Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Aktuální číslo
Archiv čísel
Informace o časopisu
Redakční rada
Předplatné
Pokyny pro autory a recenzenty
Kontakt

ÚLOHA INFEKCE V PATOGENEZI OBEZITY

Autoři: Vojtěch Hainer1, Irena Aldhoon Hainerová1,2, Hana Zamrazilová1

Autoři - působiště: 1Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity, Endokrinologický ústav, Praha, 2Klinika dětí a dorostu, 3. lékařská fakulta UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Článek: Čas. Lék. čes. 2012; 151: 563-567
Kategorie: Přehledový článek
Počet zobrazení článku: 223x

odemčeno odemčeno

Role of infection in the pathogenesis of obesity

Current global epidemic of obesity is mainly related to increased consumption of high energy density foods and sedentary lifestyle that leads to a positive energy balance with subsequent accumulation of fat stores, primarily in genetically predisposed individuals. However, additional pathogenetic factors should be considered, including an infection. Several viruses causing obesity have been described in mice, chicken, rats, hamsters and monkeys. In humans, a significant positive association between being overweight and IgG antibodies was found for Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae. This association of bacterial infections with increased BMI might not represent a causal relationship but could be a marker for greater susceptibility of obese individuals to infection. Crucial role in the development of “infectious obesity“ in humans may be played by adenovirus infection, particularly AD-36 type that is also capable of inducing obesity in experimental animals as chicken, mice and monkeys. AD-36-induced obesity is paradoxically associated with lower levels of serum cholesterol and triglycerides both in humans and in experimental animals. Moreover, AD-36 enhances insulin sensitivity and improves hepatic steatosis. AD-36 effects in target organs as adipose tissue, liver and skeletal muscle are mediated through the viral protein E4orf1. This way AD-36 improves metabolic profile, as indicated by a greater glucose uptake by adipose tissue and skeletal muscle, reduced glucose output by hepatocytes, increased adiponectin levels and increased expression of adipogenic genes as peroxisome proliferator-activated receptor gamma. If E4orf1 improves glycemic control without reducing dietary fat intake and body fat stores, this viral protein would be highly valuable to develop novel anti-diabetic agents that mimic its effects.

Key words:
obesity, infection, adenovirus AD-36, diabetes mellitus, lipid profile, insulin sensitivity.


 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Současná celosvětová epidemie obezity je spojována především se zvýšeným příjmem potravy o vysoké energetické denzitě a sedavým způsobem života, které navozují pozitivní energetickou bilanci s následnou akumulací tukových zásob, zejména u geneticky predisponovaných jedinců. Nicméně by měly být zvažovány i další patogenetické faktory včetně infekce. Bylo popsáno několik virů vyvolávajících obezitu u myší, slepic, potkanů, křečků a opic. U lidí byla nalezena pozitivní asociace nadváhy s IgG protilátkami proti Helicobacter pylori a Chlamydia pneumoniae. Tato souvislost bakteriální infekce se zvýšeným BMI nemusí znamenat kauzální závislost, ale může být ukazatelem větší náchylnosti obézních jedinců k infekci. Stěžejní roli při rozvoji „infekční obezity“ u lidí by mohla sehrávat adenovirová infekce, zejména typem AD-36, který rovněž navozuje obezitu u experimentálních zvířat, jako jsou slepice, myši a opice. Obezita navozená AD-36 je paradoxně asociována s nižší hladinou sérového cholesterolu a triacylglycerolů jak u lidí, tak u experimentálních zvířat. Navíc AD-36 zvyšuje inzulinovou senzitivitu a zlepšuje jaterní steatózu. Účinky AD-36 v cílových tkáních jako je tuková tkáň, játra a kosterní sval zprostředkuje protein viru označovaný jako E4orf1. Tímto způsobem AD-36 upravuje metabolický profil, což se odráží vyšším vychytáváním glukózy tukovou tkání a kosterním svalem, sníženým výdejem glukózy z hepatocytu, zvýšenými hladinami adiponektinu a větší expresí adipogenních genů, jako je např. receptor aktivovaný peroxizomovými proliferátory gama. Jestliže E4orf1 zlepšuje kontrolu glykémie nezávisle na redukci příjmu tuku a tukových zásob, mohl by se stát tento protein cenným prostředkem pro vývoj moderních antidiabetik, která by napodobovala jeho působení.

Klíčová slova:
obezita, infekce, adenovirus AD-36, diabetes mellitus, lipidový profil, inzulinová senzitivita.

