ICTP marker a karcinóm prsníka s mts do kostí – naše skúsenosti
:
V. Bella; E. Zámečníková; E. Minariková; J. Silešová; H. Danielová; E. Rácová
:
Prakt Gyn 2010; 14(1): 22-24
:
Original Article
Karcinóm prsníka je najčastejší karcinóm v ženskej populácii. Aj napriek mnohým diagnostickým a liečebným pokrokom vyskytujú sa časté metastázy, lokoregionálne ako i vzdialené. Včasná diagnostika vzdialených metastáz je niekedy problematická. Pri detekcii metastáz sa okrem iného využívajú aj markery. Jedným z nových možných markerov je marker ICTP (carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen). Na našom oddelení sme zisťovali senzitivitu a špecificitu pri kostných metastázach karcinómu prsníka. V našom súbore sme vyšetrili 138 žien. Súbor pozostával z asymptomatických žien s diagnostikovaným karcinómom prsníka v dispenzarizácii bez dôkazu metastáz alebo so zvýšenými markermi CA 15- 3, CEA a zo žien s novodiagnostikovaným karcinómom prsníka. Senzitivita vyšetrenia ICTP pri stanovenej zvýšenej hodnote nad 5,7 µmol/ ml bola 64 % a špecificita 91 %. Marker ICTP je jeden z možných nových markerov, ktoré sa zavedú do praxe.
Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – ICTP – carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen
Úvod
Karcinóm prsníka je najčastejší zhubný nádor v ženskej populácii. Vo vyspelých krajinách sveta tvorí približne 1/4–1/3 zo všetkých nádorov u žien. Vzdialené metastázy karcinómu prsníka sa často prejavujú u žien s pokročilým zhubným nádorom prsníka. Na druhej strane aj napriek včasnej detekcii karcinómu prsníka a pokročilej terapii dochádza i ku vzdialeným recidívam. Tie sa nachádzajú v akomkoľvek orgáne a prichádzajú aj po mnohých rokoch bezpríznakového ochorenia.
Najčastejší výskyt metastáz do kostí je z karcinómu prsníka, prostaty, pľúc, štítnej žľazy, obličiek. Podstatne nižšia je incidencia kostných metastáz u nádorov gastrointestinálneho traktu a malígneho melanómu. Vzácne sú prejavy kostných metastáz pri meningeómoch, oligodendrogliómoch či meduloblastómoch a sarkómoch mäkkých tkanív. Sekundárne postihnutie skeletu zhubným nádorom sa najčastejšie vytvára hematogénnym rozsevom, ktorý je najčastejší a najdôležitejší z možných spôsobov metastazovania.
Najrozšírenejšie lokality kostných metastáz sú oblasti bohaté na krvotvornú dreň, ktorá je pre vznik metastáz životadárnou pôdou. Podľa tohto pravidla sa dajú predpokladať najčastejšie lokalizácie kostných metastáz v chrbtici; v popredí je lokalita lumbálnej chrbtice, panvové kosti, rebrá, sternum a lebka. V dlhých kostiach sa metastázy nachádzajú v proximálnych častiach. Toto pravidlo však nemožno brať ako jednoznačné, nakoľko výskyt kostných metastáz, aj keď vzácne, je tiež v iných kostných lokalitách. Kostné metastázy karcinómu prsníka predstavujú závažný problém, nakoľko sú spolu s metastatickým postihnutím pľúc a pečene najčastejším prejavom generalizácie nádorového ochorenia. Ich výskyt znamená výrazné zhoršenie prognózy samotného nádorového ochorenia a závažnú traumu z hľadiska podpornej funkcie skeletu. Nesie so sebou systémovú odozvu a do popredia sa dostáva aj psychická trauma samotného pacienta. Subjektívne dominuje bolesť, zhoršený pohyb, až obmedzenie pohybu a symptómy z patologickej fraktúry. Kostnú resorbciu sprostredkujú osteoklasty, ktoré vychádzajú cez granulocyto-monocytárny prekurzor z pluripotentnej kmeňovej krvnej bunky. Aktivácia osteoklastov je zodpovedná za deštrukciu kosti spôsobenú kostnými metastázami a uvolnenia kalcia do cirkulácie, čo môže viesť k hyperkalcémii. Ak však kostná deštrukcia prevažuje, čo je častejší prípad, lézie sa javia ako lytické. Pri karcinóme prsníka sa veľmi často diagnostikujú lézie osteolytické, menej často osteoblastické a zmiešané metastatické lézie [3,6,20].
