Cystická fibróza a exokrinní pankreatická insuficience

Download PDF English version

Authors: Tesarikova P. ^1,2; Kunovsky L. ^1,3; Trna J. ^1,2,4; Dite P. ^1,5; Jabandziev P. ⁶; Vaculová J. ¹; Kala Z. ³
Authors‘ workplace: Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic ¹; Gastroenterology Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Boskovice, Czech Republic ²; Department of Surgery, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic ³; Department of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Masaryk Memorial Cancer Institute Brno, Czech Republic ