Bezpečnost biologické léčby vedolizumabem a ustekinumabem podávané v průběhu gravidity pro idiopatický střevní zánět matek – multicentrická retrospektivně-prospektivní observační studie

Overview

Úvod: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) jsou onemocněním převážně mladého a fertilního věku, kdy i značná část pacientek otěhotní v průběhu nemoci. Jako nejdůležitější faktor zdárného průběhu těhotenství je klidová fáze nemoci, které dosáhneme často intenzivní protizánětlivou léčbou. Vedolizumab (VDZ) a ustekinumab (UST) jsou nové monoklonální protilátky s rozdílným mechanizmem účinku. VDZ je protilátka proti a4ß7 integrinovému receptoru, UST proti interleukinu 12/23 a obě v posledních letech rozšířily spektrum biologické léčby IBD. Cíle: Prezentace výsledků multicentrické observační studie. Primárním cílem našeho sledování bylo posoudit bezpečnost VDZ a UST na průběh gravidity, vývoj plodu a novorozence. Sekundárním cílem bylo zhodnocení transplacentárního přenosu léků prostřednictvím analýzy hladin léků v pupečníkové krvi a žilní krvi matky. Metodika: Multicentrická retrospektivně-prospektivní observační studie. Demografické údaje, informace o charakteru IBD v průběhu těhotenství a detaily terapie byly získávány z preformovaného dotazníku, údaje o porodu a stavu novorozence byly doplněny z porodnické dokumentace. Ke stanovení míry transplacentárního přenosu byly měřeny hladiny VDZ a UST z odběrů pupečníkové krve a žilní krve matky v době porodu pomocí metody ELISA. Výsledky: Od března 2019 do září 2021 bylo do studie zařazeno celkem 85 dokončených gravidit u 79 pacientek z 15 center biologické léčby IBD v České republice, z nichž 36 bylo léčeno VDZ (s mediánem věku žen 32 let) a 49 UST (s mediánem věku žen 30,5 let). Ve skupině s VDZ došlo k porodům živých dětí u 32 gravidit (88,9 %), zaznamenány byly dva časné spontánní aborty a dvě instrumentálně přerušená těhotenství (4; 11,1 %). Celkem 31 dětí (93,9 %) bylo porozeno v termínu, medián porodních hmotností byl 3 097,5 g. V linii s UST bylo porozeno 39 živých dětí (79,6 %), devět těhotenství skončilo časným spontánním abortem a jedno bylo instrumentálně přerušeno (10; 20,4 %). Celkem 38 dětí (97,4 %) bylo narozeno v termínu s mediánem porodních hmotností 3 265 g. Farmakokinetické parametry byly sledovány u 44 párů novorozenec-matka (21 VDZ, 23 UST). Medián hladin VDZ v žilní krvi matky byl 7,2 mg/l, v pupečníkové krvi novorozence 4,7 mg/l (poměr hladin v pupečníku / u matky 0,66), u UST byl medián hladin u matky 4,7 mg/l a novorozence 7,9 mg/l (poměr hladin v pupečníku / u matky 1,65). Závěr: Námi prezentované výsledky pacientek léčených pro IBD a exponovaných v průběhu gravidity minimálně jedné dávce biologické léčby UST nebo VDZ jsou v souladu s dříve publikovanými údaji a potvrzují příznivý bezpečností profil nových biologik v graviditě. Vzhledem ke stále limitovaným počtům zařazených pacientek bude potřeba do budoucna ještě dalšího sledování.

