Druhá línia systémovej liečby metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu: real-world analýza registra SLOVPAC

Overview

Úvod: Pankreatický duktálny adenokarcinóm patrí medzi prognosticky najnepriaznivejšie malignity súčasnej klinickej onkológie. Napriek rozšíreniu systémovej liečby o intenzívnejšie kombinované režimy zostáva prínos liečby pri metastatickom ochorení limitovaný, najmä v následných líniách. Druhá línia predstavuje osobitne selektovanú klinickú situáciu, v ktorej je realizovateľnosť liečby podmienená predchádzajúcou terapeutickou expozíciou, reziduálnou toxicitou, výkonnostným stavom, nutrično-zápalovým profilom a dostupnosťou jednotlivých režimov.

Cieľ: Cieľom analýzy bolo zhodnotiť reálnu implementáciu druhej línie systémovej liečby u pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu v registri SLOVPAC, charakterizovať používané terapeutické sekvencie a identifikovať klinické a laboratórne faktory asociované s prežívaním.

Metódy: Do analýzy boli zahrnutí pacienti zo slovenského registra SLOVPAC, ktorí po prvolíniovej systémovej liečbe pokračovali druhou líniou. Primárne bolo hodnotené celkové prežívanie od začiatku druhej línie. Sekundárne boli hodnotené prežívanie bez progresie od začiatku druhej línie liečby (PFS), distribúcia liečebných režimov a prognostický význam výkonnostného stavu, APNI, Glasgow prognostic score, C-reaktívneho proteínu, neutrofilovo-lymfocytového pomeru, SIRI a SII. Explorátorne bol analyzovaný aj sekvenčný interval, definovaný ako čas od dokumentovanej progresie v prvej línii do progresie alebo úmrtia počas druhej línie liečby. Prežívanie bolo analyzované Kaplanovou--Meierovou metódou a rozdiely medzi skupinami boli hodnotené log-rank testom. Pri premenných s viac ako dvoma kategóriami boli vykonané aj exploratívne párové porovnania.

Výsledky: Celkové prežívanie od začiatku druhej línie bolo hodnotiteľné u 246 pacientov. Zaznamenaných bolo 116 úmrtí. Medián celkového prežívania dosiahol 9,13 mesiaca. Medián PFS od začiatku druhej línie do progresie alebo úmrtia bol 3,45 mesiaca (95% CI 2,98–3,92). Medián sekvenčného intervalu, definovaného od progresie v prvej línii do progresie alebo úmrtia v druhej línii, bol 4,30 mesiaca (95% CI 3,87–4,73). Liečebná distribúcia bola výrazne nevyvážená, pričom dominantným režimom druhej línie bol lipozomálny irinotekán v kombinácii s fluorouracilom a leukovorínom. Globálne porovnanie celkového prežívania podľa režimu druhej línie nepreukázalo štatisticky významný rozdiel, tento výsledok však vzhľadom na nevyváženosť liečebných skupín nemožno interpretovať ako dôkaz porovnateľnej účinnosti režimov. Výkonnostný stav podľa ECOG bol významne asociovaný s celkovým prežívaním. Z nutrično-zápalových parametrov boli s kratším celkovým prežívaním asociované nízke APNI, nepriaznivý Glasgow prognostic score, CRP > 10 mg/l; NLR ≥ 3; NLR ≥ 5 a SIRI ≥ 2,3. Naopak, NLR ≥ 2,5; SII ≥ 900 a pohlavie nepreukázali signifikantnú asociáciu s celkovým prežívaním.

Záver: Analýza druhej línie v registri SLOVPAC ukazuje, že následná systémová liečba metastatického karcinómu pankreasu predstavuje v reálnej klinickej praxi vysoko selektovanú a heterogénnu situáciu. Výsledky podporujú význam komplexného hodnotenia pacienta pred indikáciou druhej línie, vrátane výkonnostného stavu, systémového zápalu, nutričnej rezervy, predchádzajúcej liečby a dostupnosti jednotlivých režimov. SLOVPAC predstavuje komplementárny zdroj real-world dát, ktorý môže prispieť k racionálnejšej interpretácii terapeutických sekvencií v národnom zdravotníckom prostredí.

Klíčová slova:

karcinóm pankreasu – druhá línia – lipozomálny irinotekán – SLOVPAC

Úvod

Karcinóm pankreasu patrí z hľadiska klinického priebehu a populačnej mortality medzi najzávažnejšie malignity súčasnej onkológie. Napriek nižšej incidencii v porovnaní s viacerými inými solidnými nádormi je charakterizovaný disproporčne vysokou mortalitou. Podľa odhadov GLOBOCAN 2022 bolo celosvetovo diagnostikovaných 510 992 nových prípadov a zaznamenaných 467 409 úmrtí. V globálnom meradle ide o dvanástu najčastejšie diagnostikovanú malignitu, avšak šiestu najčastejšiu príčinu úmrtia na nádorové ochorenie [1].

