Erdheimova-Chesterova nemoc a její obraz na scintigrafii skeletu

Overview

Úvod: Erdheimova-Chesterova nemoc je velmi vzácné onemocnění patřící mezi maligní histiocytózy. Postižení kostí je pro tuto nemoc typické a lze ho prokázat scintigrafií skeletu. Nemoc mívá i extraskeletální postižení, a to postižení CNS, orbit, srdce, plic a infiltrace periaortálně a perirenálně i dalších míst v těle.

Soubor a metodika: Dohledání a retrospektivní analýza scintigrafických obrazů této nemoci u 11 pacientů zachycených v PET centrech v České republice.

Výsledky: Všichni pacienti (11/11) měli nějaký patologický nález na scintigrafii skeletu, všichni pacienti (11/11) měli vysokou akumulaci RF v distálních femurech, 10/11 i v proximálních tibiích, 9/11 v distálních tibiích a 8/9 i v oblasti předloktí či loktů. Mezi dalšími nálezy bývaly méně časté akumulace v proximálních humerech, fibulách, zánártních a nártních kostech, klíčcích, kraniofaciálním skeletu, pánvi.

Závěr: Obraz na scintigrafii skeletu je pro toto onemocnění relativně typický –⁠ symetricky zvýšená akumulace osteotropního radiofarmaka v dlouhých kostech končetin (často až do periferie nebo včetně klíčků) s několika možnými dalšími ložisky v kraniofaciálním skeletu či pánvi, s typickým znakem hot knees nebo akumulací v kostech předloktí. Publikace má za cíl zvýšení povědomí o onemocnění v nukleárně medicínské komunitě, vzhledem k tomu, že scintigrafie skeletu může být a stále bývá indikována pro bolesti dolních končetin.

Klíčová slova:

scintigrafie skeletu – Erdheimova-Chesterova nemoc – histocytózy – hot knees – diabetes insipidus

Cílem autorů je seznámit nukleárně-medicínskou komunitu s typickým scintigrafickým obrazem Erdheimovy-Chesterovy nemoci a přispět tak ke zlepšení diagnostiky této vzácné nemoci.

 

Úvod

Erdheimova-Chesterova nemoc (Erdheim-Chester disease –⁠ ECD) je idiopatické, multisystémové a velmi vzácné onemocnění ze skupiny maligních histiocytóz. Nemoc byla popsána v roce 1930 Williamem Chesterem a Jakobem Erdheimem a nazvána lipoidní granulomatózou. ¹ Italští autoři popsali tuto nemoc v roce 2010 pod jménem polyostotic sclerosing histiocytosis, jejich pojmenování poměrně dobře vystihuje charakter nemoci, není však běžně používáno. ² Vzhledem k raritnímu výskytu ECD nejsou běžně dostupná epidemiologická data jako incidence či prevalence. Celosvětově bylo v roce 2020 popsáno přibližně 1500 případů. ³ Největší soubory pacientů byly popsány ve Francii (165 pacientů) a USA (60 pacientů). ^4,5 Některé zdroje uvádějí, že se pravděpodobně jedná o poddiagnostikované onemocnění. Medián věku při stanovení diagnózy se nejčastěji pohybuje kolem 55 let. Většina (75 %, resp. 70 % v těchto 2 souborech) pacientů jsou muži. ^4,5 Medián doby od prvních příznaků do stanovení diagnózy je v obou souborech udáván okolo 4,7, resp. 4,2 let, což svědčí o faktu, že diagnostika onemocnění není snadná a je často zdlouhavá. Jsou popsány případy diagnostiky trvající více než 10 let. ^3,6,7 ECD je definována typickým histologickým obrazem xantogranulomatozního ložiska infiltrovaného pěnitými klonálními histiocyty s tukovými inkluzemi foamy histiocytes, s typickým imunofenotypem, charakterizovaným při imunohistochemickém vyšetření pozitivitou markerů CD68, CD163, faktoru XIIIa a fascinu a negativitou CD1a, langerinu a zpravidla i proteinu S100. V současnosti lze imunohistochemicky prokázat expresi cyklinu D1 (CCND1), která je známá i z jiných hematologických malignit. Na rozdíl od reaktivních histiocytů je zvýšená exprese cyklinu D1 asociována s klonální populací histiocytů u ECD. ⁸ V posledních letech byly popsány také genetické mutace, přičemž nejlépe dokumentovaná je mutace BRAF (zejména BRAF V600E). Další zahrnují mutace genů KRAS a NRAS, které vedou k aberantní aktivaci signální dráhy MAPK (mitogen-activated protein kinases). Patogeneze ECD může být také spojena s mutací genu PIK3CA v signální dráze PI3K/AKT/mTOR. Mutace BRAF V600E se vyskytuje u 50 až 60 % nemocných a je spojována s kardiovaskulárním postižením, plicním, retroperitoneálním postižením a postižením CNS. ⁹ ECD je v poslední verzi WHO klasifikace z roku 2022 zařazena mezi nádory z histiocytů a dendritických buněk, je udáváno, že až 15 % případů ECD je asociováno s myeloidními neopláziemi. ¹⁰ Vzhledem ke klonální povaze onemocnění jsou zánětlivé a fibrotické změny považovány za spíše sekundární. ^3,7 Patologické histiocyty pravidelně proliferují v dlouhých kostech dolních končetin, což vede k typickému obrazu zbytnění trabekul a kortikalis v tibiích a femurech. Mohou však infiltrovat i oblasti retroperitonea (periaortální fibróza, hairy kidneys), mediastina, plic, srdce (pseudotumor pravé síně, postižení AV sulku), kůže (xanthelasma-like lesions) či orbity (retrobulbární tumor), CNS a hypofýzy (diabetes insipidus), vzácněji další místa.  Klasickým projevem je osteoskleróza tibií a femurů přítomná až v 95 % případů. ^{5,7,11,12,13,14} Toto onemocnění tak představuje dobrý cíl pro zobrazování prostou a jednoduchou scintigrafií skeletu s ^99mTc-bisfosfonáty (HDP, MDP). Scintigrafie jako funkční vyšetření zobrazí místa se zvýšenou kostní přestavbou, a to právě osteoskleroticky přestavěná ložiska. Smíšeným typem postižení je postižení paranasálních dutin (nejčastěji maxilárních) a je známo přibližně u 40 % pacientů. ^6,15 Při postižení sinů můžeme zobrazit ¹⁸F-FDG-avidní hyperplastickou sliznici s kostními změnami sinů. Mimokostní postižení je popisováno asi v 50 % případů. Nejzávažnější známky nemoci jsou plicní, kardiovaskulární postižení a postižení CNS, neléčené onemocnění vede až k úmrtí. ^6,12

