Vývoj indikací k transplantaci jater

Souhrn

Transplantace jater je více než 40 let považována za standardní léčebnou metodu pacientů s život ohrožujícím jaterním onemocněním. V počátečním období byla indikována především u pacientů s jasně infaustní prognózou. Delší přežívání příjemců díky zlepšení chirurgické techniky, intenzivní péče a imunosuprese vedlo k cílení na nemocné s perspektivou dlouhodobého přežití, tedy k odklonu od onkologických indikací k pacientům s cirhózami. Narůstající nepoměr mezi potřebou transplantace a počtem dárcovských orgánů přinesl nutnost přísnějšího výběru, do kterého krom ryze medicinských úvah přicházejí i etické otázky ohledně rovného přístupu k transplantaci a nutnosti docílit s omezenými zdroji co největší transplantační benefit pro co nejširší okruh příjemců. Do vývoje indikací zasáhly jak změny v epidemiologii jaterních nemocí, tak i pokroky v jejich léčbě. Došlo k významnému poklesu zastoupení dříve dominantní virové hepatitidy C. Celosvětově pak narůstá počet pacientů transplantovaných pro nealkoholovou steatohepatitidu i alkoholovou jaterní cirhózu. Velký vývoj byl v poslední dekádě zaznamenán v oblasti nádorových onemocnění jater, především u indikací hepatocelulárního karcinomu, který v současnosti představuje v mnoha programech nejčastější indikaci. Přibližně jednu dekádu se transplantace jater standardně provádí pro hilový cholangiocelulární karcinom a omezeně pro neresekovatelné jaterní metastázy kolorektálního karcinomu. Uvedené indikace těsně souvisejí s dynamikou lokální čekací listiny.

Klíčová slova:

transplantace jater – indikace – jaterní cirhóza – virové hepatitidy – hepatocelulární karcinom – MASLD – akutní alkoholová hepatitida

Úvod

Od prvé úspěšné transplantace jater (LTx) uplynulo více než šest desetiletí a více než 40 let je LTx považována za standardní léčebnou metodu [1]. Hlavní důvod k LTx zůstává po celou dobu stejný: transplantace představuje jedinou dlouhodobě účinnou léčbu život ohrožujícího „nezvratného“ onemocnění jater. Nicméně změny v epidemiologii jaterních chorob, pokrok v souvisejících lékařských oborech, technické inovace i změny v oblasti dárcovství orgánů výrazně ovlivnily představy o vhodných indikacích této metody, které pak konsekventně v průběhu šesti dekád doznaly významné změny [2]. První pacienti byli k LTx indikováni nejčastěji pro pokročilé nádory jater, neboť jejich prognóza bez transplantace byla evidentně infaustní a absence portální hypertenze přinášela vyšší šanci úspěšného chirurgického výkonu, byť za cenu časté brzké rekurence nádoru. Zlepšení chirurgické techniky a imunosuprese vedlo k dramatickému prodloužení přežívání pacientů a k většímu zaměření na dlouhodobé výsledky. Kritériem úspěchu se stalo přežití za hranici 1, 3 a 5 let. Další zlepšování přežívání vedlo k všeobecnému přijetí metody, vzniku nových transplantačních center a postupnému rozšiřování počtu transplantací všude ve světě. Ruku v ruce s procesem zvyšování počtu transplantací se objevil nedostatek vhodných dárcovských orgánů a nepoměr mezi potřebou a možnostmi potřebný počet transplantací realizovat. To pak nutně vyústilo k omezení indikací na stavy, které dávaly větší naději na dlouhodobé přežití. V praxi to potom znamenalo ústup od onkologických indikací a dále od transplantací u vysoce rizikových nemocných v nejpokročilejších fázích jaterního onemocnění. Vznikl tak trvalý rozpor mezi potřebou provést transplantaci jako poslední naději na zachování života pacienta a nutností dosahovat přijatelných výsledků programu, vč. ekonomických, s ohledem k ostatním pacientům na čekací listině i plátcům, neboť výsledy transplantační terapie jsou nepřímo a náklady přímo úměrné tíži stavu pacienta před výkonem [3].