Slovenské epidemiologické údaje potvrdzujú podobne nepriaznivý obraz. Podľa odhadov GLOBOCAN 2022 bolo na Slovensku zaznamenaných 1 008 nových prípadov karcinómu pankreasu a 959 úmrtí, pričom ochorenie patrilo medzi najvýznamnejšie príčiny nádorovej mortality. Národné údaje zároveň poukazujú na vysoký podiel pacientov diagnostikovaných v pokročilom štádiu a nízke dlhodobé prežívanie. Relevantné česko-slovenské práce publikované v posledných rokoch zdôrazňujú vysokú letalitu ochorenia, význam včasnej diagnostiky, surveillance vybraných rizikových skupín a multidisciplinárneho manažmentu solídnych lézií pankreasu [2–5].

V európskom priestore je epidemiologická záťaž karcinómu pankreasu významná najmä pre vysoký podiel ochorenia na onkologickej mortalite. V krajinách Európskej únie predstavoval podľa údajov ECIS približne 3,5 % všetkých nových onkologických diagnóz, ale 7,1 % úmrtí na nádorové ochorenia, čo podporuje potrebu efektívnejšej včasnej diagnostiky, koordinovanej starostlivosti a dostupnosti účinných liečebných stratégií [6].

Klinická závažnosť pankreatického duktálneho adenokarcinómu vyplýva najmä z absencie efektívneho populačného skríningu, nízkej špecificity skorých symptómov a častej lokálnej pokročilosti alebo metastatickej diseminácie už v čase diagnózy. Približne 30–35 % pacientov má pri diagnóze lokálne pokročilé ochorenie, 50–55 % metastatické ochorenie a iba 10–15 % primárne resekovateľný nádor, čo zásadne limituje možnosti kuratívneho prístupu [3,4,7].

Pankreatický duktálny adenokarcinóm je charakterizovaný špecifickou mikroenvironmentálnou architektúrou s denznou desmoplastickou strómou, nádorovo asociovanými fibroblastmi, remodelovanou extracelulárnou matrix a imunosupresívnymi zložkami vrodenej aj adaptívnej imunity. Táto biologická organizácia podporuje invazívny fenotyp, môže obmedzovať protinádorovú imunitu a prispievať k terapeutickej rezistencii [8].

Patológia pankreatického duktálneho adenokarcinómu je charakterizovaná vysokou prevalenciou aktivujúcich mutácií v géne KRAS a častými aberáciami tumor-supresorových génov TP53, CDKN2A a SMAD4. Tieto alterácie predstavujú kľúčové molekulárne udalosti podieľajúce sa na postupnej transformácii prekanceróznych lézií, deregulácii bunkového cyklu, narušení apoptózy, genomickej nestabilite, progresii ochorenia a vzniku invazívneho fenotypu. Hoci sa v posledných rokoch rozširuje spektrum klinicky relevantných a potenciálne terapeuticky využiteľných molekulárnych cieľov, vrátane defektov homologickej rekombinácie, MSI-H/dMMR fenotypu, NTRK fúzií, BRAF V600E mutácií alebo iných RAF alterácií, HER2 amplifikácie a KRAS G12D mutácie, väčšina pacientov s metastatickým ochorením je naďalej liečená cytotoxickou chemoterapiou ako základnou terapeutickou modalitou [9].

Klinická manifestácia pankreatického duktálneho adenokarcinómu je vo včasných štádiách často nenápadná a nešpecifická. Môže zahŕňať úbytok hmotnosti, anorexiu, dyspeptické ťažkosti, nauzeu, bolesti epigastria alebo chrbta, ikterus pri obštrukcii žlčových ciest, prípadne novovzniknutý alebo atypicky sa zhoršujúci diabetes mellitus. Tieto faktory prispievajú k neskorej diagnostike a ovplyvňujú terapeutickú indikáciu, realizovateľnosť systémovej liečby a prežívanie pacientov [7].

Staging karcinómu pankreasu je založený na TNM klasifikácii, pričom metastatické ochorenie je definované prítomnosťou vzdialených metastáz, teda kategóriou M1, bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru alebo stav regionálnych lymfatických uzlín. V klinickej praxi však samotné anatomické štádium nepostačuje na terapeutické rozhodovanie; význam má aj resekabilita, vzťah nádoru k veľkým cievam, lokalizácia a rozsah metastatickej diseminácie, výkonnostný stav, komorbidity a laboratórno-nutričné parametre [10,11].