Klíčová slova:

těhotenství – vedolizumab – ustekinumab – IBD – transplacentární přenos

Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) zahrnují Crohno- vu chorobu a ulcerózní kolitidu. Jsou chronickým zánětlivým onemocněním zažívacího traktu diagnostikovaným převážně v adolescentním a mladším dospělém věku. Plány na založení rodiny a případné těhotenství tak zasahují do léčebného schématu našich pacientek, a aby bylo předejito případným komplikacím, je potřeba graviditu plánovat do klidové fáze nemoci a pacientky již s časovým předstihem o těchto skutečnostech informovat [1,2]. Dosažení a udržení klidového stadia IBD však vyžaduje často intenzivní protizánětlivou léčbu, včetně biologické léčby. Anti-TNFa preparáty (adalimumab, infliximab) představují první typ biologické léčby IBD a jejich bezpečné použití v průběhu těhotenství je již doloženo četnými observačními studiemi [3]. V posledních několika letech se však spektrum biologické léčby IBD rozšířilo o dvě nové monoklonální protilátky s odlišným mechanizmem účinku: protilátku proti a4ß7 integrinovému receptoru – vedolizumab (VZD) – a protilátku proti interleukinu 12/23 – ustekinumab (UST) [4–6]. I když dosavadně publikované údaje neprokazují jednoznačně negativní vliv těchto nových preparátů na průběh těhotenství a vývoj plodu, vzhledem k celkovému omezenému počtu doposud studovaných pacientek chybí spolehlivá evidence o bezpečnosti této léčby v průběhu gravidity [7–13].

Metodika

Design studie a studijní populace

Jedná se o retrospektivně-prospektivní observační multicentrickou studii, která probíhala od února 2019 do září 2021 v 15 centrech biologické léčby IBD v České republice. Zařazeny byly pacientky s IBD, které byly v období 2 měsíců před koncepcí, v době koncepce nebo v průběhu gravidity exponovány minimálně 1 dávce VZD nebo UST.

Sběr dat

Data byla sbírána pomocí preformovaného dotazníku ošetřujícím gastroenterologem pacientky. Byly zaznamenány demografické a klinické charakteristiky matky související se základní nemocí před početím, výsledek gravidity, detailní informace o biologické léčbě, jako jsou dávkování, interval podávání, potřeba intenzifikace v průběhu těhotenství. Dále pak údaje o konkomitantní léčbě, nutnosti hospitalizace, nově vzniklých chorobách v průběhu gravidity, aktivitě IBD matky kdykoli v průběhu těhotenství (hodnoceno podle ošetřujícího gastroenterologa). Závěrečná část dotazníku byla věnována způsobu vedení porodu a informacích o novorozenci včetně porodní hmotnosti, délky, pohlaví, Apgar skóre, přítomnosti vrozených vývojových vad či komplikací do 30 dní od porodu. Jako zdroj informací posloužila gastroenterologická a gynekologická zdravotní dokumentace pacientky, zdravotní průkaz dítěte a přímé dotazování matky.

Druhá část studie byla zaměřena na posouzení transplacentární farmakokinetiky nových biologik. V den porodu byla odebrána žilní krev matky a pupečníkové krve novorozence pro stanovení hladiny VZD nebo UST, a tím určení míry transplacentárního přenosu léčiva do oběhu dítěte. Odběr 3–5 ml krve byl proveden do komerční odběrové soupravy pro srážlivou krev, promíchán několikanásobným převrácením zkumavky a následně po doručení do laboratoře centrifugován po dobu 10 minut, při 1 600 otáčkách za minutu a při teplotě okolí k oddělení séra. Všechny vzorky byly analyzovány v certifikovaných laboratořích.

Sérové hladiny UST a VZD byly detekovány metodou ELISA. Jedná se o testy založené na průkazu monoklonální protilátky (mAb) ustekinumabu ELISA (IG-AB121) a mAb vedolizumabu ELISA (IG-AB116), oba vyráběné společností ImmunoGuide, AybayTech Biotechnology Ltd. Tyto testy jsou založeny na stanovování protilátek specifických pro dané léčivo (lapač Ab, klon ImunoGuide IG-9C7 pro ustekinumab a klon IG-19F3 pro vedolizumab). U ustekinumabu byla nejnižší detekovatelná hladina, kterou lze odlišit od nulového standardu, 1,5 ng/ml, zatímco horní mez detekce byla 600 ng/ml. U vedolizumabu byla analytická citlivost 5 ng/ml a horní mez 6 000 ng/ml.