Diagnostika kostných metastáz
Sekundárne postihnutie skeletu ďaleko prevyšuje incidenciu primárnych kostných nádorov, avšak pre problémy diagnostické ako i problémy so stanovením kostných metastáz post mortem je incidencia kostných metastáz v rôznych súboroch rôznorodá [3,24]. K čiastočnému zlepšeniu detekcie kostných metastáz došlo po zavedení scintigrafického vyšetrenia, vyšetrenia počítačovou tomografiou a magnetickou rezonanciou [2–5,15–16].
Metastázy do kostí sa často diagnostikujú až v symptomatickom štádiu ochorenia. Pri diagnostike kostných metastáz sa využívajú zobrazovacie metódy ako i biochemické vyšetrenia. V období kostného metastatického postihnutia je možné v sére ako i v moči detekovať mnohé markery kostného metabolizmu. Markery kostného metabolizmu môžeme deliť na tzv. markery osteoformácie a osteorezorbcie. Pri diagnostike metastáz a recidív karcinómu prsníka sa najčastejšie využívajú markery CA 15-3 a CEA. Jedným z možných biochemických vyšetrení, ktoré je určené na detekciu metastáz do kostí, je vyšetrenie krvi na marker carboxy‑terminal telopeptide of type-I collagen (ICTP) [1,4,7–8,11–14,17,19,21–23,25].
Materiál a metodika
V našej prospektívnej štúdii sme u 138 onkologických pacientok s diagnózou karcinómu prsníka a u žien v dispenzarizácii s karcinómom prsníka vykonali vyšetrenie séra na ICTP. Vzorka obsahujúca neznámé množstvo stanovenej látky sa zmiesi so štandardným množstvom peroxidázi označenej ICTP. Značený a neznačený antigén potom súťažia o väzbu na obmedzený počet vysoko afinitných väzobných miest primárnej protilátky. K sekundárnej protilátke, pripravenej proti primárnej protilátke a naviazané na jamky mikrotitračnej dostičky, sa viaže komplex antigén-protilátka a dochádza k separácii naviazaného a voľného antigénu. Po vymytí voľného antigénu sa stanoví koncentrácia značeného ICTP v reakčnej zmesi, ktorá je nepriamo úmerná koncentracii ICTP vo vzorke. Po inkubácii so substrátom je premerané množstvo značeného ICTP. Koncentrácia sa vypočítá z kalibračnej krivky meranej súčasne s neznámymi vzorkami [9–10].
Vyšetrenie sme vykonali u asymptomatických pacientok, 42 (30%) novodiagnostikovaných pacientok s karcinómom prsníka s tumorom nad 50mm, u ktorých bol vykonaný kompletný staging (gamagrafia skeletu a CT vyšetrenie hrudníka, abdomenu a malej panvy), 58 (42%) pacientok so zvýšenými hodnotami markerov, kde sme taktiež vykonali vyšetrenie hrudníka, abdomenu a malej panvy computerovou tomografiou a gamagrafiu skeletu, 38 (28%) asymptomatických pacientok v dispenzarizácii, s normálnymi hodnotami markerov, bez vyšetrenia zobrazovacími diagnostickými metódami, keď sa symptómy kostných metastáz neprejavili do pol roka. Po vyšetrení sme všetky pacientky rozdelili do skupiny s kostnými metastázami a do skupiny bez dôkazu kostných metastáz. Štúdia prebehla: január – december 2007. Medián veku pacientok v čase našej štúdie bol 56 rokov (37–79 rokov).
Hodnotu hladiny vyšetrenej ICTP sme korelovali s výsledkami zobrazovacích metód (gamagrafia skeletu, rtg kostí ev. magnetickej rezonancie a computerovej tomografie) v zmysle metastázy do kostí alebo bez dôkazu metastázy do kostí. Na základe výsledkov sme vypočítali SE (senzitivita), SP (špecificita), PPV (pozitívna prediktívna hodnota) a NPV (negatívna prediktívna hodnota) vyšetrenia markeru ICTP. Štatistickým výpočtom sme zistili zhodu dvoch stredných hodnôt ICTP pre pacientky s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez príznakov kostných metastáz karcinómu prsníka pomocou t‑testu.
