Subkutánní infliximab CT-P13 ve druhé linii po selhání anti-TNF léčby u nemocných s Crohnovou chorobou

Overview

Pilotní, ve dvou centrech provedená prospektivní a observační studie hodnotila účinnost a bezpečnost infliximabu CT-P13 S.C. ve druhé linii léčby u nemocných se středně těžkou až těžkou Crohnovou nemocí, kteří selhali na předcházející terapii infliximabem i.v. nebo adalimumabem. Setrvalý efekt po převedení byl zjištěn u 70 % nemocných, plazmatické hladiny infliximabu při subkutánním podávání dosahovaly více než trojnásobné koncentrace proti výchozímu stavu. Polovina nemocných, u nichž se objevovaly při změně léčby známky aktivity nemoci, přešla do kompletní klinické remise nemoci. Projekt předčasně ukončilo 30 % pacientů z důvodu neefektivity nebo vedlejších projevů terapie.

Klíčová slova:

Crohnova nemoc – biologická léčba – infl iximab CT-P13 S.C.

 

Úvod

Jedním z hlavních limitů biologické léčby u idiopatických střevních zánětů (IBD) je relativně malý podíl nemocných, kteří z ní dlouhodobě profitují. Pouze 30–40 % pacientů ze všech, kteří byli indikováni k zahájení pokročilé a inovativní terapie, dosahuje dlouhodobé, více než rok trvající remise na jedné linii biologické léčby. Příčinou je primární neúčinnost léčby (primární selhání), nebo druhotná ztráta terapeutické odpovědi (sekundární selhání). Samostatnou kapitolu představuje předčasné ukončení léčby pro vznik závažných nežádoucích účinků nebo intoleranci. U Crohnovy nemoci (CN) je dobře dokumentováno, že délka trvání nemoci a počet předcházejících linií podané biologické léčby jsou negativními prediktory účinnosti pro další linii léčby. V klinické praxi se u nemocných s IBD na ztrátě účinku nebo primární neefektivitě biologické léčby podílí několik faktorů. Obvykle je ztráta terapeutické odpovědi rozdělována na farmakokinetické a farmakodynamické příčiny. V prvním případě u farmakokinetického selhání terapie jde o to, že v cílové tkáni je nedostatečné množství léčiva, které nemůže zajistit kýžený terapeutický efekt. To je způsobeno buď poddávkováním léku, nebo zvýšenou clearance léčiva na podkladě rychlého odbourávání látky v retikuloendotelovém systému, případně ztrátami léčiva z těžce poškozené sliznice trávicí trubice. Přítomnost protilátek proti terapeutické monoklonální protilátce označujeme jako imunologicky podmíněné farmakokinetické selhání léčby. Sekundární selhání léčby, ve kterém se farmakokinetické příčiny zvláště u dospělých pacientů významně uplatňují, můžeme v současné době dobře řešit několikerým způsobem. Prvním je navýšení dávky léčiva a zvýšení expozice (intenzifikace léčby), alternativně přidání imunosupresiva se snížením imunogenicity biologického léčivého přípravku. Další možností je změna léčby na přípravek ze stejné terapeutické skupiny (switch) nebo na léčivo s jiným mechanizmem protizánětlivého účinku (swap). Subkutánní aplikace infliximabu může být řešením stavu u některých pacientů s farmakokinetickým selháním léčby, ke kterému došlo z důvodů akcelerované clearance léku nebo vlivem vznikajících neutralizačních protilátek.

Farmakodynamické selhání představuje situaci, v níž zánětlivý proces není řízen cílovou signální drahou daného léčiva a zahrnuje druhou velkou skupinu selhání na pokročilou terapii. Pokračování patofyziologického mechanizmu tak dále řídí změny vedoucí k devastaci střevní stěny a následné remodelaci tkáně. V těchto případech je navyšování dávky léku kontraproduktivní a jedinou možností je „swap“, tedy změna na léčivo s jiným mechanizmem protizánětlivého účinku [1–3].

Cílem studie bylo zjistit účinnost a bezpečnost infliximabu CT-P13 S.C. (REMSIMA S.C.) podávaného subkutánně u pacientů s CN ve druhé linii léčby po předchozí expozici infliximabu i.v. nebo adalimumabu s.c. v první linii léčby u nemocných se středně těžkou až těžkou CN.