 

Faktory uplatňující se v patogenezi obezity vedle genetické predispozice, konzumace energeticky bohaté potravy a sedavého způsobu života

Celosvětová epidemie obezity postihuje na přelomu tisíciletí jak rozvinuté země, tak řadu rozvojových zemí. Globální nárůst prevalence obezity je především dáván do souvislosti se zvýšenou konzumací potravy o vysoké energetické denzitě a se sedavým způsobem života. V důsledku pozitivní energetické bilance dochází k akumulaci tukových zásob zejména u geneticky predisponovaných jedinců. Nicméně v poslední době se vede řada diskuzí, zda jsou pouze dieta a pohybová aktivita faktory zodpovědnými za současnou epidemii obezity. Je zvažována řada dalších etiopatogenetických faktorů, které se mohou podílet na vzniku a rozvoji obezity. Mezi ně například patří intrauterinní programování, vyšší věk matek při porodu, prenatální a postnatální epigenetické faktory (např. výživa rodičky, kojení, resp. charakter výživy v časném postnatálním období), nedostatečná délka spánku, endokrinní disruptory, charakter střevní mikroflóry, cílený výběr partnerů („assortative mating“ mající za následek častější sňatky mezi obézními jedinci), některé léky, inadekvátní ovlivňování zevní teploty (zvýšená teplota v příbytcích v zimním období a klimatizace v teplých klimatických podmínkách), zanechání kouření a infekce (1, 2). Možný vliv infekce je zvažován zejména v souvislosti s rychlým globálním vzestupem prevalence nadváhy a obezity u dětí a dospívajících, a to nejen v rozvinutých, ale i v rozvojových zemích. Prevalence nadváhy a obezity se zvýšila i v rozvojových zemích, v nichž zatím nedošlo k významným změnám ve stravovacích zvyklostech a pohybové aktivitě. Celosvětově se prevalence nadváhy u dětí v průběhu dvou dekád více než ztrojnásobila. V zemích Evropské unie má v současnosti nadváhu a obezitu 22 milionů dětí a adolescentů a každým rokem jich přibývá dalších 400 000. V čínských městech stoupl výskyt obezity u dětí dokonce 8krát, a to během necelých 10 let.

Infekcí navozená obezita u zvířat

Význam infekce v rozvoji obezity je doposud u některých jedinců podceňován. Nicméně experimentální výzkum úlohy infekce v patogenezi obezity začal již před 30 lety. U zvířat bylo popsáno šest infekčních agens zapříčiňujících vznik obezity (3). Již v roce 1982 popsal Lyons et al. v časopisu Science, že Canine distemper virus (CDV) vyvolává obezitu u myší (4). Později bylo prokázáno, že CDV způsobuje obezitu poškozením hypotalamu, což je spojeno s nižšími hladinami cirkulujících katecholaminů a se sníženou expresí receptoru pro leptin právě v oblasti hypotalamu (5). V dalších studiích u myší byla v akutním stadiu infekce tímto virem zjištěna snížená exprese řady hypotalamických neuropeptidů (6). Zatímco v pozdějších stadiích infekce obvykle došlo u neobézních myší k úpravě hladin hypotalamických hormonů, u obézních myší porucha hypotalamických neuropeptidů přetrvávala. CDV patří ke skupině paramyxovirů, kam se řadí též virus spalniček. Zatím však nejsou k dispozici žádné údaje o souvislosti vzniku obezity s onemocněním spalniček u lidí. Rous-associated virus-7 (RAV-7) patřící k ptačím retrovirům vede u kuřat k obezitě, poruše růstu a hyperlipidémii (7). Borna disease virus (BDV) vyvolává obezitu u potkanů, která je provázena lymfomonocytární infiltrací hypotalamu, hyperplazií pankreatických ostrůvků, hyperglykémií a hypertriacylglycerolémií (8). Priony (infekční agens scrapie) vyvolávají obezitu u myší a křečků (9). Vzniku obezity po inokulaci tohoto infekčního agens lze zabránit adrenalektomií, takže lze zvažovat vliv těchto prionů na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (10). Obezita charakterizovaná zmnožením viscerálního tuku a tukovou infiltrací jater spolu s paradoxně sníženou koncentrací sérových lipidů byla poprvé popsána v Indii u slepic po inokulaci ptačího adenoviru SMAM-1 (11, 12).