Statistická analýza

Byla provedena standardní deskriptivní statistická analýza, včetně distribucí frekvencí pro kategorická data, výpočtu mediánu a průměru pro spojitá data. K analýze vztahu mezi hladinami UST a VZD v pupečníkové a žilní krvi matky s gestačním týdnem posledního podání léčiva byla použita Spearmanova korelace (ρ). Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS (verze 17.0, Chicago III, USA).

Etické aspekty

Schválení centrální etické komise proběhlo před zahájením studie v lednu 2019 v Klinickém centru ISCARE a. s. v Praze (referenční číslo: 2019/II a). Všechny účastnice studie poskytly před zařazením do sledování písemný informovaný souhlas.

Výsledky

Od března 2019 do září 2021 bylo do studie zařazeno celkem 86 dokončených gravidit u 79 pacientek z 15 center biologické léčby IBD v České republice (schéma 1).

Těhotenství exponované vedolizumabem

V průběhu sledovaného období bylo dokončeno 36 těhotenství u 35 pacientek léčených VZD, s rovnoměrným zastoupením obou typů IBD (18 těhotenství s Crohnovou chorobou a 18 s ulcerózní kolitidou). Medián věku žen v době koncepce byl 32 let. Většina pacientek s Crohnovu chorobou (77,8 %) měla nekomplikovaný zánětlivý typ onemocnění, polovina (50 %) ileokolické postižení a až 44,4 % nemocných mělo anamnézu proximální lokalizace Crohnovy choroby. U všech pacientek s ulcerózní kolitidou byl přítomen extenzivní typ postižení (tab. 1).

Průběh a výsledek těhotenství

Z 36 těhotenství exponovaných biologické léčbě VZD bylo porozeno 32 živých dětí (88,9 %) a většina dětí byla počata přirozeně (96,7 %).

Registrovali jsme čtyři (11,1 %) těhotenství, která byla ukončena předčasně. Ve dvou případech se jednalo o časné spontánní aborty do 8. t.t. gestace a u dvou nemocných došlo k umělému přerušení těhotenství z důvodu chromozomální vady typu Downova syndromu v 19. g.t. a pro vrozenou vývojovou vadu (VVV) mozku při agenesi corpus calosum v 22. g.t. Ve druhém případě se jednalo o velmi málo spolupracující pacientku, která nerespektovala doporučení pro otěhotnění v období remise svého onemocnění, nedocházela na pravidelné kontroly do gastroenterologické ambulance a nepodstoupila ani standartní screeningové vyšetření gynekologem na konci prvního trimestru těhotenství. Byla léčena pro ulcerózní pankolitidu od roku 2016, od roku 2019 intenzifikovaným VDZ v intervalu à 4 týdny, s přetrvávající aktivitou zánětu v průběhu těhotenství. Souběžně s VDZ užívala mesalazin v dávce 4 g denně, občasně analgetickou léčbu metamizolem či paracetamolem a systémové kortikoidy opakovaně odmítala.

Ve skupině těhotenství ukončených porodem bylo pět pacientek (15,6 %) léčeno intenzifikovaným režimem biologické léčby (interval aplikace po 4–6 týdnech) a u šesti nemocných (18,8 %) byla přítomna aktivita nemoci kdykoli v průběhu těhotenství. Třetina žen užívala konkomitantní léčbu azathioprinem a čtyři ženy byly léčeny topickými kortikosteroidy (12,5 %), systémové kortikosteroidy neužívala žádná pacientka. Medián gestačního týdne poslední aplikace VZD byl týden 31 (tab. 2).

Všechny děti kromě jednoho byly porozeny v termínu, císařským řezem se narodila více než polovina z nich (19; 59,4 %) a medián porodních hmotností byl 3 097 g (650–3 780). Jeden předčasný porod byl akutně ukončen císařským řezem ve 26. týdnu pro těžkou progredující preeklampsii matky a patologické průtoky plodu.