 

Soubor pacientů a metodika

Jednalo se o prospektivní a observační studii u nemocných s CN provedenou ve dvou klinických IBD centrech (Klinické centrum ISCARE a. s., Praha, a Gastroenterologické centrum Bezručova, Bratislava), kteří trpěli středně těžkou až těžkou formou CN. Nemocní byli indikováni k biologické terapii v první linii léčby po ztrátě nebo neúčinnosti konvenční terapie. První linie představovala aplikaci infliximabu i.v. (n = 102), nebo adalimumabu s.c. (n = 11) ve standardním dávkování. Do studie bylo zařazeno celkem 113 pacientů (98 pacientů z Prahy a 15 nemocných z Bratislavy) průměrného věku 37 let, z nich 52 % tvořili muži. Průměrný věk v době zjištění CN byl 26 let a průměrná délka trvání nemoci k zahájení terapie infliximabem CT-P13 S.C. ve druhé linii léčby byla 11,9 let. Celkem 74 % nemocných mělo lokalizaci ileokolickou a 52 % nemocných vykazovalo penetrující fenotyp choroby; perianální nemoc byla přítomna u 50 % nemocných. Minimálně jeden velký intraabdominální chirurgický výkon podstoupilo 40 % nemocných. Kortikosteroidy užívalo v době zahájení druhé linie léčby 11,5 % pacientů, imunosupresiva užívalo 27,4 % z nich (tab. 1). Důvody k převedení biologické léčby na infliximab CT-P13 S.C. byly u 75 % z nich farmakokinetické, tj. nízká hladina C_trough < 5 µg/ml. Menší podíl zařazených pacientů (25 %) byl převeden pro perzistující klinickou aktivitu choroby (Harvey-Bradshaw Index –⁠ HBI > 4).

Ve druhé linii terapie po předchozí expozici infliximabem i.v. byl aplikován infliximab CT-P13 S.C., a to nejpozději 4 týdny od poslední infuze v dávce 120 mg s.c. každé 2 týdny. V případě převedení z předcházející léčby adalimumabem bylo po i.v. indukci v týdnech 0-2-6 v dávce 5 mg/kg pokračováno od týdne 10 dávkou udržovací 120 mg s.c. 1× za 2 týdny. V případě nízkých údolních hladin infliximabu bylo intenzifikováno podle rozhodnutí lékaře dávkou 240 mg s.c. každé 2 týdny. Klinické a laboratorní vyšetření bylo provedeno v týdnech 6, 26 a 52. Vedle klinických parametrů vyjádřených hodnotou HBI bylo provedeno monitorování laboratorních parametrů a byla stanovena plazmatická koncentrace infliximabu [4]. Koncentrace fekálního kalprotektinu (FC) byla stanovena pomocí LIAISON® (Calprotectin, code 318960, DiaSorin, Italy). Stanovení sérových hladin infliximabu bylo prováděno pomocí automatizovaného kvantitativního testu i-TRACKER Infliximab (CTI 002-100; Theradiag, Francie). Test je kalibrován vůči mezinárodnímu standardu NIBSC/WHO (16/170), má kvantifikační limit (LLOQ) 0,3 µg/ml a měřicí rozsah 0,3–24 µg/ml. Protilátky proti infliximabu byly detekovány pomocí testu i-TRACKER anti-Infliximab (CTI 003-100; Theradiag, Francie), přičemž LLOQ použitého testu byl 10 ng/ml a rozsah měření 10–2 000 ng/ml. Kit i-TRACKER anti-Infliximab Theradiag je metodologicky řazen k „drug-sensitive“ analytickým metodám. Odběry vzorků byly standardizovaně prováděny v trough režimu, tj. bezprostředně před aplikací následující dávky léčiva.

Studie byla schválena etickou komisí ISCARE v lednu 2023 a etickou komisí SÚKL pod číslem PAES 2302040000.