Lidský adenovirus AD-36 navozuje obezitu a pokles sérových lipidů u zvířat

Lidský adenovirus AD-36 byl poprvé izolován ze stolice dívky s diabetem, která trpěla enteritidou (13). Lidský adenovirus AD-36 může vyvolávat obezitu u řady experimentálních zvířat (14, 15). U slepic, jimž byl inokulován lidský adenovirus AD-36, byla prevalence obezity 3–5,6krát vyšší než u kontrolní skupiny. Přenos infekce AD-36 byl prokázán buď z infikovaných jedinců na neinfikované jedince v případě, že byli chováni v jedné kleci, anebo po aplikaci krve infikované slepice (16). Virus AD-36 bylo možné identifikovat pomocí analýzy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) v krvi infikovaných jedinců po 25 dnů sledování. U myší infikovaných AD-36 byla prevalence obezity 2,7krát vyšší než u kontrolní skupiny zvířat. Podobně jako u infekce SMAM-1 virem byly též u zvířat infikovaných AD-36 zjištěny paradoxně nižší hladiny cholesterolu a triacylglycerolů v séru. DNA AD-36 byla detekována pouze v tukové tkáni infikovaných zvířat. V mozku a hypotalamu nebyly nalezeny žádné histopatologické změny (14). Tyto nálezy dokazují, že primárním cílovým místem působení AD-36 je tuková tkáň. Z etických důvodů nelze samozřejmě zkoumat vliv injikovaného AD-36 na rozvoj obezity u lidí. Proto byli vybráni k takovému výzkumu primáti – opice makak rhesus (Macaca mulatta) z čeledi kočkodanovitých a kosman bělovousý (Callithrix jacchus) z čeledi kosmanovitých (15). U makaků sledovaných po dobu 90 měsíců při podávání přesně definované diety se prokázalo, že spontánní výskyt protilátek proti AD-36 je spojen jak s významným hmotnostním vzestupem, tak s významným poklesem koncentrace celkového cholesterolu v séru. Po intranazální aplikaci viru AD-36 kosmanům se objevila u 2/3 pozitivita titru neutralizačních protilátek za 10 týdnů po inokulaci viru. V průběhu 28 týdnů sledování došlo u jedinců s pozitivitou protilátek proti AD-36 k významnému nárůstu tělesné hmotnosti, množství tukové hmoty a k významné redukci cholesterolémie oproti kontrolní skupině. Bylo demonstrováno, že neutralizační protilátky proti AD-36 jsou specifické, neboť nebyla prokázána jejich zkřížená reaktivita s dalšími lidskými adenoviry, jakými jsou AD-2, AD-31 a AD-37. U infikovaných opic byla přítomnost DNA AD-36 kromě tukové tkáně zjištěna v řadě dalších tkání (15).

Infekce a obezita u lidí – „Infectobesity“

Zatímco vliv infekce Helicobacter pylori v patogenezi vředové choroby u lidí byl opakovaně demonstrován (17–19), vztah infekčních vlivů k obezitě nebyl dlouho v popředí odborného zájmu. Z bakteriálních infekcí byla s obezitou spojována infekce vyvolaná bakterií Chlamydia pneumoniae. Byla prokázána asociace chlamydiové infekce s indexem tělesné hmotnosti (body mass index, BMI), velikostí částic lipoproteinu o nízké denzitě (low density lipoprotein, LDL), inzulinémií (20) a s množstvím tělesného tuku (21). Výsledky dřívější studie poukázaly již na to, že jedinci s kombinovanou séropozitivitou Helicobacter pylori a Chlamydia pneumoniae jsou charakterizováni nejen vyšším věkem a nižším socioekonomickým postavením, ale i vyšším BMI a vyšší koncentrací inzulinu nalačno (22). Souvislost tělesné hmotnosti a BMI s infekčním agens byla potvrzena mezinárodní epidemiologickou studií, kdy se ukázalo, že riziko nadváhy (BMI ≥ 25 kg/m2) je signifikantně zvýšené v přítomnosti IgG protilátek jak proti Chlamydia pneumoniae (OR: 1,39), tak proti Helicobacter pylori (OR: 1,86). Současná přítomnost protilátek proti oběma těmto bakteriím synergicky zvyšuje riziko nadváhy (OR: 2,54) (23). Nedávno publikovaná rozsáhlá průřezová studie ze severního Finska zahrnující 5044 jedinců též potvrdila asociaci pozitivity IgG protilátek proti Chlamydia pneumoniae s BMI, přičemž u žen navíc poukázala na souvislost s obvodem pasu a obvodem boků (24). S ohledem na bakteriální infekce Chlamydia pneumoniae a Helicobacter pylori nelze jednoznačně uvažovat o jejich roli v patogenezi obezity, neboť nejsou k dispozici experimentální studie prokazující vliv těchto bakterií na akumulaci tělesného tuku. Asociace bakteriální infekce a zvýšeného BMI může být projevem větší náchylnosti obézních k těmto bakteriálním infekcím.

Nejčastěji bývá obezita u lidí spojována s infekcí některými adenoviry, které na základě experimentálních i klinických studií kauzálně ovlivňují rozvoj obezity. Dosud bylo identifikováno pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) 54 typů lidských adenovirů (25). Ve většině případů vyvolávají lidské adenoviry infekce respiračního a zažívacího traktu. Jen u dvou lidských adenovirů byl prokázán kauzální vztah k obezitě. Vedle výše zmiňovaného AD-36, který byl poprvé popsán v roce 1980 (13), je to adenovirus AD-37. Ten byl identifikován o rok později u lidí s keratokonjunktivitidou, močovou či pohlavní infekcí (26).

Poprvé byla popsána obezita u lidí v souvislosti s adenovirovou infekcí v Bombaji, a to při infekci ptačím adenovirem SMAM-1 (27). Jedinci s pozitivitou SMAM-1 protilátek vykazovali signifikantně vyšší průměrnou tělesnou hmotnost (95,1 kg vs. 80,1 kg, p < 0,02) a BMI (35,3 kg/m2 vs. 30,7 kg/m2, p < 0,001) oproti jedincům, kteří měli tyto protilátky negativní. Obdobně jako u slepic byly i u lidí infikovaných virem SMAM-1 prokázány signifikantně nižší koncentrace cholesterolu (p < 0,02) a triacylglycerolů (p < 0,001) v séru. Inokulace séra lidí s pozitivními protilátkami proti SMAM-1 kuřecím embryím vedla k makroskopickým lézím charakteristickým pro infekci SMAM-1, zatímco po inokulaci séra SMAM-1 negativních jedinců se takové léze neprokázaly (27).

