen s postmenopauzálním krvácením při šíři sliznice > 5 mm (riziko 7,3 %) , resp. > 4 mm (4,6 %), by bylo dosaženo ve skupině postmenopauzálních asymptomatických žen při šíři endometria > 11 mm (odhadované riziko 6,7 %), resp. > 10 mm (5,8 %) [44]. Tato data však nezohledňují individuální rizikové faktory endometriálního karcinomu a nebyla doposud ověřena v prospektivních klinických studiích. Významným požadavkem na populační screening je jistě jeho efekt v podobě snížení úmrtnosti. Jediná dosud publikovaná studie hodnotící pětiletý interval přežití po záchytu endometriálního karcinomu neodhalila žádné signifikantní rozdíly mortality mezi případy diagnostikovanými náhodně bez klinických příznaků, resp. při screeningu a případy, kdy ženy vyhledaly včasně do 8 týdnů po začátku prvních příznaků (nástup postmenopauzálního krvácení) svého gynekologa [19]. Vysvětlením může být jednak časný nástup symptomů u zhoubného nádoru endometria, jednak převaha méně agresivních histologických typů, kdy většinu (až 90 %) tvoří dobře nebo středně diferencované endometroidní adenokarcinomy (nádory typu I) [42].

I když se transvaginální ultrazvuk nabízí být vhodnou screeningovou metodou, případný screening založený na měření šíře endometria všech postmenopauzálních asymptomatických žen by z důvodu vysoké falešné pozitivity nálezů vedl k nadměrné zátěži invazivními výkony s rizikem chirurgických a anesteziologických komplikací a také k neúměrně vysokým nákladům.

Screening specifických rizikových skupin(uživatelky tamoxifenu, Lynchův syndrom)

Přístup k selektivnímu screeningu endometriálního karcinomu u uživatelek tamoxifenu se celosvětově různí. Dlouhodobé podávání tamoxifenu v postmenopauze zvyšuje relativní riziko rozvoje endometriálního karcinomu přibližně 2,5krát (rozmezí 1,3–7,5krát) [18, 36]. Míra tohoto rizika závisí na délce tamoxifenové terapie a vyšší riziko přetrvává i po jejím ukončení. Základem dohledu nad asymptomatickými ženami užívajícími tamoxifen je pečlivý rozbor všech rizikových faktorů endometriální malignity, každoroční gynekologické vyšetření a důkladné poučení pa-cientek o projevech zhoubného nádoru endometria tak, aby promptně hlásily jakékoli zašpinění nebo zakrvácení [2]. Racionální využití ultrazvuku při sledování žen léčených tamoxifenem spočívá především ve vstupním transvaginálním vyšetření, které odhalí nejen patologie endometria, ale i myo-metria a ovarií, takže mohou být buď vyřešeny před zahájením terapie, nebo vedou ke zpřísnění režimu sledování v průběhu léčby. Pokud je vstupní ultrazvukové vyšetření normální, není nutné asymptomatické pacientky ultrazvukem sledovat až do 3. roku užívání tamoxifenu, protože rozvoj závažné endometriální malignity v této periodě je nepravděpodobný.

Další ultrazvukové kontroly lze provádět v intervalu jednoho roku [33], ale přínos ultrazvukového screeningu asymptomatických žen užívajících tamoxifen na záchyt časných stadií nebo prekurzorových lézí endometriálního karcinomu nebyl jednoznačně potvrzen. Pokud se během léčby tamoxifenem objeví abnormální děložní krvácení, je třeba provést bioptické ověření, nejlépe hysteroskopicky.