 

Výsledky

Perzistence na léčbě (graf 1)

Celou studii do týdne 52 dokončilo celkem 82 nemocných (71,9 %) a 31 pacientů (27,4 %) muselo léčbu předčasně ukončit. Průměrná doba do časného ukončení terapie byla 27 týdnů. Důvodem předčasného ukončení terapie byly infekční komplikace (především kožní), jež byly zjištěny u jedenácti léčených, a u devíti pacientů byla zaznamenána progrese CN. U pěti nemocných byl důvodem k ukončení léčby narůstající titr neutralizačních protilátek proti infliximabu, u dvou nemocných vznik artralgií a čtyři nemocní ukončili léčbu z vlastního rozhodnutí.

 

Intenzifikace terapie

Intenzifikace léčby byla provedena celkem u 28 nemocných z 82 pacientů, kteří studii dokončili (34,1 %). Režimem intenzifikační léčby byla aplikace REMSIMA S.C. v dávce 240 mg s.c. každé 2 týdny. U 18 nemocných (22 %) byla intenzifikace léčby provedena z důvodu trvající aktivity nemoci a u 10 nemocných (12 %) pro setrvale nízkou plazmatickou koncentraci infliximabu (< 5 µg/ml).

 

Plazmatická koncentrace infliximabu a protilátky proti infliximabu

Měření plazmatických koncentrací infliximabu bylo provedeno v pravidelných intervalech (v týdnech 6, 14, 26 a 52). Celkem u 97 nemocných, kteří byli převedeni z intravenózně podávaného infliximabu na infliximab CT-P13 S.C., byla v týdnu 0 průměrná hodnota infliximabu 3,32 µg/ml, po zahájení indukční fáze léčby v týdnu 14 byla hodnota IFX_trough 15,16 µg/ml, v týdnu 26 dosahovala 14,97 µg/ml a v týdnu 52 byla 16,72 µg/ml. Rovněž v malé skupině pacientů, kteří byli exponováni v první linii léčby adalimumabu, došlo po převedení na infliximab CT-P13 S.C. k vyšším a stabilním hodnotám léčiva v séru (týden 6 : 10,55 µg/ml; týden 26 : 10,1 µg/ml a týden 52 : 14,02 µg/ml). Neutralizační protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 8,8 % pacientů v době převedení na terapii infliximabem CT-P13 S.C. V dalším průběhu však bylo vyšetřeno pouze u jedenáct nemocných na léčbě, a to bez nálezu protilátek.

 

Koncentrace biologických parametrů v průběhu léčby (CRP a FC)

Hodnota sérové koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) se po předvedení léčby z intravenózního infliximabu nebo z adalimumabu na infliximab CT-P13 S.C. významně neměnila. V okamžiku převedení byla průměrná hodnota CRP 4,3 mg/l, v týdnu 6 2,5 mg/l, v týdnu 26 to bylo 3,5 mg/l a na konci studie v týdnu 52 byla hodnota 4,5 mg/l. Naproti tomu hodnoty fekálního kalprotektinu vykazovaly jednoznačně se snižující trend. V době převedení byla průměrná hodnota FC 185 µg/g, v týdnu 6 138 µg/g, v týdnu 26 113 µg/g a na konci studie byla průměrná hodnota 82 µg/g.

 

Klinická aktivita nemoci vyjádřená Harvey-Bradshaw indexem

Průměrná hodnota HBI v době převedení (týden 0) byla 3,8; a odpovídala tedy klinické remisi CN. V dalším průběhu byly hodnoty HBI v mezích určujících klinickou remisi, v týdnu 6 to bylo 1,8; v týdnu 26 to bylo 1,2 a v týdnu 52 byla hodnota 1,6. U 33 nemocných, u nichž došlo ke změně terapie na infliximab CT-P13 S.C. z důvodu neúčinnosti předcházející terapie, bylo dosaženo klinické remise v 18 (54 %) případech v týdnu 26 a 16 (48 %) případech v týdnu 52.

 

Užívání kortikosteroidů a azathioprinu v průběhu léčby

V době převedení na infliximab CT -⁠ -P13 S.C. mělo celkem 11,5 % nemocných systémové kortikosteroidy a 27,5 % pacientů užívalo současně azathioprin. V týdnu 6 mělo 4,4 % nemocných kortikosteroidy a 17,5 % azathioprin, v týdnu 26 to bylo 6 %, resp. 17 %, v týdnu 52 užívalo kortikoidy 2,4 % a azathioprin 13,4 % pacientů.