Prvním příznakem nemoci může být bolest dolních končetin (50 % případů), diabetes insipidus při postižení hypofýzy (až 30 %) nebo exopthalmus při retrobulbárním pseudotumoru (do 30 %), symptomy z postižení CNS (30–50 %), kožní změny typu xanthelasma-like lesions zpravidla kolem očí (do 30 %), či renální nedostatečnost při infiltraci ledvin a perirenálních tkání. ^6,11,12 Jindy mohou být v popředí i celkové nespecifické příznaky či systémová zánětlivá reakce. Pacienti s nespecifickými příznaky se v rámci komplexní diagnostiky objevují častěji v PET centrech. ^3,6,16

 

Soubor pacientů a metoda

Práce je multicentrická retrospektivní analýza 11 pacientů vyšetřených na území České republiky v letech 2009–2026. Kritérium zařazení bylo provedení celotělové scintigrafie skeletu a zobrazení pomocí ¹⁸F-FDG PET/CT vyšetření. Vyhledávání pacientů probíhalo v 6 spolupracujících PET centrech majících v evidenci záchyt pacienta s ECD. Dotaz na scintigrafii skeletu byl směřován jak na pracoviště PET (s vyhledáním v nemocničním informačním systému daného pracoviště), tak i na klinického lékaře (internista, revmatolog, hematolog, onko-hematolog) daného pacienta a poslední zjišťovaní pacienti byli přímo dotázáni, zda se u nich scintigrafické vyšetření skeletu v minulosti neprovádělo.

U 2 pacientů se scintigrafie skeletu provedla 3fázově, hodnocena byla pouze tzv. pozdní fáze. SPECT či SPECT/CT se nehodnotily. 10 z 11 pacientů je histologicky verifikovaných s potvrzením ECD, 1 pacient histologickou verifikaci odmítl. Průměrný věk pacientů v souboru je 59,1 let (rozmezí: 28–80, medián 59 let), jedná se o 8 mužů a 3 ženy. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v Tab. 1.