Od roku 2005 byla publikována řada studií, které jednoznačně prokázaly zvýšenou prevalenci obezity u jedinců s pozitivními protilátkami AD-36 oproti jedincům, u nichž pozitivita protilátek proti AD-36 nebyla prokázána (28–33). U amerických dětí v průměrném věku 13,6 let se pozitivita AD-36 protilátek vyskytovala u 22 % obézních dětí a u 7 % neobézních dětí (32). Obdobně byl prokázán významný rozdíl ve výskytu AD-36 protilátek u korejských školáků (29 % u obézních vs. 14 % u neobézních) (33). Další jihokorejská studie potvrdila jak vysokou prevalenci pozitivity AD-36 protilátek u obézních (30 %), tak jejich významnou asociaci s obezitou (31). V roce 2011 byly shrnuty výsledky čtyř studií o výskytu prevalence pozitivity AD-36 protilátek v dětské populaci (34). Analýza zahrnovala 559 dětí, přičemž pozitivita infekce AD-36 byla zjištěna u 28 % obézních a u 10 % neobézních dětí. Prevalence pozitivity protilátek proti AD-36 dosahovala u dospělých Američanů 30 % mezi obézními a 11 % mezi normosteniky (p < 0,001) (28). Infikovaní jedinci vykazovali BMI o 9 jednotek vyšší než jedinci neinfikovaní. Podobně jako u zvířat jsou hladiny celkového cholesterolu a triacylglycerolů výrazně nižší u lidí s prokázanými protilátkami proti AD-36. Na rozdíl od infekce AD-36, nebyla asociace s BMI a koncentrací sérových lipidů prokázána u jedinců, kteří měli pozitivní protilátky proti adenovirům AD-2, AD-31 a AD-37 (28). Studie italských autorů prokázala asociaci pozitivity AD-36 protilátek s obezitou a esenciální hypertenzí (29).

Na rozdíl od dětí, ne všechny studie u dospělých potvrdily asociaci přítomnosti protilátek proti AD-36 s obezitou. Broderick et al. prokázal u příslušníků amerického vojenského personálu v San Diegu asociaci seropozitivity AD-36 s věkem, rasou a pohlavím a nikoliv s obezitou a lipidovým profilem (35). V Belgii a v Holandsku byla zjištěna v kohortě zahrnující 509 osob prevalence seropozitivity AD-36 pouhých 5,5 %, přičemž mezi obézními bylo 6,1 % osob séropozitivních (36). Prevalence seropozitivity v této studii stoupala s věkem a nebyly zjištěny rozdíly ve výskytu protilátek mezi pohlavími. Navíc se nepodařilo prokázat ve viscerálním tuku získaném od 31 těžce obézních pacientů během bariatrické operace přítomnost adenovirové DNA. Závěry autorů, že prezentované výsledky ve vzorku belgické a holandské populace svědčí pro to, že infekce AD-36 nehraje žádnou úlohu při vzestupu prevalence obezity v západní Evropě, mohou být poněkud unáhlené. V komentáři k této studii je poukazováno na to, že séronegativita infekce AD-36 mohla být navozena opakovaným rozmrazováním a zamrazováním analyzovaných vzorků či použitím nevhodné králičí protilátky, která se nejeví jako vhodná kontrola pro lidské sérum (37). Neschopnost prokázat infekci AD-36 v tukové tkáni pomocí PCR může souviset s tím, že k analýze bylo použito malé množství tukové tkáně (10 mg) ve srovnání s předchozími studiemi, kde hmotnost analyzovaných vzorků byla řádově vyšší (1000 mg) (37).

Nicméně Salehian et al. popsal případ polymorbidního obézního diabetika, u nějž byl nápadně zmnožen jak viscerální tuk, tak tuk na krku a po stranách hrudníku, přičemž na horních končetinách a na břiše bylo prokázáno minimální množství podkožního tuku. Současně u něj byly zjištěny nápadně nízké hladiny sérových lipidů. Pomocí kvantitativní PCR analýzy byla ve vzorku podkožní tukové tkáně získaného biopsií prokázána DNA adenoviru AD-36 (38). Autoři se domnívají, že rozvoj této atypické viscerální obezity by mohl být zapříčiněn infekcí AD-36. A to přes fakt, že DNA AD-36 byla rovněž prokázána také u pěti z 12 vzorků odebraných obézním osobám, které tuto abnormální distribuci tělesného tuku nevykazovali (38).

Mechanismus působení AD-36

AD-36 urychluje diferenciaci preadipocytů v adipocyty (39, 40). Dále stimuluje akumulaci tuku v adipocytech, a to nezávisle na přítomnosti induktorů diferenciace preadipocytů jako jsou inzulin, dexamethazon a methyl-isobutyl-xanthin (41). Nicméně v přítomnosti těchto induktorů adipogeneze je po AD-36 exprese adipogenních genů vyšší.