 

Diskuze

Na přelomu minulého a tohoto století vedlo zavedení biologické terapie infliximabem k významnému zlepšení léčebných možností u nemocných s CN. V roce 2013, díky penetraci biosimilárních monoklonálních protilátek do klinické praxe, je možné detekovat druhý stěžejní bod v trajektorii léčby IBD. Důsledkem bylo zásadní zlevnění terapie a významné rozšíření dostupnosti této terapie, v našem prostředí více než desetinásobné v porovnání s rokem 2015. Velkou nevýhodou léčby infliximabem podávaným v pravidelných intravenózních infuzích byla ztráta terapeutického účinku označovaná jako sekundární „farmakokinetické“ nebo „farmakodynamické“ selhání. Léčba subkutánně podávaným infliximabem CT-P13 S.C. vykazuje některé přednosti podmíněné zejména odlišným farmakokinetickým profilem ve srovnání s intravenózním podáním. Ten je charakterizován stabilnější expozicí léčivu, menší variabilitou koncentrací mezi jednotlivými dávkami a vyššími údolními koncentracemi při udržovací léčbě. Tento profil může být výhodný zejména u nemocných s farmakokinetickým selháním terapie, a to i díky nižší imunogenicitě léčiva s malou produkcí neutralizačních protilátek ve srovnání s intravenózní formou.

Protože vztah mezi expozicí infliximabu a klinickou odpovědí je dobře dokumentován a je označován jako exposure-response relationship, v němž vyšší sérové koncentrace infliximabu, zejména údolní koncentrace (trough levels), jsou spojeny s vyšší pravděpodobností dosažení klinické a biologické remise, hojení sliznice a nižší imunogenicitou léčby, nabízí se velmi lákavý koncept vyšší účinnosti infliximabu CT-P13 S.C. na základě příznivějšího farmakokinetického profilu, který je shrnut pod označením „biobetters“ [4–6]. V tomto ohledu jsme provedli pilotní a prospektivní studii realizovanou ve dvou IBD centrech, která měla za cíl posoudit účinnost a bezpečnost léčby po převedení pacientů z i.v. infliximabu nebo adalimumabu s.c. ve standardním režimu na infliximab CT -⁠ -P13 S.C. podávaný subkutánně ve standardním, a v případě potřeby intenzifikovaném režimu. U většiny nemocných (75 %) byla důvodem k převedení nedostatečná koncentrace léku v séru, pouze 25 % zařazených nemocných mělo známky aktivizace nemoci a převedení proběhlo z důvodu selhání podávané terapie. Z celkového počtu nemocných, kteří byli do studie zavedeni, bylo celkem 27 % předčasně ukončeno. Nejčastější příčinou byla neefektivita terapie a vedlejší účinky léčby, především kožní a bolesti kloubů. Téměř tři čtvrtiny nemocných však z léčby dlouhodobě profitovaly a vykazovaly vysokou perzistenci na léčbě. Plazmatické koncentrace infliximabu se po převedení na subkutánní podávání léčiva výrazně zvýšily, resp. ztrojnásobily s ohledem na výchozí koncentraci, aniž došlo k nárůstu tvorby hodnoty neutralizačních protilátek proti infliximabu. Po celou dobu léčby byly klinické i laboratorní markery bez známek aktivizace choroby. Celkem 33 nemocných bylo převedeno na terapii infliximabem CT-P13 S.C. z důvodu aktivizace nemoci na předchozí terapii intravenózním infliximabem nebo subkutánně podávaným adalimumabem. Polovina z nich dosáhla klinické remise choroby v týdnu 26 od zavedení terapie na subkutánně podávaný infliximab.

Relativně vysoká perzistence na léčbě pozorovaná v našem souboru může souviset s charakterem zařazené populace pacientů, u nichž převažovaly farmakokinetické problémy předchozí anti-TNF léčby. Optimalizace expozice léčivu prostřednictvím subkutánního podávání mohla vést k obnovení terapeutické odpovědi bez nutnosti změny mechanizmu účinku léčby. Současně je třeba zdůraznit, že náš soubor představoval klinicky pokročilou a částečně refrakterní populaci nemocných s dlouhým trváním choroby, vysokým podílem penetrujícího fenotypu a častým perianálním postižením. Tato charakteristika pacientů může vysvětlovat jak potřebu intenzifikace léčby u části nemocných, tak relativně vysoký klinický přínos optimalizace farmakokinetiky infliximabu. Naše výsledky tak podporují představu, že převedení nemocných na infliximab CT-P13 S.C. má smysl, je bezpečné a v řadě případů efektivní při selhání intravenózní léčby.