 

Systémová liečba metastatického ochorenia

Systémová liečba metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu prešla za posledné dve dekády významným vývojom, avšak jej prínos zostáva v absolútnych hodnotách naďalej limitovaný. Historický štandard monoterapie gemcitabínom bol u pacientov v dobrom výkonnostnom stave postupne nahradený kombinovanými cytotoxickými režimami. V randomizovanej štúdii fázy III PRODIGE 4/ACCORD 11 režim FOLFIRINOX signifikantne predĺžil celkové prežívanie v porovnaní s gemcitabínom v monoterapii, pri súčasne vyššej toxicite. Tento režim sa preto etabloval ako jedna z preferovaných možností prvolíniovej liečby u selektovaných pacientov s metastatickým ochorením, dobrým výkonnostným stavom, adekvátnou orgánovou rezervou a očakávanou toleranciou intenzívnej kombinovanej chemoterapie [12].

Alternatívnym štandardom prvej línie sa stal režim gemcitabín v kombinácii s nab-paklitaxelom, ktorý v randomizovanej štúdii fázy III MPACT viedol k signifikantnému zlepšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a objektívnej odpovede v porovnaní s gemcitabínom v monoterapii. Tento režim predstavuje jednu z etablovaných možností prvolíniovej liečby metastatického pankreatického adenokarcinómu, najmä u pacientov, u ktorých je preferovaná kombinácia gemcitabínu a taxánu pred intenzívnou irinotekánovo-oxaliplatinovou tripletovou liečbou. V reálnej klinickej praxi je výber medzi dostupnými režimami ovplyvnený nielen očakávanou účinnosťou, ale aj výkonnostným stavom, vekom, komorbiditami, rizikom alebo prítomnosťou periférnej neuropatie, hepatálnou funkciou, celkovou toleranciou liečby a dostupnosťou liečby v konkrétnom zdravotníckom systéme [13].

Významný posun v prvolíniovej liečbe metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu priniesla štúdia NAPOLI 3, v ktorej režim NALIRIFOX preukázal štatisticky signifikantné zlepšenie celkového prežívania a prežívania bez progresie v porovnaní s gemcitabínom plus nab-paklitaxelom u predtým neliečených pacientov s metastatickým ochorením. Zavedenie NALIRIFOX-udo prvej línie má zároveň významný dopad pre následnú terapeutickú sekvenciu, keďže časť pacientov je už iniciálne exponovaná fluoropyrimidínu, oxaliplatine aj lipozomálnemu irinotekánu. Táto skutočnosť vytvára nové klinické otázky týkajúce sa optimálnej voľby druhej línie po zlyhaní tripletového režimu, najmä v prostrediach, kde je dostupnosť gemcitabínu plus nab-paklitaxelu v následných líniách limitovaná alebo podmienená lokálnymi úhradovými mechanizmami [14].

Najsilnejším randomizovaným dôkazom pre druhú líniu liečby metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu po predchádzajúcej gemcitabínovej liečbe zostáva kombinácia lipozomálneho irinotekánu s fluorouracilom a leukovorínom zo štúdie NAPOLI-1, ktorá preukázala signifikantné predĺženie celkového prežívania v porovnaní so samotným fluorouracilom a leukovorínom. Tento dôkaz je však potrebné interpretovať v kontexte terapeutickej sekvencie, pre ktorú bol vytvorený, teda u pacientov predliečených gemcitabínom, nie u pacientov, ktorí už v prvej línii dostali lipozomálny irinotekán ako súčasť režimu NALIRIFOX. V ére prvolíniového NALIRIFOX-u preto zostáva optimálna voľba následnej systémovej liečby po progresii klinicky významnou a nedostatočne prospektívne zodpovedanou otázkou [15].

Oxaliplatinové režimy v druhej línii liečby metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu majú nejednoznačnú dôkazovú základňu. Štúdia CONKO-003 podporila použitie kombinácie oxaliplatiny, leukovorínu a fluorouracilu po zlyhaní gemcitabínovej liečby, keď režim OFF viedol k signifikantnému predĺženiu celkového prežívania v porovnaní s fluorouracilom a leukovorínom samotným. Naopak, štúdia PANCREOX s režimom mFOLFOX6 nepreukázala zlepšenie prežívania bez progresie a bola spojená s horším celkovým prežívaním a vyššou toxicitou v porovnaní s fluorouracilom a leukovorínom. Rozdielne výsledky týchto štúdií pravdepodobne odrážajú význam dávkovania, schémy podania, toxicity, adherencie k liečbe, použitia následnej terapie a správnej selekcie pacientov. Zároveň upozorňujú, že rovnaká cytotoxická trieda alebo podobná lieková kombinácia nemusí mať v odlišných klinických kontextoch rovnaký terapeutický index [16,17].