Výsledky
V rámci našej štúdie sme vyšetrili ICTP u 138 pacientok. Z asymptomatických pacientok s histologicky dokázaným karcinómom prsníka (dispenzarizované, so zvyšujúcimi sa markermi, a novodiagnostikované pacientky v III. klinickom štádiu ochorenia) sa vytvorili dve skupiny pacientok. 21 pacientok s dokázanými kostnými metastázami a 117 pacientok bez dôkazu kostných metastáz. Z nameraných hodnôt sme vytvorili ROC krivku a následne sme ju porovnali aj s ROC krivkou z MOÚ Brno [8] (graf 1). Obe ROC krivky sú veľmi podobné. Následne z hodnôt ICTP v sére sme vypočítali SE a SP vyšetrenia. Zistili sme hodnoty SE a SP pre ICTP u kostních metastáz karcinómu prsníka pre niekoľko hodnôt ICTP v sére (tab. 1). Pri zvýšení hodnôt SE sa znižovala hodnota SP. V literatúre odporúčaná hladina ICTP v sére na identifikáciu kostných metastáz nad 5,3 μg/ml mala 64% SE a 89% SP, PPV 58% a NPV 91%. Pri výške hladiny nad 4,3 μg/ml bola SE 91%, SP 69%, PPV 42% a NPV 97%. Pri výške hladiny nad 5,7 μg/ml bola SE 64%, SP 89%, PPV 64% a NPV 91%.
Štatistickým výpočtom sme testovali zhody dvoch stredných hodnôt ICTP pre pacientky s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez príznakov kostných metastáz karcinómu prsníka. Hodnota funkcie t‑testu (p-hodnota) vyšla 0,03921. Nakoľko hodnota vyšla menej ako 0,05, znamená to dôvod zamietnuť nulovú hypotézu a prijať alternatívnu hypotézu o rozdielnych stredných hodnotách ICTP pre ženy s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez dôkazu kostných metastáz pri karcinóme prsníka.
Záver
Vyšetrenie ICTP v sére pacientok má svoje pravdepodobné opodstatnenie v klinickej praxi. Po štúdii s väčším množstvom pacientok je nutné určiť algoritmus tohto vyšetrenia – asymptomatické pacientky pri pokročilom ochorení, pri follow‑up, pri zvýšení markerov CA 15-3, CEA, TPS alebo pri symptomatických pacientkách či pri liečbe kostných metastáz.
doc. MUDr. Vladimír Bella, Ph.D.1
Mgr. Erika Zámečníková1
MUDr. Eva Mináriková1
MUDr. Jozefína Silešová1
Henrieta Danielová1
ing. Eva Rácová2
1 Mamologické oddelenie,
Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava
2 Imunologické oddelenie,
Onkologický ústav sv. Alžbety v Bratislave
vbella@ousa.sk
Sources
1. Ailgaard N, Bentzem SM, Nielsen JL et al. Serum markers of bone metabolism in multiple myeloma: prognostic value of the carboxy‑terminal telopeptide of type I collagen (ICTP). Br J Haematol 1997; 96(1):103– 110.
2. Berruti A, Dogilotti L, Gorzegno G et al. Differential patterns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999; 45: 1240– 1247.
3. Boxer DI, Todd CE, Coleman R et al. Bone secondaries in breast cancer: the solitary metastasis. J Nucl Med 1989; 30(8): 1318– 1320.
4. Chrapko BE, Nocun A, Gołębiewska R et al. Bone turnover markers and bone scintigraphy in the evaluation of skeletal metastases. Nuclear Medicine Review 2005; 8(2): 100– 104.
5. Dose‑Schwarz J, Mahner S, Schirrmacher S et al. Detection of metastases in breast cancer patients: comparison of FDG PET with chest X‑ray, bone scintigraphy and ultrasound of the abdomen. Nuklearmedizin 2008; 47(3): 97– 103.
6. Galasko CSB. The anatomy and pathways of skeletal metastases. In Weiss L, Gilbert AH. Bone Metastase. Boston, MA: G. K. Hall, 1981: 49– 63.
7. Jakob C, Liebisch P, Egerer K et al The Bone Resorption Marker Serum- ICTP and the Circulating Proteasome Levels Separate ISS- Stages 1– 3 and Are the Most Powerful Prognostic Factors for Overall Survival in Newly Diagnosed Symptomatic Multiple Myeloma. Blood 2007; 110(11), November 16.