Recentně publikována metaanalýza účinnosti a bezpečnosti pokročilé terapie v udržovací terapii u nemocných se středně těžkou až těžkou CN ukázala, že infliximab podávaný subkutánně má největší šance (numericky) k dosažení klinické remise v první i ve druhé linii biologické léčby (OR 0,38; 0,23–0,53, resp. OR 0,51; 0,19–0,83). Výsledky však nedosáhly statisticky signifikantních rozdílů oproti ostatním léčivům [7].

Významnou výhodou subkutánně podávaného infliximabu je možnost monoterapie bez nutnosti komedikace azathioprinem. Je dobře známo, že současné podávání infliximabu a azathioprinu je efektivnější než samotná léčba infliximabem i.v. [8,9]. Vysvětlení spočívá ve snížení aktivity B lymfocytů a nižší pohotovosti vytvářet antiinfliximabové protilátky a také nižší clearance infliximabu v retikuloendotelovém systému. Tato nejúčinnější forma kombinované terapie je však zatížena rizikem komplikací, které vycházejí jednak z toxicity samotného azathioprinu a jednak z jeho synergního imunosupresivního působení na vznik různých infekcí, a to především u rizikových pacientů.

Výskyt vedlejších efektů léčby byl potvrzen u jedenácti (9,7 %) nemocných, z nichž dvě třetiny měly kožní léze v podobně pyodermie nebo psoriasiformní dermatitidy a jedna třetina trpěla na artralgie. Výskyt zmíněných problémů byl indikací k tomu, aby terapie infliximabem byla ukončena. Pozorovaný bezpečnostní profil léčby odpovídá známým nežádoucím účinkům anti-TNF terapie. Kožní komplikace včetně psoriasiformních projevů a artralgií představují dobře popsaný efekt anti-TNF léčiv a jejich výskyt v našem souboru nepřevyšoval očekávanou incidenci u dlouhodobě léčených pacientů. Nebyly zaznamenány závažné systémové infekční komplikace, což podporuje předpoklad, že subkutánní forma infliximabu nemění bezpečnostní profil anti-TNF léčby, ale zachovává jeho známé charakteristiky.

V loňském roce publikovaná observační studie provedená na třech univerzitních pracovištích v Soulu ukázala lepší efekt subkutánně podávaného infliximabu CT-P13 S.C. v porovnání s jeho intravenózní verzí. V týdnu 26 a 52 měl podkožně podávaný infliximab statisticky signifikantně vyšší terapeutickou odpověď i farmakokinetický profil [10].

Naše studie má některé významné limity. Jedná se o observační studii bez kontrolní skupiny, což omezuje možnost přímého srovnání s intravenózní formou infliximabu. Dalším omezením je absence systematického endoskopického hodnocení slizničního hojení a omezený počet vyšetření antiinfliximabových protilátek reflektujících imunogenní reakci v průběhu sledování po zavedené terapii. Soubor pacientů byl rovněž heterogenní z hlediska důvodu převedení na subkutánní infliximab, přičemž většina pacientů byla indikována z důvodu farmakokinetického selhání předchozí léčby a pouze jedna čtvrtina ze zařazených pacientů byla indikována k terapii infliximabem CT-P13 S.C. z důvodu selhání terapie na intravenózním infliximabu nebo adalimumabu.

Z klinického hlediska naše výsledky podporují koncept optimalizace anti-TNF léčby před změnou terapeutické třídy. Subkutánní infliximab CT-P13 může představovat racionální alternativu k tzv. out-of-class swapu u pacientů s farmakokinetickým selháním anti-TNF léčby, zejména pokud je cílem zvýšení expozice léčivu při zachování již ověřeného mechanizmu účinku. Tento přístup může být zvláště relevantní u nemocných s dlouhodobě komplikovaným průběhem CN, u nichž je zachování účinné anti-TNF terapie klinicky žádoucí.