Scintigrafie skeletu byla provedena standardizovaně dle platných radiologických standardů –⁠ aplikovaná aktivita ^99mTc-bisfosfonátů 600–800 MBq, čas akumulace 3–4 hodiny. Akvizice provedena na SPECT či SPECT/CT kameře v celotělovém rozsahu. Snímky hodnotil lékař se specializací v oboru nukleární medicína.

¹⁸F-FDG-PET/CT obrazy 3 pacientů (zde uvedených pod čísly 1, 2, 11) ukazujeme v naší předchozí publikaci ¹⁶ jako pacienty č. 1, 2, 3.

 

Výsledky

Všichni zařazení pacienti (11/11) měli patologický nález scintigrafie skeletu. Všichni zařazení pacienti (11/11) vykazovali vizuálně hodnotitelný patognomický znak –⁠ symetrické postižení skeletu horních nebo dolních končetin (včetně tzv. hot knees sign při postižení dolních končetin). Dále byla patrná i další místa patologicky zvýšené akumulace osteotropního radiofarmaka. Tyto anatomické lokality podrobněji shrnuje tabulka č. 2.

 

Diskuze

I náš výsledek potvrzuje obvyklé poznatky o rozložení postižení skeletu. Kostní postižení je nejběžnějším typem postižení, a je přítomno téměř u všech pacientů. Postižení bývá typicky symetrické v dlouhých kostech, častěji na dolních končetinách. Denzita kosti je ložiskově či difuzně zvýšena, bývá patrné zesílení trabekul, skleróza a zesílení kortikalis, někdy bývá až smíšený osteolyticko-osteosklerotický charakter postižení. ^3,5,7,12,15 Místa tohoto postižení vykazují vysokou akumulaci osteotropních radiofarmak při scintigrafii skeletu. Histopatologicky jsou v kostních ložiscích přítomny klastry histiocytů s pěnitou cytoplazmou naplněnou lipidy a fibrotické změny. Skeletální infiltráty mohou být asymptomatické, přibližně u 50 % pacientů však způsobují bolesti postižených kostí, které někdy vyžadují intenzivní analgetickou terapii a mohou být prvním příznakem onemocnění. Proces postihuje především diafýzy a metafýzy kostí; epifýzy jsou zasaženy méně často, avšak jejich postižení je možné. Typickým až patognomickým znakem je vysoká akumulace osteotropních radiofarmak v distálních femurech a proximálních tibiích, označovaná jako hot knees sign ^6,15,17 Dalším charakteristickým rysem je symetrické postižení obou kostí předloktí a distálního humeru (v oblasti loketního kloubu), na dolních končetinách též fibuly a kostí nohy. Méně často mohou být postiženy i další části skeletu, jako jsou klíční kosti, pánev, lebka, obratle či žebra. Postižení kraniofaciálního skeletu může být spojeno s infiltrací paranazálních dutin a lební báze. Infiltrace čelisti může vést až k uvolňování zubů, jak popisují jednotlivá kazuistická sdělení. Scintigrafické obrazy tohoto onemocnění jsou známy již delší dobu, převážně však z kazuistik, přičemž jednotlivé nálezy jsou si velmi podobné ^{18,19,20,21,22,23,24} Poslední 2 kazuistiky byly uvedeny jako Image of the Month a Interesting Image v hlavních nukleárně medicínských časopisech (evropském i americkém). Náš soubor je výjimečný svým rozsahem a potvrzuje přítomnost typických znaků na scintigrafii skeletu. V literatuře jsme nalezli pouze jediný soubor pacientů se systematicky hodnocenou scintigrafií skeletu, zahrnující šest nemocných. ¹⁷ V tomto souboru je popsán i ojedinělý případ negativního scintigrafického nálezu u ECD. Výjimečně je uváděn i atypický scintigrafický obraz bez symetrického postižení končetin, například s postižením lebky a žeber ²⁵, takového pacienta jsme nezaznamenali.

Ve srovnání s dostupnou literaturou má náš soubor mírně vyšší věkový průměr, rozložení pohlaví přibližně odpovídá výskytu nemoci v dostupných studiích. ^4,5

K zobrazení kostního postižení lze využít jak scintigrafii skeletu (dříve běžnější metodu), tak vyšetření pomocí ¹⁸F-FDG PET/CT (v současnosti preferované). Hlavní výhodou ¹⁸F-FDG PET/CT je možnost současného zhodnocení i mimoskeletálního postižení, přesto může být v detekci kostního postižení méně citlivá. ¹¹ V současných doporučeních pro zobrazování ECD je preferováno ¹⁸F-FDG PET/CT vyšetření provedené v celotělovém rozsahu včetně končetin a hlavy. ^3,7,11,26,27

Vyšší senzitivitu v detekci osteosklerotických patologií skeletu obecně nabízí ¹⁸F-NaF PET/CT vyšetření. Dosud publikovaná dvojice kazuistik dokumentuje výrazně větší rozsah kostního postižení na ¹⁸F-NaF PET/CT proti ¹⁸F-FDG PET/CT vyšetření i u ECD. ^28,29 Je možné, že i případů ¹⁸F-NaF PET/CT vyšetření bude časem přibývat.

Scintigrafie skeletu představuje relativně jednoduché, dostupné a ekonomicky nenáročné vyšetření. V našem souboru 11 pacientů byla v sedmi případech indikována ještě před provedením ¹⁸F-FDG PET/CT, z toho ve čtyřech případech pro symptomatologii (bolesti dolních končetin či kolen). Extrémním případem byl pacient č. 7, u něhož scintigrafie skeletu s již plně rozvinutým obrazem předcházela došetření pomocí ¹⁸F-FDG PET/CT a stanovení diagnózy o 10 let. V jednom případě byl scintigrafický nález zjištěn náhodně při stagingu duplicitního karcinomu prostaty středního rizika. Ve čtyřech případech byla scintigrafie doplněna až po ¹⁸F-FDG PET/CT k upřesnění rozsahu kostního postižení; v jednom z nich bylo PET/CT provedeno v nedostatečném rozsahu (pouze trup bez končetin a hlavy). U dvou pacientů byla v končetinovém skeletu na ¹⁸F-FDG PET/CT patrná jen mírně zvýšená akumulace, zatímco scintigrafie skeletu prokázala výraznou akumulaci –⁠ tedy relativně chudý obraz kostního postižení na ¹⁸F-FDG PET/CT ve srovnání se scintigrafií, v souladu s literaturou. ²² Scintigrafie skeletu může napomoci k identifikaci metabolicky nejaktivnější kostní léze, a tím usnadnit výběr optimálního místa pro reprezentativní odběr bioptického materiálu. Retrospektivní analýza našeho souboru ukázala, že někteří pacienti podstoupili více histologických odběrů z různých, často i méně přístupných lokalit, než byla stanovena definitivní diagnóza.   V literatuře jsou rovněž popsány případy diagnosticky obtížného průběhu, včetně opakovaných reevaluací histologických vzorků před potvrzením diagnózy ³⁰ a obdobná situace nastala i u pacienta č. 7. V současnosti již nejde pouze o histologické potvrzení onemocnění, ale také o možnost cílené léčby na základě molekulárně-genetického vyšetření a průkazu specifických mutací. U našich pacientů byly kostní biopsie prováděny nejčastěji z proximálních tibií, distálních femurů nebo z pánve, ve dvou případech opakovaně. Přestože scintigrafie skeletu není v současnosti součástí standardních doporučených vyšetření k diagnostice ECD, nadále ji považujeme za přínosnou metodu. U části pacientů může být indikována již na základě klinické symptomatologie, zejména bolestí končetin. V určitých situacích může být rovněž vhodným doplněním ¹⁸F-FDG PET/CT –⁠ například pokud nebylo PET/CT provedeno v rozšířeném rozsahu zahrnujícím horní a dolní končetiny a hlavu, nebo v případech pouze mírně zvýšené akumulace ¹⁸F-FDG ve skeletu.

 

Závěr

Scintigrafický obraz ECD je relativně typický: symetricky zvýšená akumulace osteotropního radiofarmaka v dlouhých kostech končetin, často zasahující až do periferních částí skeletu a někdy i do oblasti klíčních kostí, s možnými dalšími ložisky v kraniofaciálním skeletu či pánvi. Charakteristickými znaky jsou zejména fenomén hot knees a akumulace v kostech předloktí. Ačkoli jsou prezentované scintigrafické obrazy v detailech variabilní a individuálně unikátní, sdílejí řadu společných a charakteristických rysů.

 

Velké poděkování patří všem spolupracujícím lékařům. Našich 11 scintigrafických obrazů považujeme (nejen na české poměry) za unikátní. Autor článku má zájem o případnou spolupráci i s dosud nezapojenými centry.

 

Publikace vznikla s institucionální podporou MZ ČR –⁠ RVO (MOÚ 00209805 a FNBr 65269705).

 

Obrazová dokumentace –⁠ archiv autorů.