Základní etické aspekty výběru pacientů

V dalších dekádách již proces indikace vždy musel počítat s omezenými zdroji a hledat řešení nepoměru mezi počtem potenciálních příjemců a nabídkou orgánů. Tento nepoměr nutně přinášel etické otázky vhodnosti indikací, kdy na jedné straně byl zájem jednotlivého pacienta, pro kterého transplantace představovala jedinou možnost na prodloužení života, byť jen omezené, na druhé straně pak snaha o optimální využití možností metody k dosažení mnohaletého přežití pro jiného kandidáta. Indikační proces tak počínaje 80. lety začal řešit vzájemný vztah požadavků na utilitu (tj. maximalizaci transplantačního benefitu v podobě zachráněných let) a spravedlnost (tj. rovného přístupu k transplantaci z pohledu každého jednotlivého pacienta). Tento konflikt je vlastní procesu indikace doposud a je modifikován především lokálními poměry v čekací listině a tlakem počtu doporučených pacientů [4]. S omezenými kapacitními možnostmi transplantačních programů pak souvisí řešení otázky prioritizace již zařazených pacientů v čekacích listinách, kdy požadavek transplantovat nejvíce nemocného (hledisko urgence) nemusí vždy souznít s ostatními principy indikací, zejména s požadavkem utility [5].

Tlak čekací listiny vedl v průběhu dekád k podstatným vylepšením využití dárců technickými i organizačními opatřeními, zejména využíváním marginálních dárců, zlepšené prezervaci orgánů, splitováním jater pro dva příjemce a většímu využití orgánů od žijících dárců i v západním světě. Přes veškerý tento pokrok je LTx ve většině zemí nedostatkovým výkonem a proces indikace zůstává významným regulátorem přístupu pacientů na čekací listinu.

Z hlediska zdravotního systému je pochopitelná snaha maximalizovat transplantační benefit, tj. nabízet transplantační léčbu pacientům, u nichž je možno očekávat dlouhodobé přežití a dosažení přiměřeně vysoké kvality života. Tento benefit je pochopitelně největší ve skupině mladých pacientů s chorobami, které nerecidivují (např. vrozené metabolické vady) nebo které se dají dobře léčit i po transplantaci (např. virové hepatitidy). Naopak indikace pacientů s nádorovým onemocněním s vysokou pravděpodobností rekurence nebo s těžkými komorbiditami přináší vysoké riziko neúspěchu či jen omezené přežití. Přesto je kontraindikace takových potenciálních příjemců eticky velmi nesnadná a do současnosti není optimálně dořešená. V souvislosti s pravděpodobností dosažení nedostatečného transplantačního benefitu byl zaveden pojem „marná transplantace“ [6], i když její přesná definice bývá velmi opatrná. Obvykle transplantační odborníci považují za minimální očekávaný benefit 50% pravděpodobnost 5letého přežití [7], nicméně každý kvantitativní přístup záleží na dynamice konkrétní čekací listiny a nelze jej přijmout bez kritického zhodnocení lokálních poměrů. V případě nízké mortality na čekací listině je možné nabízet LTx i více rizikovým příjemcům a naopak. Ani možnost transplantace od žijícího dárce tyto etické přístupy k indikacím zásadním způsobem nemění, transplantační benefit musí navíc velmi výrazně převážit rizika odběru části jater (tzv. double equipoise theory). Navíc případné selhání štěpu od žijícího dárce automaticky zařazuje příjemce mezi kandidáty transplantace od dárce kadaverózního; řada odborníků proto považuje za nutné přiblížit indikace příjemců štěpu od žijícího dárce běžným zvyklostem [5].