V klinické praxi je rozšířen screening endometriálního karcinomu u žen s Lynchovým syndromem, ačkoliv jeho efektivita je rovněž nejasná. Celoživotní riziko rozvoje endometriální malignity u těchto nositelek mutace genů mismatch repair systému dosahuje 30–70 %, a zhoubný nádor endometria tak představuje spolu s kolorektálním karcinomem jejich nejčastější malignitu. Navíc se častěji setkáváme s karcinomem endometria v premenopauzálním období. K významnému nárůstu rizika dochází již po 40. roku života [5]. Většina center doporučuje zahájení screeningu od 30–35 let v ročním intervalu celoživotně nebo do profylaktické hysterektomie s bilaterální adnexektomií po ukončení reprodukčních plánů [3]. Koncepce screeningového protokolu není jednotná. Evropská skupina expertů doporučuje pravidelné transvaginální ultrazvukové vyšetření kombinované s aspirační biopsií pipellou [48]. Při symptomech abnormálního děložního krvácení je na místě včasná kyretáž nebo hysteroskopie.

SCREENING KARCINOMU OVARIÍ

Karcinom ovaria je pátou nejčastější gynekologickou malignitou, má však nejvyšší mortalitu ze všech gynekologických zhoubných nádorů. Hlavní příčinou špatné prognózy je pozdní detekce onemocnění. V časných stadiích (FIGO I–II) je diagnostikováno pouze okolo 25 % karcinomů ovaria, ve srovnání například se 75 % časných karcinomů endometria [32].

Ovariální karcinom však nepředstavuje jednolité onemocnění. Nejčastějším typem tohoto nádoru je tzv. high-grade serózní karcinom, který je rychle rostoucí a šířící se nádor původem ve většině případů (ne-li ve všech) ve fimbriální části tuby. Tento nádor je zachycován v pozdních stadiích, bez přítomnosti snadno klinicky definovatelné prekurzorové léze. Společně s některými světlobuněčnými karcinomy, nediferencovanými karcinomy a karcinosarkomy tvoří nádory II. typu.

Menšinu (zhruba jednu čtvrtinu ovariálních karcinomů) tvoří tzv. low-grade nádory (nádory I. typu), mezi které patří low-grade serózní karcinom, endometroidní karcinom, některé světlobuněčné nádory, mucinózní karcinom a Brennerův tumor, které mohou vznikat v klasické linii benigní nádor – borderline tumor – invazivní karcinom. Představují lépe detekovatelné, pomalu rostoucí nádory [31].

Vzhledem ke špatným výsledkům léčby pokročilých stadií je velká pozornost věnována možnostem časné detekce nádorů. Mnoho zemí má národní screeningové programy zaměřené na karcinom prsu, tlustého střeva a děložního čípku. Existuje stále více důkazů, že screening může mít dopad na specifickou úmrtnost. Klíčem k úspěchu těchto strategií bylo porozumění procesu karcinogeneze a existence prekurzoru léze. U karcinomu ovaria je situace mírně odlišná, jelikož se nejedná o časté onemocnění a u většiny nádorů (typ II) nejsme schopni detekovat prekurzory. Dokážeme však poměrně dobře definovat ženy s vysokým rizikem vzniku nádoru (hereditární dispozice ke vzniku ovariálního karcinomu). Proto jsou diskutovány dvě rozdílné strategie:

a) populační screening,
b) screening hereditárního ovariálního karcinomu, zaměřený na vyhledávání a sledování žen s vysokým rizikem rozvoje tohoto nádoru.

Populační screening

Dosud nemáme k dispozici screeningový postup, který by byl považován u karcinomu ovaria ve většinové populaci za efektivní. V posledních letech však bylo provedeno několik velkých prospektivních studií zabývajících se touto problematikou a další, především tzv. UKCTOCS (United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening), probíhají. V ovariálním rameni tzv. PLCO studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) bylo randomizováno 68 616 žen ve věku 55 až 74 let, z nichž 30 630 podstoupilo v letech 1993 až 2007 screeningová vyšetření pomocí stanovení CA 125 (cut-off ≥ 35 kU/l) a transvaginálního ultrazvuku. Při pozitivním výsledku screeningového vyšetření byl další management ponechán na ošetřujícím lékaři, aniž by protokol studie stanovil jasný postup. Při dlouhém follow-up v této studii nebyl zaznamenán rozdíl v mortalitě mezi screeningovou a kontrolní populací. Ve screeningovém rameni však byl zaznamenán vysoký výskyt (15 %) vážných operačních komplikací u žen operovaných pro falešně pozitivní výsledek screeningového vyšetření [9, 10].