Pasarica prokázal, že AD-36 zvyšuje expresi genů, které ovlivňují adipogenezi (CCAAT/enhancer binding protein-beta, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma a fatty acid-binding protein) (40). Navýšení množství tukové tkáně po infekci AD-36 vykazuje závislost na čase a na kvantu inokulovaného viru. Předpokládá se, že hromadění tukových zásob při infekci AD-36 je přímým důsledkem vlivu genu viru AD-36, označovaného jako E4orf1, na enzymy účastnící se lipogeneze v adipocytu. Mezi lipogenetické enzymy, jejichž aktivitu AD-36 v adipocytu stimuluje, patří mimo jiné lipoproteinová lipáza a syntáza mastných kyselin (42). Prokázalo se, že infekce AD-36 vedle aktivace lipogeneze vyvolává v lidských adipocytech zvýšenou produkci interleukinu-6, přičemž naopak snižuje tvorbu PAI-1 (plazminogen aktivátor inhibitor-1) (43). Nejnovější studie prokázaly, že infekce AD-36 vyvolává stav chronického zánětu tím, že navozuje infiltraci tukové tkáně makrofágy prostřednictvím specifického proteinu označovaného jako MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) (43). U myší, jimž chybí MCP-1, nedojde po infikování AD-36 k rozvoji zánětu a obezity. Role MCP-1 v rozvoji obezity navozené virem AD-36 je doložena i tím, že jedinci s pozitivním titrem protilátek proti AD-36 mají významně vyšší hladiny MCP-1 než ti, u nichž je titr těchto protilátek negativní (44). S nárůstem množství tukové tkáně obvykle stoupá sekrece hormonu tukové tkáně leptinu (45). Experimenty u potkanů prokázaly, že v přítomnosti inzulinu AD-36 vedl ke snížení uvolňování leptinu z adipocytů až o 40 % a že tuková tkáň potkanů infikovaných AD-36 vykazovala 5krát nižší expresi mRNA leptinu oproti tukové tkáni neinfikovaných kontrolních zvířat, i přes srovnatelnou tělesnou hmotnost a tělesné složení (46). Ve studii u potkanů bylo prokázáno, že infekce virem AD-36 je provázena poklesem koncentrace noradrenalinu v paraventrikulárním jádře a poklesem sérové koncentrace kortikosteronu (47). U lidí nebylo zatím zkoumáno, zdali při infekcí AD-36 dochází k ovlivnění sérové koncentrace, resp. sekrece kortizolu.

AD-36 a inzulinová senzitivita

V posledních 6 letech byla publikována řada studií, které se zabývají vztahem adenovirové infekce k inzulinové senzitivitě a jaterní steatóze (30, 46–52). Experimentálně bylo prokázáno, že infekce virem AD-36 vede in vitro ke zvýšenému vychytávání glukózy tukovými buňkami (46). Intraperitoneální inokulací viru AD-36 potkanům došlo nejenom ke zmnožení tukové tkáně, ale i k větší citlivosti k inzulinu hodnocené podle indexu inzulinové rezistence (HOMA-IR) (47). V souboru nemocných s nealkoholickou steatózou jater vykazovali AD-36 séropozitivní jedinci vyšší BMI, větší množství tukové hmoty a nižší stupeň ultrasonograficky posuzované jaterní steatózy (30). Séropozitivita AD-36 byla vedle sérové koncentrace lipoproteinu o vysoké denzitě (HDL-cholesterolu) a HOMA-IR jedním ze tří faktorů vysvětlujících stupeň jaterní steatózy (30). Na rozdíl od AD-36, který se jeví jako protektivní faktor z hlediska jaterní steatózy, je séropozitivita humánního adenoviru AD-37 významně asociována s výskytem nealkoholické steatózy jater (52).

Velmi nadějné byly výsledky experimentálních a klinických studií potvrzující antidiabetogenní působení infekce AD-36 (48). AD-36 zlepšil glykémie u myší krmených jak standardní, tak vysokotukovou dietou. U myší krmených dietou o vysokém obsahu tuku infekce AD-36 navíc zabránila rozvoji jaterní steatózy. Při srovnání s neinfikovanými kontrolami došlo v játrech u infikovaných myší nejen k významnému poklesu množství tuku v játrech, ale i k významnému vzestupu obsahu glykogenu. Infekce AD-36 zvýšila u myší vychytávání glukózy jak v tukové tkáni, tak ve svalu, přičemž současně snížila její uvolňování z jater. Mechanismus, kterým AD-36 ovlivňuje vychytávání glukózy, je nezávislý na inzulinu (53), a je zprostředkován aktivací distální inzulinové signalizace (48). V lidských svalových buňkách získaných jak od pacientů s diabetes mellitus 2. typu, tak od zdravých normosteniků zvýšila infekce AD-36 vychytávání glukózy nezávisle na inzulinové signalizaci. Vlivem AD-36 byla prokázána zvýšená exprese Ras genu, aktivace fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) a navýšení tvorby glukózových transportérů 1 a 4 (GLUT1 a GLUT 4 (53). V tukové tkáni, kosterním svalu a v játrech dochází po AD-36 k aktivaci distální inzulinové signalizace např. prostřednictvím PI3K a GLUT4, aniž by byla ovlivněna proximální inzulinová signalizace (48). Výzkum zahrnující čtyři klinické studie a přes 1500 jedinců prokázal, že infekce AD-36 je spojena s nižší glykémií a inzulinémií nalačno a lepší inzulinovou senzitivitu posuzovanou podle HOMA-indexu, resp. v části souboru zahrnující 671 jedinců pomocí metody euglykemického klempu (48).