Změny v zastoupení jednotlivých indikací k transplantaci jater

Změny v indikacích k LTx v uplynulých desetiletích byly způsobeny jak vývojem epidemiologie jaterních onemocnění, tak i pokrokem v léčebných metodách, které ve svém důsledku mohou nepříznivý průběh onemocnění jater zvrátit. Tradičně lze indikace k LTx rozdělit do tří hlavních skupin. První tvoří pacienti s projevy selhání jater na podkladě pokročilé fáze jaterní cirhózy nebo při akutním selhání jater (akutní selhání jater, akutní selhání na chronickém jaterním onemocnění). Druhou skupinu tvoří některé primární a vzácně i sekundární nádory jater. V poslední skupině, kterou tvoří především dětští pacienti, neboť zahrnuje vrozené metabolické vady vázané na játra, velké změny nenastaly. Naproti tomu v prvých dvou skupinách k výrazným posunům došlo.

Asi nejmarkantnější změna nastala v zastoupení různých etiologií cirhóz. V průběhu 90. let minulého století a v prvé dekádě století nynějšího byla vedoucí indikací k LTx chronická virová hepatitida C (HCV), která je v současnosti indikací minoritní. Přitom tito pacienti představovali skupinu velmi problematickou pro univerzální rekurenci onemocnění, která vedla ke vzniku cirhózy štěpu (až u 50 % příjemců po 5 letech) či dokonce k selháním štěpu již v prvním roce od transplantace pod obrazem cholestatické fibrotizující hepatitidy. Tyto případy jsou minulostí, neboť virostatická léčba přímo působícími virostatiky (DAA) je vysoce účinná i u imunosuprimovaných příjemců jater a jejich zavedení do běžné praxe vedlo a dále povede k dalšímu poklesu počtu transplantací pro virovou hepatitidu C [8]. Dalším výrazným pokrokem, k němuž došlo zavedením DAA, je možnost používat k LTx jaterní štěpy i od HCV pozitivních dárců.

I indikace k LTx pro následky virové hepatitidy B (HBV) prodělala svůj vývoj. Nejprve byla jednoznačně kontraindikována pro krátké přežívání štěpu, následně po zavedení profylaxe s pomocí imunoglobulinu anti-HBs se prognóza pacientů dramaticky zlepšila [9]. V posledních 20 letech se jedná o standardní indikaci u HBV pozitivní cirhózy i u případů akutního selhání jater při HBV a přináší velmi dobré dlouhodobé přežití [10]. Plošná vakcinace v široké populaci a účinná virostatika vedly v poslední dekádě k dalšímu poklesu frekvence LTx z této indikace, která u české populaci nikdy nebyla početně významná, značná část našich příjemců pochází z jihovýchodní Asie. Obě virové hepatitidy se dnes na čekací listinu dostávají ponejvíce ve stadiu hepatocelulárního karcinomu.

Dokument britské hepatologické společnosti z roku 2014 identifikoval narůstající konzumaci alkoholu jako jednu z největších hrozeb pro veřejné zdraví a onemocnění jater jako nejrychleji rostoucí příčinu úmrtí, která bude v následujících dekádách významně ovlivňovat mortalitu v celé populaci [11]. Rostoucí incidenci jaterních chorob kvůli zvýšení konzumace alkoholu i epidemii obezity je možno pozorovat v mnoha západních zemích a ve svém důsledku se velmi nepříznivě projevuje vzestupem počtu registrací pacientů pro alkoholickou jaterní cirhózu, což je, např. v registru UNOS, nejrychleji rostoucí indikace k transplantaci jater současných let, která početně nahradila příjemce jater s chronickou hepatitidou C. Dá se předpokládat, že období covidu tento trend mohlo dále významně posílit [12]. Graf 1 udává změny v zastoupení jednotlivých indikací transplantace jater v IKEM ve dvou početně srovnatelných kohortách zahrnujících počátky i současné roky programu. Je vidět především výrazný pokles počtu pacientů s HCV, vzestup počtu pacientů s kryptogenní cirhózou / nealkoholovou steatohepatitidou (NASH) a vzestup počtu pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Počet pacientů indikovaných pro alkoholickou cirhózu se příliš neměnil. Překvapivý je mírný vzestup podílu pacientů transplantovaných pro akutní selhání jater a poměrně značný podíl pacientů s cholestatickými cirhózami, který je jinde ve světě již dost neobvyklý. Současné trendy je možno sledovat v obrovském registru UNOS, kde se např. mezi lety 2013 a 2022 počet pacientů transplantovaných pro alkoholickou cirhózu zvýšil z 23 na 48 %, příjemců s NASH z 19 na 27 % a podíl HCV poklesl z 28 na 4 % [13]. Překvapivě nedošlo ke zvýšení počtu transplantací pro hepatocelulární karcinom (pokles z 25 na 17 %) tak jako např. v sousední Kanadě, kde mezi lety 2000 a 2018 narostl podíl příjemců s hepatocelulárním karcinomem z 2,3 na 32,4 % [14], nebo v Itálii, kde mezi obdobími 2004–2011 a 2015–2020 vzrostl počet hepatocelulárních karcinomů u příjemců z 28,7 na 48,7 % [15].