Významný posun v terapeutickom postupe pri druhej línii metastatického pankreatického duktálneho adenokarcinómu predstavuje daraxonrasib. V medzinárodnej randomizovanej štúdii fázy III RASolute 302 bol daraxonrasib porovnávaný s chemoterapiou podľa výberu investigátora u pacientov s predliečeným metastatickým pankreatickým duktálnym adenokarcinómom. Liečba daraxonrasibom viedla k signifikantnému predĺženiu celkového prežívania aj prežívania bez progresie v populácii s RAS G12 mutáciami aj v celkovej populácii. V celkovej populácii dosiahol medián celkového prežívania 13,2 mesiaca pri daraxonrasibe oproti 6,7 mesiaca pri chemoterapii, s hazard ratio pre úmrtie 0,40. Medián prežívania bez progresie bol 7,2 oproti 3,6 mesiaca. Objektívna odpoveď bola vyššia pri daraxonrasibe a bezpečnostný profil bol hodnotený ako zvládnuteľný, pričom liečbou podmienené ukončenie terapie bolo menej časté než pri chemoterapii. Tieto výsledky predstavujú prvý randomizovaný dôkaz klinicky významného benefitu širokej RAS inhibície pri metastatickom karcinóme pankreasu a potenciálne redefinujú štandard druhej línie. V USA bol daraxonrasib 26. augusta 2026 schválený FDA pre dospelých s metastatickým pankreatickým adenokarcinómom po minimálne jednej predchádzajúcej systémovej liečbe alebo u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na multiagentnú systémovú liečbu; jeho implementácia do európskej a slovenskej klinickej praxe bude závisieť od výsledku prebiehajúceho regulačného procesu v Európskej únii, dostupnosti lieku a národných úhradových mechanizmov [18–20].

Druhá línia liečby metastatického karcinómu pankreasu predstavuje klinicky mimoriadne heterogénnu situáciu, keďže iba časť pacientov po progresii na prvolíniovej liečbe zostáva v klinickom stave umožňujúcom ďalšiu systémovú terapiu. Rozhodovanie je nevyhnutne ovplyvnené predchádzajúcou expozíciou cytotoxickým liečivám, dôvodom ukončenia prvej línie a reziduálnou toxicitou predchádzajúcej liečby. Pri voľbe následnej liečby je potrebné zohľadniť najmä prítomnosť alebo riziko periférnej neuropatie, gastrointestinálnu toleranciu, predchádzajúcu myelosupresiu, výkonnostný stav, hepatálnu funkciu, dynamiku progresie, komorbidity, dostupnosť liečby a preferencie pacienta. Táto heterogenita vysvetľuje, prečo výsledky randomizovaných štúdií druhej línie často nemožno priamo extrapolovať do každodennej klinickej praxe a prečo majú kvalitne vedené registre zásadný význam pre hodnotenie reálnych liečebných sekvencií. Aktuálne odporúčania ESMO pre metastatický karcinóm pankreasu reflektujú meniacu sa terapeutickú situáciu po zavedení režimu NALIRIFOX a zdôrazňujú potrebu individualizácie liečby podľa predchádzajúcej terapie, výkonnostného stavu, molekulárneho profilu a dostupnosti jednotlivých liečebných možností. V bežnej klinickej praxi však odporúčania nemusia vždy poskytovať jednoznačnú odpoveď na otázku optimálnej sekvencie v konkrétnom národnom systéme úhrad, najmä ak je medzinárodne akceptovaný režim nekategorizovaný, podmienený individuálnym schvaľovaním alebo dostupný iba v obmedzenom rozsahu. Reálne populačné a registračné dáta dopĺňajú randomizované štúdie tým, že zachytávajú pacientov s vyšším vekom, horším výkonnostným stavom, komorbiditami, biliárnymi intervenciami, laboratórnymi abnormalitami a rýchlou klinickou deterioráciou, ktorí sú v registračných štúdiách často podreprezentovaní. V metastatickom karcinóme pankreasu je táto medzera v externej validite obzvlášť dôležitá, pretože samotná schopnosť absolvovať druhú líniu systémovej liečby predstavuje významný prognostický filter. Registračná analýza preto nemá byť chápaná ako náhrada randomizovanej klinickej štúdie, ale ako komplementárny zdroj dôkazov o implementácii, dostupnosti, tolerabilite a reálnej efektivite liečby v bežnej klinickej praxi [10].

 

Real-world dáta a register SLOVPAC

V tejto súvislosti nadobúdajú kvalitne vedené klinické registre mimoriadny význam. Pri karcinóme pankreasu najmä v prípade metastatického ochorenia. Randomizované klinické štúdie poskytujú nevyhnutný dôkaz o účinnosti jednotlivých liečebných režimov, avšak iba čiastočne zachytávajú komplexnosť každodennej klinickej praxe. Pacienti liečení mimo registračných štúdií sú často starší, majú vyššiu mieru komorbidít, horší výkonnostný stav, biliárne intervencie, nutričné komplikácie, laboratórne abnormality alebo rýchlejšiu klinickú deterioráciu. Práve tieto faktory významne ovplyvňujú nielen samotnú indikáciu systémovej liečby, ale aj jej realizovateľnosť, tolerabilitu, trvanie a reálny klinický prínos.