8. Kapustzová M, Krejčí E, Vočková J. Kostní marker ICTP v diagnostice kostních metastáz. CD, SEKCAMA 2006.
9. Kapustová M, Schneiderka P, Pjajková D et al. Kostní metastázy u karcinomu prsnu. OKB a Onkologická klinika FN Olomouc (sborník abstrakt str. 111). 19.– 21. 10. 2006 Jihočeské onkologické dny.
10. Kapustová M, Cwiertka K, Minařík J et al. Význam kostního markeru – ICTP v diagnostice kostních metastáz. OKB a Onkologická klinika FN Olomouc (sborník abstrakt str. 23). 8. 12. 2006 Prediktivní a experimentální onkologie, ROC Olomouc
11. Keskikuru R, Kataja V, Kosma VM et al. Preoperative high type I collagen degradation marker ICTP reflects advanced breast cancer. Anticancer Res. 1999, Sep- Oct; 19(5C): 4481– 4484.
12. Koizumi M et al. Bone metabolic markers in the evaluation of bone scan flare phenomen in bone metastase of breast cancer. Clin Nucl Med 1999; 24(15): 15– 20.
13. Koizumi M, Yamada Y, Takiguchi T et al. Bone metabolic markers in bone metastases. J Cancer Res Clin Oncol 1995; 121: 9– 10.
14. Koizumi M, Matsumoto S, Takahashi S et al. Bone Metabolic Markers in the Evaluation of Bone Scan Flare Phenomenon in Bone Metastases of Breast Cancer. Clin Nucl Med 1999; 24(1): 15– 20.
15. Krasnow AZ, Hellman RS, Timins ME et al. Diagnostic bone scanning in oncology. Semin Nukl Med 1997; 27(2): 107– 141.
16. Kwai AH, Stomper PC, Kaplan WD. Clinical significance of isolated scintigraphic sternal lesions in patients with breast cancer. J Nucl Med 1988; 29(3): 324– 328.
17. Maemura M et al. Serum concentration of pyridinoline cross‑linked carboxyterminal
telopeptide of type I collagen in patients with metastatic breast cancer. Oncol Rep 2000; 7(6): 1333– 1338.
18. Nekulová M, Šimíčková M, Petráková K et al. N- (amino) propeptid prokolagenu 1 (P1 NP) a kostní metastázy karcinomu prsu. Sborník přednášek. Diagnostia a léčba karcinomu prsu. XIII. Jihočeské onkologické dny. Český Krumlov 19.– 21. 10. 2006, 114– 115.
19. Risteli J et al. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross‑linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen: A new serum marker of bone resorption. Clin Chem 1993; 39: 635– 640.
20. Sherry MM, Greco FA, Johnson DH et al. Metastatic breast cancer confined to skeletal system. An indolant disease. Am J Med 1986; 81(3): 381– 386.
21. Shimozuma K, Sonoo H, Fukunaga M et al. Biochemical markers of bone turnover in breast cancer patients with bone metastases: A preliminary report. Jpn J Clin Oncol 1999; 29(1): 16– 22.
22. St Clair EW, Moak SA, Wilkinson WE et al. A cross sectional analysis of 5 different markers of collagen degradation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25(8): 1472– 1479.
23. Tähtelä R, Tholix E. Serum concentrations of type I collagen carboxyterminal telopeptide (ICTP) and type I procollagen carboxy- and aminoterminal propeptides (PICP, PINP) as markers of metastatic bone disease in breast cancer. Anticancer Res 1996; 16(4B): 2289– 2294.
24. Tubiana- Hulin M. Incidence, prevalence and distribution of bone metastasis. Bone 1991; 12(Suppl 1): 9– 10.
25. Ylisirniö S, Höyhtyä M, Mäkitaro R et al. Elevated Serum Levels of Type I Collagen Degradation Marker ICTP and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP) 1. Clinical Cancer Research 2001; 7(6): 1633– 1637.
Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicineArticle was published in
Practical Gynecology
2010 Issue 1
Most read in this issue
- Margin status of conizations with histological finding carcinoma in situ
- ICTP marker and breast cancer with bone metastases – our experience
- Intrahepatic cholestasis of pregnancy – selected perinatal outcomes.
- Therapeutic options for assisted reproduction in patients with impaired ovarian reserve