Nové indikace

Nealkoholová steatohepatitida (NASH), dnes překlasifikovaná na MASLD (metabolic dysfunction asociated steatotic liver disease), dosud bez všeobecně přijatého českého ekvivalentu, se v počátečních dekádách vývoje LTx jako samostatná indikace ve statistikách neobjevovala, ačkoli jistě některé případy by do nové kategorie patřily. Někteří autoři považují nemocné indikované k transplantaci pro kryptogenní jaterní cirhózu za nemocné s NASH (MASLD), neboť jejich potransplantační klinický průběh je identický a pacienti s kryptogenní cirhózou z registrů téměř vymizeli. V některých statistikách jsou pacienti s NASH zařazováni do skupiny metabolických chorob, jejich problematika i potransplantační průběh však bývají odlišné, především z hlediska možnosti rekurence onemocnění [16]. MASLD je v současnosti celosvětově nejrozšířenějším jaterním onemocněním, které u významné části vede k vývoji jaterní cirhózy a povede k projevům jaterní insuficience, portální hypertenze a v neposlední řadě též k vyššímu výskytu hepatocelulárního karcinomu. Nástup této jednotky nepochybně souvisí s epidemií nadváhy a obezity a lze předpokládat, že téměř třetina světové populace vykazuje některé známky tohoto onemocnění, povětšinou jaterní steatózu [17].

Onemocnění v současnosti nemá účinnou medikamentózní terapii, režimová opatření a dietní postupy jsou účinné jen u nepočetné skupiny compliantních pacientů. Jaká část vyvine pokročilou fázi onemocnění a bude v budoucnosti vyžadovat transplantaci jater, je předmětem odhadů. Růst počtu pacientů s MASLD v populaci může být neblahý i pro dárcovství orgánů, neboť užití steatotických jater pro přenos je spojeno se zvýšeným rizikem iniciální dysfunkce až afunkce transplantovaného orgánu a povede ke snížení počtu použitelných jater k transplantaci.

Výskyt MASLD je často spojen s obezitou, diabetem 2. typu, koronární aterosklerózou a dalšími komplikacemi. Tito nemocní proto mají zvýšené riziko perioperačních komplikací v pozdějším potransplantačním období. Ačkoli prostá obezita nezvyšuje podstatným způsobem frekvenci komplikací LTx ani mortalitu příjemce, těžká obezita takovým rizikovým faktorem je a navíc klade velké nároky na nemocniční zdroje. MASLD je rovněž chorobou, která po transplantaci recidivuje ve štěpu, neboť snahy o edukaci k obecně zdravému životnímu stylu příjemců jater u velké části vyznívají naprázdno [18]. Pro pacienty s MASLD a těžkou obezitou byly navrženy postupy zahrnující bariatrický výkon v průběhu transplantace nebo v návaznosti na ni [19].