Rozsáhlá japonská studie (Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening) použila kombinaci ultrazvukového vyšetření a CA 125 jednou ročně u 82 487 postmenopauzálních žen v nízkém riziku onemocnění, tj. u žen bez rodinné zátěže a dalších významných rizikových faktorů. Senzitivita vyšetření uváděná autory je poměrně vysoká (77,1 %) při 99,9% specificitě. Většina nádorů byla detekována v časném stadiu, 63 %, vs. 38 % ve stadiu pozdním. Data popisující efekt na mortalitu ovariálního karcinomu však nebyla dosud publikována [28].

Dosud největší studií je UKCTOCS, v níž bylo v letech 2001–2005 randomizováno 202 638 žen do kontrolního ramene (bez screeningu), nebo do dvou screeningových ramen, které využívaly buď transvaginální ultrazvuk (označováno jako USS, ultrasound screening) nebo stanovení markeru CA 125 hodnoceného podle tzv. ROCA algoritmu s ultrazvukovým vyšetřením v případě pozitivity testu (rameno označováno jako MMS, multimodal screening). ROCA algoritmus neklade absolutní práh pro patologickou hodnotu markeru, ale hodnotí jeho trend.

V prevalenční fázi, tedy při prvním testování ve vyšetřovaných skupinách, byla v obou ramenech zaznamenána poměrně vysoká senzitivita testů pro přítomnost ovariálního karcinomu (89,5 % pro MMS a 75 % pro USS). Pozitivní prediktivní hodnota (PPV) byla signifikantně vyšší v rameni MMS (35,1 %) než u ramene ultrazvukového (2,8 %). To zřejmě odráží častou přítomnost benigních ovariálních patologií a borderline nádorů, které ultrazvuk v této studii detekoval na rozdíl od biochemického screeningu. Ve fázi vlastního screeningu (incidence screening) byla v rameni MMS zaznamenána vyšší senzitivita a PPV (88,6 % a 21,7 %) než v ultrazvukovém rameni (65,8 % a 5,8 %). Časná stadia onemocnění (stadia I a II podle FIGO klasifikace) byla zastoupena v rameni MMS ve 47,1 % v prevalenční fázi a ve 40,3 % ve fázi screeningu incidence. V rameni využívajícím ultrazvuk byly odpovídající parametry 50 % a 51,5 %. Data o vlivu tohoto screeningového postupu na mortalitu ovariálního karcinomu však nebyla dosud publikována. Jejich zveřejnění se očekává v závěru tohoto roku [30, 31].

Screening specifických rizikových skupin

Druhou strategií je screening nádorů v rizikových skupinách, především u žen s hereditární dispozicí ke vzniku ovariálního karcinomu, které tvoří asi 14 % všech pacientek. Do této rizikové skupiny patří především nosičky mutací genů BRCA1, BRCA2 a genů mismatch repair systému (MLH1, MSH2, MSH6). Dosavadní studie, které se zabývaly možností screeningu ovariálního karcinomu v rizikové skupině populace, přinesly nejednotné výsledky. Rozdíly jsou způsobeny především významnými odlišnostmi v protokolech, tj. volba screeningové metody (Ca 125 nebo ultrazvukové vyšetření či jejich kombinace), intervaly screeningových vyšetření (6 nebo 12 měsíců), indikace k expertnímu vyšetření (jedna zvýšená hodnota Ca 125, vzestupný trend Ca 125, patologický nález na ultrazvuku, přetrvávající patologie na ultrazvuku), celková doba sledování, velikost souboru, pracoviště provádějící screeningové vyšetření (ambulantní gynekolog, onkogynekologické lůžkové oddělení, centra pro preventivní onkologii), kritéria pro zařazení do screeningu, resp. stupeň rizika pro zařazení do screeningu, metodika zpracování výsledků (vyřazení karcinomů diagnostikovaných při prvním screeningovém, prevalenčním vyšetření).