Z hlediska ovlivnění kardiometabolických rizik je důležitý nález, že u myší krmených dietou o vysokém obsahu tuku došlo v tukové tkáni po infekci AD-36 k významnému vzestupu koncentrace všech tří forem adiponektinu (vysokomolekulární, středněmolekulární a nízkomolekulární) (48). O hormonu tukové tkáně adiponektinu je známé, že zlepšuje inzulinovou senzitivitu a brání rozvoji metabolického syndromu (54). Rogersová et al. hovoří o metabolicky příznivém remodelování lidské tukové tkáně adenovirem AD-36 vzhledem k tomu, že prokázala v explantátech lidské tukové tkáně zvýšené vychytávání glukózy, zvýšenou expresi genu adiponektinu a syntázy mastných kyselin při potlačené expresi prozánětlivého MCP-1 (55). Nicméně aplikace viru s cílem „remodelovat“ lidskou tukovou tkáň, a léčit tak diabetes mellitus se z klinického pohledu nejeví jako účelná. Bylo proto zkoumáno, zdali by nemohl být protein E4orf1 produkovaný virem AD-36 mediátorem antidiabetogenního působení tohoto viru (49). Série experimentů prokázala, že E4orf1 protein je faktorem, který ovlivňuje vychytávání glukózy při infekci virem AD-36, a to prostřednictvím aktivace Ras a PI3K. In vitro E4orf1 signifikantně zvyšuje vychytávání glukózy v preadipocytech, adipocytech a myoblastech, přičemž současně snižuje výdej glukózy z jaterních buněk. Průkaz antidiabetogenního působení proteinu E4orf1 otevírá perspektivu vývoje nových farmak k léčbě inzulinové rezistence i v přítomnosti obezity a zvýšené konzumace tuků.

Otázky a perspektivy ve výzkumu

Infekční obezita neboli infektobezita představuje do budoucna bezpochyby významnou oblast výzkumu jak z hlediska patogeneze, tak léčby některých forem obezity. Nicméně bude třeba zodpovědět několik otázek, než tyto poznatky najdou klinické uplatnění:

  1. Existují vedle AD-36 další infekční agens, která by mohla sehrávat úlohu v patogenezi obezity?
  2. Jak vysvětlit rozdíly v prevalenci infekce AD-36 v různých populacích? Je séropozitivita infekce AD-36 ovlivněna genetickou vnímavostí, etnikem, pohlavím a věkem? Budou k dispozici data o asociaci infekce AD-36 s obezitou a příznivým metabolickým profilem z více výzkumných pracovišť?
  3. Budou rozšířeny poznatky o vlivu infekce AD-36 na produkci širokého spektra prozánětlivých cytokinů?
  4. Jak koreluje séropozitivita infekce AD-36 s přítomností virové DNA ve tkáních? Je tudíž séropozitivita AD-36 adekvátním ukazatelem vlivu tohoto adenoviru, resp. jeho proteinu E4orf1 na rozvoj obezity, inzulinovou senzitivitu a lipidový profil?
  5. Jak dlouho přetrvává přítomnost protilátek proti AD-36 po setkání s infekčním agens? Jak dlouho po infekci virem AD-36 může přetrvávat její vliv na adipogenezi a inzulinovou senzitivitu?
  6. Může být inzulin senzitivní obezita neboli metabolicky zdravá obezita důsledkem adenovirové infekce?
  7. Je přítomnost infekce AD-36 markerem lepší kompenzace diabetes mellitus jak 2., tak 1. typu?
  8. V léčbě obezity, u níž se předpokládá patogenetická úloha infekce AD-36, bylo zvažováno použití antivirotik. Jaký dopad by mělo použití takových farmak na metabolické komplikace obezity?
  9. Bude využíván příznivý vliv viru AD-36, resp. jeho proteinu E4orf1, na inzulinovou senzitivitu v klinické praxi, např. u diabetu, nealkoholické steatózy jater a lipodystrofie? Bude možné specificky využít příznivého vlivu AD-36 na glykoregulaci při potlačení jeho vlivu na adipogenezi?
  10. Ras je známým onkogenním faktorem. Bude možné vyloučit, že aktivace Ras proteinem E4orf1 jako alternativní cesta vedoucí k vychytávání glukózy buňkou, nebude spojena s rizikem tvorby nádorů?