Významnou entitu vývoje hepatologie a akutní medicíny poslední dekády s implikací pro praxi transplantačních programů představuje syndrom ACLF (akutní selhání na chronickém jaterním onemocnění) redefinovaný v roce 2014 [20]. Jedná se o syndrom postihující pacienty s chronickým jaterním onemocněním, většinou s pokročilou jaterní cirhózou, charakterizovaný rychlým zhoršením jaterní funkce, systémovou zánětlivou odpovědí, selháním extrahepatálních orgánů a vysokou úmrtností. Krátkodobá (28denní) mortalita dosahuje v závislosti na počtu selhávajících orgánů (ACLF 1–3) 35–80 %. Celosvětově existuje více definic ACLF, pro české prostředí je asi nejpodstatnější obsažná definice EASL [21]. Přesné hranice selhání orgánů jsou specifikovány CLIF-C (Chronic Liver Failure Consortium Score). Ačkoli se většina autorů shoduje na zásadní odlišnosti těžké akutní dekompenzace jaterní cirhózy a ACLF, odlišení syndromů může být v běžné praxi těžké až nemožné. Vzhledem k tomu, že mortalita kandidátů transplantace jater se selháním dalších orgánů byla velmi vysoká, byli v minulosti pacienti s ACLF chápáni jako pozdní indikace a s ohledem na vysokou mortalitu byly odmítáni. Z definice ACLF pak vyplývá, že pro značnou část pacientů představuje časná transplantace jedinou reálnou možnost záchrany života. V praxi se ale jen menšina z postižených transplantace dožije. Úspěšná léčba závisí na rychlosti a kvalitě intenzivní terapie, správném rozpoznání rizik, stabilizaci pacienta a získání „terapeutického okna“, v němž může být pacient v případě dosažitelnosti vhodného dárcovského orgánu úspěšně transplantován. Z dostupných statistik vyplývá, že přežívání příjemců s ACLF se příliš neliší od ostatních pacientů, jednoroční přežití přesahuje 80 % a dlouhodobé přežívání za hranicí 1 roku pak již touto indikací není podstatně ovlivněno [22]. Rizikovými faktory nepříznivého výsledku LTx pro ACLF byly shledány:

• arteriální laktát před transplantací > 4 mmol/l (HR 3,14; 95% CI 1,37–7,19);
• infekce multirezistentními organizmy (HR 3,67; 95% CI 1,63–8,28);

nutnost náhrady renálních funkcí (HR 2,74; 95% CI 1,37–5,51).

Nepříznivým prediktorem je i vyšší věk pacientů, přítomnost kardiovaskulárního onemocnění a diabetes mellitus [23]. I v kontextu indikace pro ACLF je třeba zvažovat další faktory, jako jsou křehkost pacienta či přítomnost sarkopenie.

Nevyřešeným problémem zůstává včasná identifikace nemocných s ACLF a jejich prioritizace na čekací listině odpovídající závažnosti stavu. Ačkoli potřeba včasné transplantace je obdobná jako u pacientů s akutním selháním jater, většina programů nedává těmto nemocným stejnou prioritu. Jistě zde hraje roli tradiční pohled na pacienty v terminální fázi dekompenzované jaterní cirhózy, kteří měli být k transplantaci odesláni v časnějším stadiu k prospěchu pacienta i zdravotního systému. Také pacienti s ACLF představují pro zdravotnické zařízení významnou zátěž, vyžadují pracnou a nákladnou péči, dedikovaný intenzivistický tým, expertizu při hledání vhodného „terapeutického okna“, které umožní nabídnout nemocného k výkonu v nejlepším možném stavu a docílit akceptovatelných výsledků. Organizačně náročné je rovněž zrychlené paralelně probíhající vyšetření příjemce k vyloučení nejzákladnějších kontraindikací k výkonu. Z uvedeného vyplývá nutnost organizačních opatření a centralizace těchto nemocných na pracovištích poskytujících transplantační terapii. Dosažitelnost vhodného štěpu ve vhodném časovém úseku pak představuje kritický bod celého postupu. Některé zdroje ukazují lepší výsledky léčby ACLF přenosem štěpu od žijícího dárce [24].