Většina prací se však shoduje v tom, že žádný ze screeningových přístupů není schopen detekovat ve větší míře časné karcinomy, v případě této rizikové skupiny se totiž jedná o nádory typu II (high-grade serózní karcinomy) [24, 45]. Tento závěr byl potvrzen i v první fázi velké studie UKFOCSS (United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study), která pro screening rizikové skupiny využívala jednoroční stanovení CA 125 a ultrazvukové vyšetření. Ačkoliv senzitivita byla akceptovatelná (81,3 %), pouze menšina nádorů (30,8 %) byla zachycena v časných stadiích [40]. Ve druhé fázi UKFOCSS byla změněna screeningová strategie a CA 125 byl stanovován každé čtyři měsíce a hodnocen pomocí ROCA algoritmu. Předběžná data prezentovaná na ASCO 2013 (American Society of Clinical Oncology) uvádějí vysokou senzitivitu pro detekci ovariálního karcinomu (67–100 %), zároveň nebyl zaznamenán žádný intervalový karcinom. Mezi zachycenými karcinomy bylo 42 % v časném stadiu a 92 % detekovaných nádorů bylo operováno s nulovým makroskopickým reziduem nemoci (ve srovnání se 62 % operací s nulovým reziduem v první fázi) [31]. Podobná strategie screeningu byla užita i ve studii Cancer Genetics Network [43] a GOG [21]. Finální data ze všech tří studií by měla být publikována v průběhu letošního roku.

Jakákoliv strategie screeningu hereditárního ovariálního karcinomu však není (na rozdíl od hereditárního karcinomu prsu) alternativou k profylaktické chirurgii (adnexektomii).

Na základě dosud publikovaných dat nelze populační screening ovariálního karcinomu doporučit. U žen v hereditárním riziku je však situa-ce odlišná. Byť jediným bezpečným opatřením zůstává profylaktická adnexektomie (optimální provedení ve věku 35–40 let po ukončení reprodukčních plánů), lze v období před jejím provedením doporučit sledování pomocí kombinace CA 125 a transvaginálního ultrazvuku. Intervaly vyšetření by neměly být delší než 6 měsíců. Při pozitivním screeningovém vyšetření je velmi důležité expertní ultrazvukové hodnocení (vyšetření zkušeným onkogynekologickým sonografistou), které může významně omezit počet prováděných nadbytečných chirurgických intervencí.

ZÁVĚR

V současné době je ověřen přínos celoplošného screeningu karcinomu děložního hrdla, který je v České republice založen na ročních kontrolách cervikální cytologie u žen od 25. roku života a při negativních nálezech je ukončen v 60. roce života. Doposud není doložen přínos celoplošného screeningu u zhoubného nádoru endometria, a tedy ani přínos pravidelných ultrazvukových kontrol šíře endometria u asymptomatických žen v postmenopauze. Podobně není ověřen přínos celoplošného screeningu zhoubného nádoru ovarií, a tedy ani přínos pravidelného provádění trans-vaginální sonografie nebo odběru nádorových markerů u bezpříznakových pacientek. V případě hereditární predispozice vzniku gynekologického zhoubného nádoru (Lynchův syndrom, BRCA1, BRCA2) je doporučeno včasné zahájení intenzivního screeningového programu s následným profylaktickým chirurgickým výkonem po ukončení reprodukčních plánů.

Práce byla podpořena Univerzitou Karlovou v Praze (projekt UNCE 204024 a PRVOUK-P27/LF1/1), grantem Ministerstva zdravotnictví RVO-VFN64165 a grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví NT 13070.

korespondující autor

Doc. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

Onkogynekologické Centrum

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2

e-mail: Michal.Zikan@lf1.cuni.cz

Zdroje

1. Amant, F., Moerman, P., Neven, P., et al. Endometrial cancer. Lancet, 2005, 366, 9484, p. 491–505.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 336: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol, 2006, 107, 6, p. 1475–1478.