Vrozené vývojové vady byly v souboru popisovány u třech dětí (9,4 %) a jednalo se o diskrétní rozštěp rtu, hypoplazii levé ledviny a susp. sinus pilonidalis. Časné poporodní komplikace vyvinuly tři děti (9,4 %). Konkrétně šlo o:

i) protrahovanou hypoglykemii a pravostrannou streptokokovou bronchopneumonii u jednoho dítěte, s kompletní úpravou po parenterální aplikaci glukózy s hydrokortizonem a po podání antibiotické léčby;

ii) výskyt toxoalergického exantému nejasného původu;

iii) potřebu dočasné neinvazivní plicní ventilace u předčasného porodu dítěte ve 26. g.t. (tab. 3).

Transplacentární farmakokinetika

Farmakokinetické parametry byly hodnoceny u 21 párů novorozenec-matka (tab. 4). Medián hladin VZD u matky byl 7,2 mg/l a v pupečníkové krvi novorozence 4,7 mg/l (poměr hladin pupečník/matka 0,66). Hladiny v pupečníkové krvi pozitivně korelovaly s mateřskými hladinami při porodu (r = 0,837; p < 0,0001) a současně s gestačním týdnem poslední aplikace (r = 0,813; p < 0,0001). Pozitivní korelaci vykazovaly i hladiny VZD v žilní krvi matky s gestačním týdnem poslední aplikace (r = 0,922; p < 0,0001). Medián gestačního týdne posledního podání VDZ byl 33, kdy nejčasněji byla biologická léčba ukončena v 1. g.t. a nejpozději v 38. g.t.

Těhotenství exponované ustekinumabem

Za sledované období bylo dokončeno 49 těhotenství u 44 pacientek léčených UST. Medián věku žen v době koncepce byl 30,5 let. V souboru dominovaly pacientky s Crohnovou chorobou (95,9 %) s nejčastější lokalizací zánětu v ileokolické oblasti (70,2 %). Perianální postižení kdykoli v průběhu nemoci bylo reportováno u více než třetiny léčených nemocných (40,4 %) a současný výskyt proximální lokalizace Crohnovy choroby u šesti (12,8 %) žen. Jen dvě pacientky byly léčeny UST pro ulcerózní kolitidou (tab. 1).

Průběh a výsledek těhotenství

Ze 49 gravidit exponovaných UST došlo k porodu 39 živých dětí (79,6 %). Evidovali jsme celkem deset (20,4 %) předčasně ukončených těhotenství. V devíti případech se jednalo o spontánní abort, z toho však byly tři časné potraty u jedné pacientky, u které byla následně zjištěna hereditární trombofilie jako rizikový faktor spontánních potratů. Jedno těhotenství bylo ukončeno instrumentálně pro chromozomální vadu (Downův syndrom) v 17. g.t.

Ve skupině těhotenství ukončených porodem byla třetina žen (30,8 %) léčena intenzifikovaným režimem biologické léčby (zkrácení intervalu aplikace na 4–6 týdnů) a pětina pacientek (20,5 %) měla aktivní onemocnění (tab. 2). Konkomitantní terapií azathioprinem bylo léčeno jedenáct žen (28,2 %), dvě ženy užívaly systémové (5,1 %) a tři topické kortikosteroidy (7,1 %). Medián gestačního týdne poslední aplikace UST byl týden 33 (tab. 2).

Všechny děti kromě jednoho byly porozeny v termínu s mediánem porodních hmotností 3 265 g, kdy se císařským řezem narodila více než polovina z nich (59 %). U sedmi dětí (17,9 %) byly zjištěny vrozené vývojové vady, avšak u všech až na jeden případ se jednalo o nezávažné vady (tab. 3). U jednoho novorozence byla zjištěna srdeční vada typu přetrvávajícího defektu síňového septa a současně tzv. Currarinův syndrom, který je definován jako genetická anomálie se sakrální malformací. Jednalo se o 29letou pacientku léčenou pro Crohnovu chorobu od roku 2012 a na biologické léčbě UST od roku 2020 s fyziologickým průběhem těhotenství. V průběhu těhotenství byla pacientka v remisi svého onemocnění, kromě UST neužívala žádnou jinou medikaci a nebyla léčena ani dispenzarizována v žádné odborné ambulanci.