Zvláštní kapitolu tvoří pacienti s ACLF ve fázi aktivního abúzu alkoholu, tedy přijímaní pod obrazem těžké alkoholické hepatitidy. Publikace Lille skóre přinesla poznatky umožňující časně identifikovat nemocné s nízkou pravděpodobností přežití při konzervativní terapii. Z těchto pacientů s velmi vysokou mortalitou mohou být někteří perspektivními kandidáty transplantace a mají být v tomto smyslu rigorózním způsobem evaluováni. Tento přístup podpořený rozsáhlou studií publikovanou již v roce 2011 [25] je doporučen řadou národních i mezinárodních odborných společností vč. EASL a AASLD. Z dosud publikovaných prací vyplývá, že výběr je vysoce selektivní a jen malá část těchto pacientů se na čekací listinu dostane [26].

Transplantace jater pro nádorová onemocnění

Indikace k transplantaci jater pro hepatocelulární karcinom (HCC) zaznamenala v posledních letech podstatné změny a nadále se rychle vyvíjí. Pomineme-li úplné počátky vývoje metody, byl přístup k indikaci výkonu pro HCC opatrný pro vysoké procento rekurence onemocnění ve štěpu. Průlom je možno pozorovat v 90. letech, kdy V. Mazaferro et al. publikovali zkušenosti se 48 pacienty s malým HCC, které ukázaly závislost výskytu rekurence na počtu a velikosti ložisek nádoru [27]. Následně tato tzv. milánská kritéria (jedno ložisko do 5 cm v průměru nebo maximálně tři ložiska do 3 cm, absence vzdálených metastáz a makroangioinvaze) vytvořila základ selekce a prioritizace pacientů s HCC po dvě dekády. Pro značnou restriktivnost byly hledány další způsoby odhadu dlouhodobého přežití, které by umožnily přístup na čekací listinu i pacientům s většími nádorovými ložisky. Takovým příkladem byla kritéria publikovaná skupinou ze San Francisca. I tako kritéria doznala značného významu a stala se široce přijímanou horní hranicí rozsahu HCC určeného k tzv. downstagingu, tj. lokoregionální terapii nádoru, která vede ke zmenšení ložiska na akceptovatelnou velikost. Mezi další respektovaná kritéria patří kritéria „up to seven“ (součet počtu ložisek a průměru největšího z nich v centimetrech nesmí překročit 7). Souvislost velikosti ložiska HCC s pravděpodobností přítomnosti mikrovaskulární invaze i horší diferenciace nádoru tvoří teoretický podklad pro platnost kritérií pracujících s velikostí a počtem nádorových ložisek (tzv. morfometrická kritéria) [28]. Nicméně současný trend od morfometrických kritérií ustupuje a snaží se o hledání souvislosti rekurence onemocnění s biologickými charakteristikami nádoru, ze kterých jsou v běžné praxi dosažitelné diferenciace nádoru v histologickém vzorku a sérová koncentrace alfa-fetoproteinu (AFP). Mezi nejcitovanější kritéria této skupiny patří tzv. Metroticket 2, kde koncentrace AFP má větší prediktivní hodnotu než velikost a počet ložisek. Ani tato kritéria ale nepočítají s transplantací pro nádor přesahující 10 cm v průměru [29]. Žádná z respektovaných kritérií nezmiňují HCC v „necirhotických játrech“ jako zvláštní kategorii. Transplantaci jater pro HCC byla v poslední dekádě věnována obrovská vědecká pozornost, navržených selekčních kritérií jsou desítky a je patrná velká variabilita přístupů jednotlivých center, vycházející z lokálních podmínek dynamiky čekací listiny. Nutno podotknout, že řada přístupů k indikacím pro HCC za hranicí milánských kritérií do současnosti nemá pevnou podporu v doporučených postupech národních či mezinárodních odborných společností, které stále doporučují zařazovat pacienty, u nichž se podařilo nádor úspěšně zmenšit pod hranice dané milánskými kritérii a docílit snížení AFP pod požadovanou mez. Např. platná kritéria UNOS (2023) umožňují získat standardním postupem prioritu pouze pro nemocné s tumorem T2 nebo s ložiskem do 8 cm po úspěšném downstagingu na T2, poklesu AFP a sledování 6 měsíců k posouzení agresivity nádoru. Podobně restriktivní jsou i národní španělská kritéria [30], tedy země s tradičně nejvyšší počtem zemřelých dárců orgánů. Doposud platné doporučení EASL (2018) považuje milánská kritéria za základ posuzování vhodnosti transplantace jater a zároveň nevylučuje možnost využívat žijící dárce při transplantaci nádorů za jejich hranicí [31]. Nicméně v otázkách indikace je v současnosti v odborné komunitě možno pozorovat rozsáhlé diskuze i velmi odlišné přístupy, univerzální konsenzus ale zatím chybí [32]. Celá oblast léčby HCC, též s ohledem na rychlý vývoji v oblasti chemoterapie a biologické léčby, vyžaduje zevrubné přehodnocení, dosažení jednotného přístupu je ale nepravděpodobné.