Závěr

Experimentální práce prokázaly, že některá infekční agens mohou sehrávat úlohu v patogenezi obezity. U lidí byla řadou studií potvrzena souvislost mezi infekcí adenovirem AD-36 a obezitou. Překvapující je, že infekce adenovirem AD-36, přestože aktivací lipogenetických enzymů navozuje obezitu, tak současně zlepšuje lipidový profil, zvyšuje inzulinovou senzitivitu a brání rozvoji jaterní steatózy. Příznivé metabolické působení AD-36 je zprostředkováno proteinem E4orf1. Další výzkum by měl zhodnotit nejen to, jak dalece může infekce AD-36 přispívat k současnému alarmujícímu nárůstu prevalence obezity, zejména u dětí a dospívajících, ale i to, zda bude možné získané poznatky aplikovat v léčbě kardiometabolických rizik u obézních pacientů.

Zkratky

AD-36 – lidský adenovirus AD-36
BDV – Borna disease virus
BMI – index tělesné hmotnosti (body mass index)
CDV – Canine distemper virus
GLUT – glukózový transportér
HDL – lipoprotein o vysoké denzitě (high density lipoprotein)
HOMA-IR – index inzulinové rezistence
LDL – lipoprotein o nízké denzitě (low density lipoprotein)
MCP-1 – monocyte chemoattractant protein-1
PAI-1 – (plazminogen aktivátor inhibitor-1)
PI3K – fosfatidylinositol 3-kináza
RAV-7 – Rous-associated virus-7

Podpořeno grantem MZ ČR NT/13792-4.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.

Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity, Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