Perinatální komplikace se objevily u tří (7,7 %) novorozenců a zahrnovaly prodlouženou poporodní adaptaci s nutností oxygenoterapie, toxoalergický exantém nejasného původu a kongenitální toxoplazmózu, která byla následně léčená daraprimem (tab. 3).

Transplacentární farmakokinetika

Farmakokinetické parametry byly sledovány u 23 párů novorozenec-matka (tab. 4). Medián hladin UST u matky byl 4,7 mg/l a v pupečníkové krvi novorozence 7,9 mg/l. Poměr hladin UST v pupečníkové krvi a v žilní krvi matky v době porodu byl 1,65.

Hladiny UST v pupečníkové krvi pozitivně korelovaly s mateřskými hladinami při porodu (r = 0,834; p < 0,0001). Pozitivní korelace byla pozorována i u hladiny UST v pupečníkové krvi s gestačním týdnem poslední aplikace (r = 0,567; p < 0,0001) a u hladiny UST v žilní krvi matky v den porodu s gestačním týdnem poslední aplikace (r = 0,767; p < 0,0001). Medián gestačního týdne posledního podání biologika byl 33, kdy nejčasněji byla biologická léčba ukončena v 18. g.t. a nejpozději v 38. g.t.

Diskuze

V této studii jsme se zabývali problematikou bezpečnosti léčby UST a VZD podávaných v průběhu těhotenství žen léčených pro IBD.

Obecné aspekty léčby Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy v době gravidity dominantně zahrnují plánovaní koncepce do klidové fáze onemocnění a precizní edukaci nemocných o bezpečnosti jim podávané léčby pro ně samotné i pro novorozence [14].

Všechna biologická léčiva dostupná v České republice určená pro léčbu IBD (infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab a vedolizumab) jsou látky bílkovinné povahy (IgG1 monoklonální protilátky), které jsou aktivně transportovány přes placentu, a tím se dostávají i do oběhu plodu. Tento přenos začíná mezi 14. a 16. týdnem gestace a dosahuje vrcholu ve třetím trimestru těhotenství [15,16].

U anti-TNFa léčiv (infliximab, adalimumab) již máme k dispozici velké množství dat, která se týkají bezpečnosti této léčby pro samotnou pacientku, průběh těhotenství i pro novorozence, a tato biologika jsou obecně doporučována k léčbě IBD v průběhu těhotenství i kojení [1–3,17]. Dále přibývají i informace a studie prokazující dobrou bezpečnost prenatální expozice plodu anti-TNFa na dlouhodobější vývoj exponovaných dětí a riziko rozvoje infekcí [18–23].

Doposud dostupné údaje o využití VZD pro léčbu IBD v těhotenství jsou zatím limitovány počtem sledovaných pacientek. Zatím největší soubor pacientek exponovaných léčbě VDZ publikovali A. Moens et al v roce 2020, kdy prezentovali výsledky studie CONCEIVE. Jednalo se retrospektivní sledování 79 těhotenství u 73 žen léčených VDZ ve srovnání se dvěma kontrolními skupinami (těhotenství exponovaná anti-TNFa a těhotenství neexponovaná biologické ani imunosupresivní léčbě). V době koncepce mělo 36 % žen na VZD prokázánu aktivní formu IBD ve srovnání se 17 % žen v anti-TNFa skupině a 24 % ve skupině žen neléčených imunosupresivy nebo biologikem. Podíl živě narozených dětí byl signifikantně vyšší v kontrolní skupině žen neléčených imunosupresivy ani biologikem ve srovnání se skupinou exponovanou VZD (89 % kontrolní skupina vs. 78 % u pacientek léčených VZD; p = 0,038). Vyloučením pacientek s aktivitou nemoci však byly počty živě narozených dětí ve všech skupinách srovnatelné. Počet abortů byl ve všech sledovaných skupinách obdobný a riziko závažných VVV nízké (ve skupině s VDZ 5 %, v obou kontrolních skupinách 2 %) [24].

Studie CONCEIVE tak opětovně potvrdila remisi onemocnění jako základní předpoklad bezpečného průběhu těhotenství [14].