Cholangiocelulární karcinomy jater, hilové (hCCA) i intrahepatální (iCCA), byly dlouhou dobu považovány za jasnou kontraindikaci transplantační léčby. Po roce 2000 se začaly objevovat publikace autorů z Mayo Clinic [33] popisující výsledky pokračující studie s léčbou neresekovatelných hilových cholangiocelulárních karcinomů transplantací jater po neoadjuvantní chemoradioterapii a expolorativní laparotomii k posouzení rozsahu onemocnění (vyloučení uzlinových metastáz). Tento přístup vešel do povědomí pod pojmem Mayo protokol k léčbě hCCA a postupem času se stal standardní léčbou málo pokročilého (< 3 cm) hilového karcinomu v USA i v Evropě. Při dodržení protokolu lze očekávat výsledky blížící se přežívání pro nemaligní indikace, poslední publikace autorů Mayo Clinic reportuje dosažené 10leté přežití po transplantaci pro hCCA u 70 % případů (u pacientů s PSC) a 49 % u ostatních („de novo“; sporadických) hCCA [34]. Transplantace jater pacientů s iCCA je v současnosti ve srovnání s hCCA méně perspektivní, jedná se přitom o nádor s rostoucí incidencí. Slibná práce z roku 2014 [35] popsala příznivé výsledky transplantace jater pro velmi malé (< 2 cm) iCCA, většinou chybně indikované jako HCC či nalezené náhodně v explantátu (29 pacientů, 5leté přežití až 73 %). Tyto výsledky ale nebyly vždy potvrzeny autory následujících publikací: 17 prací do roku 2021 zahrnujících 5–74 pacientů popisuje 5leté přežití u 20–65 % příjemců [36]. Přitom v řadě studií se rovněž jednalo o malé iCCA. Podobně jako u HCC existuje i zde extenzivní výzkum zaměřený na hledání charakteristik nádoru predikující dlouhodobé přežití, nadějná se zdá být zejména odpověď na chemoterapii a molekulární markery získané na podkladě analýzy cirkulující tumorové DNA. V současnosti je nutno považovat transplantaci jater pro iCCA za experimentální.

O roli transplantace jater v léčbě neresekovatelných metastáz neuroendokrinních nádorů se během vývoje transplantace jater příliš nepochybovalo, ačkoli iniciální očekávání byla, co se týče dosažení dlouhodobého přežití, optimističtější. Zároveň neexistovala adekvátní práce dokumentující benefit transplantační léčby pro tuto indikaci ve srovnání se standardními onkologickými postupy [37]. Pro pokračující nedostatek vhodných dárců orgánů a též pro celkové zlepšení dlouhodobého přežívání příjemců jater však i tato indikace prošla určitou kritickou revizí a i zde se začaly více aplikovat kritéria ovlivněná analýzou rozsáhlejších souborů, opět vycházející z pečlivě popsaných zkušeností milánské skupiny [38]. Současná selekční kritéria preferují kandidáty s nádorem histologického stupně G1–G2, primární nádorové ložisko drénované portální žilou, po kurativní resekci primárního ložiska, s invazí postihující maximálně 50 % objemu jater, stabilní onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců, věk do 60 let (věkové kritérium není všeobecně přijaté). U pacientů se doporučuje vyloučit vzdálené a uzlinové metastázy s pomocí PET/CT.