Systematický zber dát z reálnej klinickej praxe preto umožňuje hodnotiť liečebné sekvencie v širšom a klinicky zameranom kontexte, než aký poskytujú selektované populácie klinických štúdií. Registre môžu zachytiť, aký podiel pacientov po progresii na prvej línii reálne pokračuje v ďalšej systémovej liečbe, aké režimy sú v jednotlivých líniách používané, aké faktory ovplyvňujú výber liečby a aký je vzťah medzi dostupnosťou liečby, klinickým stavom pacienta a dosiahnutými výsledkami. Osobitný význam majú v prostrediach, kde sa odporúčané medzinárodné terapeutické algoritmy stretávajú s národnými úhradovými pravidlami, regionálnou dostupnosťou liečiv a rozdielmi v organizácii onkologickej starostlivosti.

Na tomto koncepte je založený aj projekt SLOVPAC, koncipovaný ako slovenský registračný projekt zameraný na systematické hodnotenie pacientov s karcinómom pankreasu v podmienkach reálnej klinickej praxe. Jeho cieľom je doplniť poznatky z randomizovaných štúdií o údaje týkajúce sa reálnej liečebnej sekvencie, klinickej selekcie pacientov, dostupnosti jednotlivých režimov, tolerability a výsledkov liečby v slovenskom zdravotníckom prostredí. Takto získané dáta môžu prispieť k lepšiemu pochopeniu terapeutickej reality metastatického karcinómu pankreasu, identifikácii prognosticky významných klinických a laboratórnych faktorov a k racionálnejšej interpretácii možností druhej línie liečby v národnom rozmere.

 

Analýza druhej línie v registri SLOVPAC

V projekte SLOVPAC bola druhá línia systémovej liečby analyzovaná ako osobitná klinická kohorta pacientov, ktorí po progresii na prvolíniovej liečbe zostali v stave umožňujúcom ďalšiu protinádorovú terapiu. Táto populácia predstavuje selektovanú skupinu pacientov s dostatočným výkonnostným stavom, zachovanou orgánovou rezervou a klinickou stabilitou potrebnou na pokračovanie systémovej liečby. Interpretácia výsledkov druhej línie preto musí zohľadňovať predchádzajúcu liečebnú expozíciu, reziduálnu toxicitu, dynamiku progresie, výkonnostný stav, nutrično-zápalový profil a dostupnosť jednotlivých režimov v konkrétnom zdravotníckom systéme (tab. 1, 2).

 

Celkové prežívanie od začiatku druhej línie bolo hodnotiteľné u 246 pacientov. Počas sledovania bolo zaznamenaných 116 úmrtí. Medián celkového prežívania od začiatku druhej línie dosiahol 9,13 mesiaca. Tento výsledok poukazuje na to, že u selektovanej populácie pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu môže byť druhá línia systémovej liečby klinicky realizovateľná, avšak jej prínos je potrebné interpretovať v kontexte významného selekčného efektu. Pacienti liečení druhou líniou nepredstavujú celú populáciu pacientov s metastatickým ochorením, ale podskupinu s priaznivejšou klinickou dynamikou a dostatočnou funkčnou rezervou po ukončení prvej línie.

Distribúcia liečebných režimov v druhej línii bola výrazne nevyvážená. Dominantným režimom bol lipozomálny irinotekán v kombinácii s fluorouracilom a leukovorínom, ktorý bol použitý približne u štyroch pätín analyzovanej kohorty. Ostatné režimy, vrátane gemcitabínu v monoterapii, gemcitabínu v kombinácii s nab-paklitaxelom, kapecitabínu, oxaliplatinových režimov, kombinácie gemcitabínu s platinou a FOLFIRINOX-u, boli zastúpené podstatne menej často. Celkové porovnanie prežívania podľa režimu druhej línie nepreukázalo štatisticky významný rozdiel medzi skupinami. Tento výsledok však nemožno interpretovať ako dôkaz porovnateľnej účinnosti jednotlivých režimov, keďže veľkosť liečebných skupín bola výrazne nevyvážená a výber režimu bol pravdepodobne ovplyvnený predchádzajúcou liečbou, výkonnostným stavom, toxicitou, dostupnosťou liečby a klinickou preferenciou lekára.

 

Prognostické faktory asociované s prežívaním u pacientov v priebehu II. línie liečby

 

Výkonnostný stav podľa ECOG

Výkonnostný stav podľa ECOG pri začiatku druhej línie bol významne asociovaný s celkovým prežívaním. Pacienti s ECOG 0 dosiahli dlhší medián celkového prežívania než pacienti s ECOG 1, zatiaľ čo pacienti s ECOG 3 mali jednoznačne nepriaznivú prognózu. Výsledok v podskupine ECOG 2 je potrebné interpretovať opatrne vzhľadom na menší počet pacientov, nižší počet udalostí a vysoký podiel cenzorovania. Celkovo však tieto dáta potvrdzujú, že výkonnostný stav zostáva jedným z kľúčových determinantov indikácie a očakávaného benefitu druhej línie systémovej liečby pri metastatickom karcinóme pankreasu.