Další studie z Izraele prezentovala soubor 24 těhotenství u 21 žen exponovaných VZD. Podobně jako v předchozí studii došlo u většího počtu žen exponovaných VZD k předčasnému ukončení gravidity ve srovnání s kontrolní skupinou (37,5 vs. 0 %). Nicméně až třetina žen na VZD měla aktivní onemocnění v období koncepce ve srovnání s 13 % a 23,5 % žen v kontrolní skupině (anti-TNFa nebo konvenční terapie) [25]. Recentně byla publikována francouzská multicentrická retrospektivní studie, která srovnávala 44 těhotenství exponovaných VZD s kontrolní skupinou 76 žen na anti-TNF léčbě. K porodu živého novorozence došlo v 86 % případů léčených VZD, pět (11 %) těhotenství skončilo spontánním abortem a jedno (3 %) interrupcí. Tyto údaje byly srovnatelné s kontrolní skupinou [8].

Výsledky naší studie s 84 % graviditami ukončenými porodem živého plodu jsou v souladu s výše uvedenými údaji a podporují dobrou bezpečnost terapie VZD v průběhu gravidity.

Dostupná data o bezpečnosti UST pro léčbu IBD v těhotenství jsou obdobně jako ve skupině s VZD zatím limitována počtem sledovaných pacientek. Zatím největší soubor těhotenství exponovaných UST, který ale zatím nebyl plně publikován, zahrnoval 478 gravidit pacientek s psoriázou (334), psoriatickou artritidou (9), Crohnovou chorobu (124) a ulcerózní kolitidou (11), které byly exponovány UST 3 měsíce před koncepcí anebo v průběhu gravidity, a vycházel z údajů hlášených případů a klinických studií. Živé dítě bylo porozeno 71,3 % žen v souboru, z toho bylo 20 (5,9 %) porodů předčasných a 18,4 % žen prodělalo spontánní abort. Výskyt všech VVV byl 3,8 % (z toho 3,3 % závažných vad). Ve skupině, která byla exponována UST jen v prvním trimestru (66,5 % souboru), bylo hlášeno 65,1 % živě narozených dětí, z toho 5,3 % bylo porozeno předčasně. Ve srovnání s běžnou populací či skupinou žen léčenou anti-TNF zde nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve frekvenci živě narozených dětí, spontánních abortů nebo VVV [26].

Francouzská multicentrická retrospektivní studie prezentovala soubor 29 pacientek léčených UST, kde 90 % žen porodilo živé dítě, v 7 % případů došlo ke spontánnímu abortu a 3 % těhotenství bylo ukončeno instrumentálně. Ani zde nebyl prokázán rozdíl v předčasných porodech, spontánních časných abortech či VVV ve srovnání s kontrolní skupinou exponovanou anti-TNFa [8]. V našem souboru žen exponovaných alespoň jedné dávce UST jsme zaznamenali 80 % těhotenství ukončených porodem živého dítěte, zatímco devět (18 %) těhotenství skončilo spontánním potratem. Nicméně tři časné aborty proběhly u jedné rizikové pacientky s následně zjištěnou hereditární trombofilií.

Záchyt jedné závažné VVV v našem souboru (2 %) je ve srovnání s předchozími studiemi nižší a jednalo se o sakrální malformaci při Currariho syndromu se současně se vyskytujícím defektem septa síní. VVV novorozence byla zachycena u pacientky-matky s Crohnovou chorobou na biologické léčbě UST od roku 2020 s fyziologickým průběhem gravidity. I v průběhu těhotenství byla pacientka v remisi svého onemocnění, kromě UST neužívala žádnou jinou medikaci a nebyla léčena ani dispenzarizována v žádné odborné ambulanci.