3. Auranen, A., Joutsiniemi, T. A systematic review of gynecological cancer surveillancevin women belonging to hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) families. Acta Obstet Gynecol Scand, 2011, 90, 5, p. 437–444.

4. Andrae, B., Kemetli, L., Sparen, P., et al. Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst, 2008, 100, 9, p. 622–629.

5. Bonadona, V., Bonaiti, B., Olschwang, S., et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2 and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA, 2011, 305, 22, p. 2304–2310.

6. Berrington de Gonzalez, A., Curtis, RE., Kry, SF., et al. Proportion of second cancers attributable to radiotherapy treatment in adults: a cohort study in the US SEER cancer registries. Lancet Oncol, 2011, 12, 4, p. 353–360.

7. Bland, AE., Calingaert, B., Secord, AA., et al. Relationship between tamoxifen use and high risk endometrial cancer histologic types. Gynecol Oncol, 2009, 112, 1, p. 150–154.

8. Breijer, MC., Peeters, JA., Opmeer, BC., et al. Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2012, 40, 6, p. 621–629.

9. Buys, SS., Partridge, E., Black, A., et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening randomized controlled trial. JAMA, 2011, 305, 22, p. 2295–2303.

10. Buys, SS., Partridge, E., Greene, MH., et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol, 2005, 193, 5, p. 1630–1639.

11. Castle, PE., Sideri, M., Jeronimo, J., et al. Risk assessment to guide the prevention of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197, 4, p. 356 e1–6.

12. Castle, PE., Stoler, MH., Wright, TC., Jr., et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol, 2011, 12, 9, p. 880–890.

13. Cuzick, J., Clavel, C., Petry, KU., et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer, 2006, 119, 5, p. 1095–1101.

14. Dreyer, G. Screening for gynaecologic cancers in genetically predisposed women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2012, 26, 2, p. 267–282.

15. Dušek, L. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. 2010.

16. Emons, G., Huschmand-Nia, A., Krauss, T., et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer [review]. Onkologie, 2004, 27, 2, p. 207–210.

17. Epstein, E., Skoog, L., Isberg, PE., et al. An algorithm including results of gray-scale and power Doppler ultrasound examination to predict endometrial malignancy in women with postmenopausal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002, 20, 4, p. 370–376.

18. Fisher, B., Costantino, JP., Redmond, CK., et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 7, p. 527–537.

19. Gerber, B., Krause, A., Muller, H., et al. Ultrasonographic detection of asymptomatic endometrial cancer in postmenopausal patients offers no prognostic advantage over symptomatic disease discovered by uterine bleeding. Eur J Cancer, 2001, 37, 1, p. 64–71.

20. Gredmark, T., Kvint, S., Havel, G., Mattsson, LA. Histo-pathological findings in women with postmenopausal bleeding. Brit J Obstet Gynaecol, 1995, 102, 2, p. 133–136.

21. Greene, MH., Piedmonte, M., Alberts, D., et al. A prospective study of risk-reducing salpingo-oophorectomy and longitudinal CA 125 screening among women at increased genetic risk of ovarian cancer: design and baseline characteristics: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17, 3, p. 594–604.

22. Gull, B., Carlsson, S., Karlsson , B., et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding: is it always necessary to perform an endometrial biopsy? Am J Obstet Gynecol, 2000, 182, 3, p. 519–515.

23. Gull, B., Karlsson, B., Milsom, I., et al. Can ultrasound replace dilatation and curretage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement ad predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 2003, 188, 2, p. 401–408.

24. Hermsen, BB., Olivier, RI., Verheijen, RH., et al. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational follow-up study. Br J Cancer, 2007, 96, 9, p. 1335–1342.

25. Herzog, TJ., Monk, BJ. Reducing the burden of glandular carcinomas of the uterine cervix. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197, 6, p. 566–571.

26. Khan, MJ., Castle, PE., Lorincz, AT., et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, 14, p. 1072–1079.

27. Kjaer, S., Hogdall, E., Frederiksen, K., et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res, 2006, 66, 21, p.10630–10636.