 

Nutrično-zápalové parametre

Osobitný význam mali nutrično-zápalové parametre hodnotené pri začiatku druhej línie. APNI, definované ako nutrično-imunitný marker odvodený zo sérového albumínu a absolútneho počtu lymfocytov, bolo analyzované pri dvoch prahových hodnotách, a to < 40,5 vs. ≥ 40,5 a < 45 vs. ≥ 45. Pri oboch cut-off hodnotách bolo vyššie APNI asociované s dlhším celkovým prežívaním, pričom výraznejší separačný efekt bol pozorovaný pri hranici 40,5. Glasgowské prognostické skóre (GPS) bolo stanovené na základe sérových koncentrácií albumínu a C-reaktívneho proteínu (CRP) pri začiatku druhej línie liečby. Hodnota GPS 0 bola priradená pacientom s albumínom ≥ 35 g/l a CRP ≤ 10 mg/l, GPS 1 pacientom s jedným nepriaznivým parametrom (albumín < 35 g/l alebo CRP > 10 mg/l) a GPS 2 pacientom so súčasným výskytom albumínu < 35 g/l a CRP > 10 mg/l. Pacienti s nepriaznivým GPS mali najkratšie celkové prežívanie, zatiaľ čo pacienti v skupine GPS 0 mali najpriaznivejšie výsledky.

Z jednotlivých zápalových markerov bolo zvýšené CRP nad 10 mg/l asociované s kratším celkovým prežívaním.

Neutrofilovo-lymfocytový pomer vykazoval závislosť od použitej prahovej hodnoty: cut-off 2,5 nebol štatisticky významný, zatiaľ čo hodnoty NLR ≥ 3 a NLR ≥ 5 boli spojené s kratším prežívaním.

Systémový imunitno-zápalový index SIRI pri hranici 2,3 takisto identifikoval podskupinu pacientov s nepriaznivejšou prognózou. Naopak, SII pri hranici 900 nepreukázal štatisticky významnú asociáciu s celkovým prežívaním. Tieto výsledky naznačujú, že systémový zápal a nutričná deplecia môžu významne ovplyvňovať prognózu pacientov indikovaných na druhú líniu liečby.

Exploratívna analýza sekvenčného intervalu, definovaného od progresie v prvej línii do progresie alebo úmrtia v druhej línii, ukázala podobný, hoci nie úplne identický obraz. APNI, GPS, NLR pri hraniciach 3 a 5, SIRI ≥ 2,3 a ECOG výkonnostný stav boli asociované s dĺžkou tohto intervalu. Naopak, CRP > 10 mg/l; NLR ≥ 2,5; SII ≥ 900; pohlavie a typ režimu druhej línie nepreukázali štatisticky významnú asociáciu. Rozdiel oproti analýze celkového prežívania naznačuje, že jednotlivé nutrično-zápalové parametre nemusia reflektovať iba protinádorovú účinnosť liečby, ale aj celkovú biologickú rezervu pacienta, schopnosť tolerovať liečbu, riziko komplikácií a možnosť následnej terapeutickej intervencie.

 

Párové porovnania a metodologické aspekty

Párové porovnania boli vykonané pri premenných s viac ako dvoma kategóriami, teda pri GPS, ECOG výkonnostnom stave a režime druhej línie. Pri GPS sa rozdiely najvýraznejšie prejavili medzi najpriaznivejšou a najnepriaznivejšou skupinou, ako aj medzi intermediárnou a najnepriaznivejšou skupinou. Pri ECOG výkonnostnom stave bolo pozorovaných viacero signifikantných párových rozdielov, pričom najvýraznejšia separácia sa týkala skupiny ECOG 3. Párové porovnania režimov druhej línie je však potrebné interpretovať výlučne exploratívne, keďže globálny log-rank test nepreukázal signifikantný rozdiel a viaceré terapeutické podskupiny obsahovali len veľmi malý počet pacientov.

Z metodologického hľadiska treba zdôrazniť, že výsledky týchto analýz predstavujú univariačné asociácie a nemajú byť interpretované ako dôkaz nezávislej prognostickej hodnoty jednotlivých premenných. Viaceré analyzované parametre sú biologicky a štatisticky vzájomne previazané, najmä CRP, albumín, GPS, APNI, NLR, SIRI a SII. Multivariačný Coxov model nebol v tejto fáze práce realizovaný vzhľadom na exploratívny charakter analýzy, výraznú nevyváženosť liečebných podskupín, chýbajúce hodnoty vybraných premenných a riziko kolinearity medzi nutrično-zápalovými markermi. Táto skutočnosť je preto interpretovaná ako limitácia práce  (tab. 3).