Velká pozornost je v poslední dekádě věnována léčbě neresekovatelných metastáz kolorektálního karcinomu (NRCLM). I tato indikace má zajímavý historický vývoj, první studie systematického využití metody k léčbě jaterních metastáz pochází již z roku 1987 [39]. Dlouhodobé neuspokojivé výsledky ale neospravedlňovaly využití dárcovských jater v této indikaci, a proto byla na mnoho let opuštěna. Její revitalizace nastala až v roce 2013, kdy byla publikována studie norských autorů (SEACA I) popisujících u kohorty pacientů s NRCLM 5leté přežití u 60 % příjemců, zcela nedosažitelné pro většinu nemocných léčených pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu jinými metodami (< 10 %). Přitom ale jen 35 % z těchto pacientů přežívalo bez rekurence nádoru, léčba tedy představovala spíše úspěšnou paliaci umožňující pokračování terapie, vč. resekcí metastáz, nejčastěji plicních. Následující studie (SECA II) pak již přinesla podstatně lepší výsledky, především díky zlepšené selekci pacientů, kterou shrnují tzv. Oslo kritéria. V současnosti jsou k dispozici výsledky mnoha lokálních studií z Evropy i ze zámoří, ve většině kopírující výsledky popisované norskými autory. V roce 2021 pak došlo z iniciativy IHPB asociace k vytvoření konsenzuálního dokumentu zpřesňující postup transplantační léčby u pacientů s NRCLM vč. jejich selekce [40]. Tento dokument publikovaný v roce 2021 doporučuje jako vhodná selekční kritéria:

• technicky neresekovatelné jaterní metastázy kolorektálního karcinomu;
• R0 resekce;
• nejméně 6měsíční interval mezi resekcí primárního tumoru před transplantací;
• trvalá odpověď na onkologickou léčbu;
• absence známek lokální recidivy při koloskopickém vyšetření;
• radiologická a biochemická odpověď na onkologickou terapii;
• CEA < 80 µg/l;
• dobrý performance status;
• absence extrahepatálních metastáz při PET/CT hrudníku, břicha a pánve.

Důležité je genetické vyšetření nádoru, absence mutací v genu KRAS, BRAV (V600E), absence mikrosatelitní instability. Nepříznivým prognostickým ukazatelem je rovněž velikost nádoru vyjádřená metabolickým objemem nádoru (MTV) při PET/CT; MTV < 70 cm³ je spojen s 3- a 5letým celkovým přežitím 91 % a 64 % ve srovnáním s 50 % a 25 % při MTV > 70 cm³ [41].

Rozvoj LTx z této indikace vyžaduje krom dostupnosti vhodných dárců též dedikovaný multidisciplinární tým a kvalitní onkologické zázemí.

Závěr

Transplantace jater je především radikální metoda určená pro pacienty s život ohrožujícími onemocněními jater, která má přinést dlouhodobé a kvalitní přežití. Ani po 60 letech od prvé transplantace není vývoj indikací k transplantaci jater ukončen. Změny v epidemiologii jaterních chorob i v možnostech jejich léčby vedly k výrazným posunům v indikacích transplantace jater pro jednotlivá onemocnění, především k ústupu virových hepatitid, které měly v transplantační hepatologii dlouhou dobu dominantní postavení. Zejména poslední dekáda přinesla nové indikace i posuny v chápání indikací tradičních, především v oblasti onkologie a nealkoholové tukové choroby jater. Proces indikace je jedním z hlavních nástrojů řešení nepoměru mezi potřebou transplantace a možnostmi transplantaci s ohledem k omezenému dárcovskému poolu provést. Řeší vztah mezi potřebou, rizikem transplantace a velikostí očekávaného transplantačního benefitu a respektuje základní etické principy utility a spravedlnosti, se snahou upřednostňovat pacienty, kteří mají s ohledem k diagnóze a celkovému stavu možnost z dárcovského orgánu nejvíce profitovat.