28. Kobayashi, H., Yamada, Y., Sado, T., et al. A randomized study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan. Int J Gynecol Cancer, 2008, 18, 3, p. 414–420.

29. Leyden, WA., Manos, MM., Geiger, AM., et al. Cervical cancer in women with comprehensive health care access: attribut-able factors in the screening process. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, 9, p. 675–683.

30. Menon, U., Gentry-Maharaj, A., Hallett, R., et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol, 2009, 10, 4, p. 327–340.

31. Menon, U., Griffin, M., Gentry-Maharaj, A. Ovarian cancer screening – current status, future directions. Gynecol Oncol, 2014, 132, 2, p. 495.

32. Moyer, VA., U.S. Preventive Services Task Force. Screening for ovarian cancer: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med. 2012, 157, 12, p. 900–904.

33. Neven, P., Vergote, I. Tamoxifen, screening and new oestrogen receptor modulators. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001, 15, 3, p. 365–380.

34. Opolskiene, G., Sladkevicius, P., Valentin, L. Prediction of endometrial malignancy in women with postmenopausal bleeding and sonographic endometrial thickness ≥ 4.5 mm. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011, 37, 2, p. 232–240.

35. Opolskiene, G., Sladkevicius, P., Valentin, L. Ultrasound assessment of endometrial morphology and vascularity to predict endometrial malignancy in women with postmenopausal bleeding and sonographic endometrial thickness > or = 4.5 mm. Ultrasound Obstet Gynecol, 2007, 30, 3, p. 332–340.

36. Polin, SA., Ascher, SM. The effect of tamoxifen on the genital tract. Cancer Imaging, 2008, 8, p. 135–145.

37. Quinn, M., Babb, P., Jones, J., Allen, E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ, 1999, 318, 7188, p. 904–908.

38. Rijkaart, DC., Berkhof, J., Rozendaal, L., et al. Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012, 13, 1, p. 78–88.

39. Ronco, G., Giorgi-Rossi, P., Carozzi, F., et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2010, 11, 3, p. 249–527.

40. Rosenthal, AN., Fraser, L., Manchanda, R., et al. Results of annual screening in phase I of the United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study highlight the need for strict adherence to screening schedule. J Clin Oncol, 2013, 31, 1, p. 49–57.

41. SEER Cancer statistics review, National Cancer Institute. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/. 2011.

42. Silverberg, SG., Kurman, RJ., Nogales, F., et al. Tumour of the uterine corpus. In Tavassoli, FA., Devillee P. Pathology and genetics of tumour of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press, 2003, p. 217–287.

43. Skates, SJ., Mai, P., Horick, NK., et al. Large prospective study of ovarian cancer screening in high-risk women: CA 125 cut-point defined by menopausal status. Cancer Prev Res (Phila), 2011, 4, 9, p. 1401–1408.

44. Smith-Bindman, R., Weiss, E., Feldstein, V. How thick is too thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausal women without vaginal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004, 24, 5, p. 558–565.

45. Stirling, D., Evans, DG., Pichert, G., et al. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage according to the international Federation of gynecology and obstetrics system. J Clin Oncol, 2005, 23, 24, p. 5588–5596.

46. Timmerman, A., Opmeer, BC., Khan, KS., et al. Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol, 2010, 116, 1, p. 160–167.

47. Van den Bosch, T., Van Schoubroeck, D., Domali, E., et al.A thin and regular endometrium on ultrasound is very unlikely in patients with endometrial malignancy. Ultrasound Obstet Gynecol, 2007, 29, 6, p. 674–679.

48. Vasen, HF., Blanco, I., Aktan-Collan, K., et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut, 2013, 62, 6, p. 812–823.

49. Whitlock, EP., Vesco, KK., Eder, M., et al. Liquid-based cytology and human papillomavirus testing to screen for cervical cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 2011, 155, 10, p. 687–97, W214–5.

50. Wright, TC., Jr., Stoler, MH., Sharma, A., et al. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results. Am J Clin Pathol, 2011, 136, 4, p. 578–586.