 

Diskusia

Analýza druhej línie systémovej liečby v registri SLOVPAC poskytuje pohľad na reálnu terapeutickú prax pri metastatickom karcinóme pankreasu v slovenskom zdravotníckom prostredí. V analyzovanej kohorte pacientov, ktorí po progresii na prvolíniovej liečbe pokračovali druhou líniou, dosiahol medián celkového prežívania od začiatku druhej línie 9,13 mesiaca. Tento výsledok je potrebné interpretovať v kontexte výrazného selekčného efektu, keďže pacienti schopní absolvovať následnú systémovú liečbu predstavujú klinicky priaznivejšiu podskupinu s dostatočným výkonnostným stavom, zachovanou orgánovou rezervou a relatívne pomalšou klinickou deterioráciou stavu. Samotná indikácia druhej línie tak predstavuje významný prognostický filter a výsledky nemožno priamo extrapolovať na celú populáciu pacientov s metastatickým ochorením.

Liečebná distribúcia v registri bola výrazne nevyvážená, pričom dominantným režimom druhej línie bol lipozomálny irinotekán v kombinácii s fluorouracilom a leukovorínom. Táto skutočnosť pravdepodobne odráža dostupnú dôkazovú bázu po štúdii NAPOLI-1, ako aj lokálnu dostupnosť liečby a nastavenie úhradových mechanizmov. NAPOLI-1 podporila použitie tejto kombinácie po predchádzajúcej gemcitabínovej liečbe, avšak tento dôkaz vznikol v konkrétnej terapeutickej sekvencii. V ére prvolíniového NALIRIFOX-u preto zostáva optimálna následná liečba po predchádzajúcej expozícii fluoropyrimidínu, oxaliplatine aj lipozomálnemu irinotekánu klinicky relevantnou a nedostatočne prospektívne zodpovedanou otázkou.

Neprítomnosť štatisticky významného rozdielu v celkovom prežívaní medzi jednotlivými režimami druhej línie v registri SLOVPAC nemožno interpretovať ako dôkaz ich porovnateľnej účinnosti. Viaceré terapeutické podskupiny boli zastúpené len malým počtom pacientov a výber režimu bol pravdepodobne ovplyvnený predchádzajúcou liečbou, výkonnostným stavom, komorbiditami, reziduálnou toxicitou, laboratórnymi parametrami a dostupnosťou konkrétnej liečby. Ide preto predovšetkým o deskriptívny obraz reálnej implementácie liečebných sekvencií, nie o komparatívnu analýzu účinnosti jednotlivých režimov.

Výkonnostný stav podľa ECOG bol jedným z najvýznamnejších faktorov asociovaných s celkovým prežívaním. Pacienti s ECOG 0 dosahovali priaznivejšie výsledky než pacienti s horším výkonnostným stavom, zatiaľ čo pacienti s ECOG 3 mali jednoznačne nepriaznivú prognózu. Tento nález je klinicky očakávaný a podporuje potrebu dôslednej selekcie pacientov vhodných na druhú líniu. Výsledky v podskupine ECOG 2 je potrebné interpretovať opatrne vzhľadom na menší počet pacientov, nízky počet udalostí a vyšší podiel cenzorovania, čo môže viesť k nestabilite odhadu mediánu prežívania.

Osobitne dôležitým zistením bola asociácia viacerých nutrično-zápalových parametrov s prežívaním. Nízke APNI, nepriaznivý Glasgow prognostic score, zvýšené CRP, vyššie hodnoty neutrofilovo-lymfocytového pomeru pri hraniciach 3 a 5 a SIRI ≥ 2,3 identifikovali pacientov s kratším celkovým prežívaním. Tieto výsledky podporujú myšlienku, že prognóza v druhej línii metastatického karcinómu pankreasu nie je určovaná iba nádorovou záťažou a predchádzajúcou liečbou, ale aj systémovým zápalom, nutričnou depleciou, kachexiou a celkovou biologickou rezervou pacienta. Naopak, NLR pri hranici 2,5 a SII pri hranici 900 v tejto kohorte nepreukázali signifikantnú asociáciu s celkovým prežívaním, čo poukazuje na význam voľby konkrétneho cut-off a potrebu ďalšej validácie týchto markerov.

Exploratívna analýza sekvenčného intervalu ukázala čiastočne podobný, ale nie identický obraz ako analýza celkového prežívania. APNI, GPS, NLR pri hraniciach 3 a 5, SIRI ≥ 2,3 a výkonnostný stav podľa ECOG boli asociované s dĺžkou sekvenčného intervalu, zatiaľ čo CRP > 10 mg/l, NLR ≥ 2,5; SII ≥ 900, pohlavie a typ režimu druhej línie signifikantnú asociáciu nepreukázali. Tieto rozdiely môžu naznačovať, že jednotlivé nutrično-zápalové parametre odrážajú nielen priebeh ochorenia počas druhej línie liečby, ale aj celkovú biologickú rezervu pacienta a schopnosť pokračovať v ďalšej systémovej terapii.