fax: +420 224 905 325,

e-mail: vhainer@endo.cz

Literatura

1. Hainer V, Bendlová B. Etiopatogeneze obezity. In: Hainer V, et al. Základy klinické obezitologie. Praha: Grada Publishing 2011; 59–90.
2. Mc Allister E, et al. Ten putative contributors to obesity epidemic. Crit Rev Food Sci Nutr 2009; 49(10): 868–913.
3. Dhurandar NV. Infectobesity: Obesity of infectious origin. J Nutr 2001; 131: 2794S–2797S.
4. Lyons MJ, et al. A virally induced obesity in mice. Science 1982; 216: 82–85.
5. Bernard A, et al. Alteration of leptin network in late morbid obesity induced in mice by brain infection with canine distemper virus. J Virology 1999; 73: 7317–7327.
6. Griffond D, et al. Specific alteration of the expression of selected hypothalamic neuropetides during acute and late mouse brain infection using a morbilli virus: relevance to the late-onset obesity? Brain Res 2004; 1022: 173–181.
7. Carter JK, et al. Rous-associated virus type 7 induces a syndrome in chickens characterized by stunting and obesity. Infect Immun 1983; 39: 410–422.
8. Gosztonyi G, Ludwig H. Borna disease – neuropathology and pathogenesis. Curr Top Microbiol Immunol 1995; 190: 39–73.
9. Kim YS, et al. Scrapie-induced obesity in mice. J Infect Dis 1987; 156: 402–405.
10. Kim YS, et al. Adrenal involvement in scarpie-induced obesity. Proc Soc Exp Biol Med 1988; 189: 21–27.
11. Dhurandhar NV, et al. Avian adenovirus leading to pathognomic obesity in chickens. J Bombay Vet College 1990; 2: 131–132.
12. Dhurandhar NV, et al. Effect of adenovirus infection on adiposity in chickens. Vet Microbiol 1992; 31: 101–107.
13. Wigand R, et al. New human adenovirus (candidate adenovirus 36), a novel member of subgroup D. Arch Virol 1980; 64: 225–233.
14. Dhurandhar NV, et al. Adiposity in animals due to a human virus. In J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 989–996.
15. Dhurandhar NV, et al. Human adenovirus Ad-36 promotes weight gain in male rhesus and marmoset monkeys. J Nutr 2002; 132: 3155–3160.
16. Dhurandhar NV, et al. Transmisibility of adenovirus-induced adiposity in a chicken model. In J Obes 2001; 25: 990–996.
17. Švestka T, et al. Problematika infekce Helicobacter pylori u chorob žaludku a duodena. Čas. Lék. čes. 2004; 143: 734–737.
18. Fixa B. Úvahy o poklesu prevalence infekce Helicobacter pylori a vředové choroby v posledních dvou dekádách. Čas. Lék. čes. 2011; 150(2): 91–93.
19. Švestka T. Léčba infekce Helicobacter pylori u vředové choroby žaludku a duodena. Čas. Lék. čes. 2003; 142: 483–486.
20. Dart AM, et al. Association between past infection with Chlamydia pneumoniae and body mass index, low-density lipoprotein particle size and fasting insulin. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 464–468.
21. Jaworowska A, Bazylak G. Chlamydophila pneumoniae antibodies may be independently associated with increased BMI and percentage of body fat among women. Int J Obes (Lond) 2011; 35: 1225–1232.
22. Ekesbo R, et al. Combined seropositivity for H. pylori and C. pneumoniae is associated with age, obesity and social factors. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 191–195.
23. Thjodleifsson B, et al. Infections and obesity: A multinational epidemiological study. Scand J Infect Dis 2008; 40: 381–386.
24. Lajunen T, et al. The association of body mass index, waist and hip circumference and waist-hip ratio with Chlamydia pneumoniae IgG antibodies and high-sensitive C-reactive protein at 31 years of age in Northern Finland Birth Cohort 1966. Int J Obes (Lond) 2011; 35: 1470–1478.
25. Bil-Lula ID, et al. Improved real-time PCR assay for detection and quantification of 54 known types of human adenoviruses in clinical samples. Med Sci Monit 2012; 18: BR221–226.
26. de Jong JC, et al. Adenovirus 37: Identification and characterization of a medically important new adenovirus type of subgroup D. J Med Virol 1981; 7: 105–118.
27. Dhurandhar NV, et al. Association of adenovirus infection with human obesity. Obes Res 1997; 5: 464–469.
28. Atkinson RL, et al. Human adenovirus AD-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 281–286.
29. Trovato GM, et al. Human obesity relationship with obesity and insulin resistance. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1402–1409.
30. Trovato GM, et al. AD36 adipogenic adenovirus in human non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2010; 30(2): 184–190.
31. Atkinson RL, et al. Human adenovirus-36 antibody status is associated with obesity in children. Int J Pediatr Obes 2010; 5(2): 157–160.
32. Gabbert C, et al. Adenovirus 36 and obesity in children and adolescents. Pediatrics 2010; 126: 721–726.
33. Na HN, et al. Association between human adenovirus-36 and lipid disorders in Korean schoolchildren. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 89–93.
34. Atkinson RL. Human adenovirus-36 and childhood obesity. Int J Pediatr Obes 2011; 6(Suppl1): 2–6.
35. Broderick MP, et al. Adenovirus 36 seropositivity is strongly associated with race and gender, but not obesity, among US military personal. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 302–308.
36. Goossens VJ, et al. Lack of evidence for the role of human adenovirus-36 in obesity in a European cohort. Obesity (Silver Spring) 2011; 19: 220–221.
37. Atkinson RL. Prevalence of infection with adenovirus-36 in Belgium and Holland and association with obesity. Obesity (Silver Spring) 2011; 19(1): 2.
38. Salehian B, et al. Adenovirus 36 DNA in adipose tissue of patient with unusual visceral obesity. Emerg Infect Dis 2010; 16: 850–852.
39. Vangipuram SD, et al. A human adenovirus enhances preadipocyte differentiation. Obes Res 2004; 12: 770–777.
40. Pasarica M, et al. Adipogenic human adenovirus AD-36 induces commitment, differentiation, and lipid accumulation in human adipose-derived stem cells. Stem Cells 2008; 26: 969–978.
41. Rathod MA, et al. Adipogenic cascade can be induced without adipogenic media by a human adenovirus Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 657–664.
42. Rogers PM, et al. Human adenovirus Ad-36 induces adipogenesis via its E4 orf-1 gene. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 397–406.
43. Bouwman JJM, et al. Infection-induced inflammatory response of adipocytes in vitro. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 892–901.
44. Na HN, Nam JH. Adenovirus 36 as an obesity agent maintains the obesity state by increasing MCP-1 and inducing inflammation. J Infect Dis 2012; 205: 914–922.
45. Jéquier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann N Y Acad Sci 2002; 967: 379–388.
46. Vangipuram SD, et al. Adipogenic human adenovirus-36 reduces leptin expression and secretion and increases glucose uptake by fat cells. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 87–96.
47. Pasarica M, et al. Human adenovirus 36 induces adiposity, increases insulin sensitivity, and alters hypothalamic monoamines in rats. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 1905–1913.
48. Krishnapuram R, et al. Template to improve glycemic control without reducing adiposity or dietary fat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 300: E779–E789.
49. Dhurandhar EJ, et al. E4orf1: a novel ligand that improves glucose disposal in cell culture. PLoS One 2011; 6: e23394.
50. Trovato GM, et al. Adenovirus-36 seropositivity enhances effects of nutritional intervention on obesity, bright liver, and insulin resistance. Dig Dis Sci 2012; 57: 535–544.
51. Krishnapuram R, et al. Insulin receptor-independent upregulation of cellular glucose uptake. Int J Obes (Lond) 2012 Feb 7 (Epub ahead of print).
52. Trovato GM, et al. Obesity-independent association of human adenovirus Ad37 seropositivity with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2012; 46: e46–e54.
53. Wang ZQ, et al. Human adenovirus type 36 enhances glucose uptake in diabetic and nondiabetic human skeletal muscle cells independent of insulin signaling. Diabetes 2008; 57: 1805–1813.
54. Nedvídková J, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived protein. Physiol Res 2005; 54(2): 133–140.
55. Rogers PM, et al. Metabolically favorable remodelling of human adipose tissue by human adenovirus type 36. Diabetes 2008; 57: 2321–2331.

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     0/5, hodnoceno 0x
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

nejčtenější články