Druhá část studie byla zaměřena na posouzení transplacentární farmakokinetiky nových biologik u těhotných žen s IBD. Naše výsledky prokázaly odlišnou placentární farmakokinetiku obou biologik. Zatímco farmakokinetika VZD vedla k nižším hladinám v pupečníkové krvi ve srovnání s žilní krví matky v době porodu, farmakokinetika UST byla shodná s farmakokinetikou anti-TNFa léčiv. Tyto výsledky odpovídají dosavadně publikovaným (u UST zatím velmi limitovaným) údajům [27–29]. Potenciálním vysvětlením odlišného placentárního přenosu VZD by mohlo být jakési „vychytávání“ tohoto léčiva placentou. Nicméně je potřeba dalších studií k objasnění tohoto mechanizmu.

Náš soubor zahrnující 23 párů hladin UST matka/pupečníková krev je největším publikovaným souborem posuzujícím farmakokinetiku tohoto biologika. Dosud největší soubor placentární farmakokinetiky UST (celkem sedm párů novorozenec/matka) prezentovala studie Piano, s obdobným poměrem léčiva v pupečníkové krvi a žilní krvi matky v době porodu (1,4 vs. 1,65 v našem souboru).

Jedinou práci, která se zabývala clearance VDZ z oběhu kojence, publikovali Julsgaard et al v roce 2020. Ve svém souboru 50 těhotných exponovaných VDZ udávali medián poměru hladin VDZ v pupečníkové krvi dítěte a žilní krvi matky 0,44 a průměrnou clearance VDZ u kojence 3,8 měsíce. U žádného dítěte nedetekoval hladiny v půl roce věku života. Clearance VDZ je tedy považována za poměrně rychlou a nebyla nalezena korelace mezi hladinami VDZ u dítěte s rizikem rozvoje infekce v prvním půlroce života. Ani expozice VDZ ve třetím trimestru či kombinovaná imunosupresivní terapie nevedla k zvýšenému výskytu infekce [29].

Naše studie má několik limitací. I když je náš soubor ve srovnání s doposud publikovanými údaji porovnatelný, jedná se stále o relativně malý počet těhotenství k potvrzení jednoznačné bezpečnosti použití nových biologik v graviditě. Další limitací je absence kontrolní skupiny a chybějící údaje o hladinách biologik v krvi kojenců v postnatálním období k možnosti posouzení clearance těchto léčiv z oběhu dětí.

Největší předností naší práce je převážně prospektivní charakter sledování. Dle dostupných údajů je naše sledování největším prospektivním souborem pacientek exponovaných UST a taktéž dosud největším publikovaným souborem farmakokinetických dat o transplacentárním přenosu UST v léčbě těhotných pacientek s IBD.

Závěr

Naše výsledky podporují dosud publikovaná limitovaná data o bezpečnosti vedolizumabu a ustekinumabu v těhotenství a naznačují dobrý bezpečností profil těchto biologik v graviditě. Zatímco je placentární farmakokinetika ustekinumabu shodná s farmakokinetikou anti-TNFa léčiv, u vedolizumabu byl pozorován rozdílný transplacentární přenos, který vedl k nižším hladinám léku v pupečníkové krvi ve srovnání s žilní krví matky v době porodu.

ORCID autorů

B. Pipek ORCID 0000-0002-0315-8845,

D. Ďuricová ORCID 0000-0002-6090-3522,

K. Mitrová ORCID 0000-0002-1836-3745,

M. Bortlík ORCID 0000-0002-6769-3003,

T. Douda ORCID 0000-0002-5716-2655,

P. Drastich ORCID 0000-0002-5656-9242,

P. Falt ORCID 0000-0001-8843-4716,

P. Klvaňa ORCID 0000-0002-7160-6929,

P. Kohout ORCID 0000-0003-1505-9972,

A. Novotný ORCID 0000-0002-7163-6095,

P. Svoboda ORCID 0000-0002-9176-6655,

M. Lukáš ORCID 0000-0002-1463-3840.

Doručeno/Submitted: 4. 1. 2022

Přijato/Accepted: 11. 1. 2022

MUDr. Barbora Pipek

Centrum péče o zažívací trakt

Nemocnice AGEL Ostrava-Vítkovice a. s.

Zalužanského 1192/15

703 84 Ostrava-Vítkovice

barbora.pipek@vtn.agel.cz