Práca má viaceré limitácie. Ide o observačné registračné dáta, pričom jednotlivé porovnania predstavujú univariačné asociácie a nemožno ich interpretovať ako dôkaz kauzality alebo nezávislej prognostickej hodnoty. Multivariačný Coxov model nebol realizovaný, čo limituje možnosť identifikovať nezávislé prognostické faktory. Liečebné ramená boli výrazne nevyvážené a malé počty pacientov v niektorých podskupinách obmedzujú interpretáciu párových porovnaní. Ďalšou limitáciou je možná neúplnosť záznamu laboratórnych parametrov, toxicity, odpovede na liečbu, zobrazovacích intervalov, štádia pri diagnóze a predchádzajúceho resekčného výkonu v analyzovanej kohorte druhej línie. Viaceré nutrično-zápalové premenné sú navyše biologicky aj štatisticky previazané, čo je potrebné zohľadniť pri interpretácii výsledkov.

 

Záver

Karcinóm pankreasu, osobitne pankreatický duktálny adenokarcinóm, zostáva jednou z prognosticky najnepriaznivejších malignít. Napriek postupnému rozšíreniu systémovej liečby o intenzívnejšie kombinované režimy zostáva klinický prínos pri metastatickom ochorení limitovaný a je významne podmienený výkonnostným stavom pacienta, biologickou agresivitou ochorenia, rozsahom metastatickej diseminácie, nutrično-zápalovým profilom, laboratórnymi parametrami a dostupnosťou jednotlivých liečebných možností. Najvýraznejšie sa tento efekt prejavuje v druhej línii liečby, kde samotná schopnosť pacienta pokračovať v systémovej terapii predstavuje významný prognostický faktor.

Analýza registra SLOVPAC ukazuje, že druhá línia systémovej liečby metastatického karcinómu pankreasu je v reálnej klinickej praxi určená pre selektovanú skupinu pacientov, ktorí si po prvolíniovej liečbe zachovávajú dostatočný výkonnostný stav a funkčnú rezervu. Výsledky zároveň poukazujú na význam nutrično-zápalového profilu pacienta, pričom s prežívaním boli asociované najmä výkonnostný stav podľa ECOG, APNI, Glasgow prognostic score, CRP, NLR pri vyšších prahových hodnotách a SIRI. Tieto parametre preto môžu byť užitočným doplnkom klinického hodnotenia pri rozhodovaní o pokračovaní systémovej liečby.

V sledovanom období predstavovala najčastejšiu liečebnú sekvenciu kombinácia gemcitabínu s nab-paklitaxelom v prvej línii nasledovaná lipozomálnym irinotekánom s fluorouracilom a leukovorínom v druhej línii. Výrazná nevyváženosť jednotlivých liečebných skupín však neumožňuje porovnávať účinnosť použitých režimov. Hlavný prínos registra SLOVPAC preto vidíme predovšetkým v zachytení reálnej terapeutickej praxe a faktorov, ktoré ovplyvňujú možnosť podať ďalšiu líniu liečby. Takéto údaje nenahrádzajú výsledky randomizovaných klinických štúdií, ale dopĺňajú ich o informácie dôležité pre každodenné rozhodovanie v podmienkach slovenského zdravotníctva.

 

Zoznam skratiek

5-FU        5-fluorouracil

AJCC      
American Joint Committee on Cancer

BRAF      
B-Raf protoonkogén, serín/treonínová kináza

CDKN2A 
cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

CRP         C-reaktívny proteín

dMMR   
deficient mismatch repair; deficit opravy chybného párovania DNA

ECIS       
European Cancer Information System

ECOG      Eastern Cooperative Oncology Group

ESMO     
European Society for Medical Oncology

GPS        
Glasgow prognostic score

HER2      
human epidermal growth factor receptor 2

KRAS      
KRas proto-oncogene, GTPase (KRas protoonkogén, GTPáza)

M1         
prítomnosť vzdialených metastáz v TNM klasifikácii

MSI-H    
high microsatellite instability; vysoká mikrosatelitová instabilita

NLR         neutrofilovo-lymfocytový pomer

OS           overall survival; celkové prežívanie

PDAC     
pancreatic ductal adenocarcinoma; pankreatický duktálny adenokarcinóm

PFS         
progression-free survival; prežívanie bez progresie

PS            performance status; výkonnostný stav

RAS         rat sarcoma viral oncogene family

RAS         G12 mutácia RAS v kodóne 12

SII           
systemic immune-inflammation index; systémový imunitno-zápalový index

SIRI        
systemic inflammation response index; systémový zápalovo-imunitný index

SLOVPAC
slovenský registračný projekt pacientov s karcinómom pankreasu

SMAD4 SMAD family member 4

TNM       
tumor, node, metastasis; klasifikácia rozsahu primárneho nádoru, regionálnych lymfatických uzlín a vzdialených metastáz

TP53 tumor protein p53

V600E    
označenie bodovej mutácie, najčastejšie uvádzanej pri géne BRAF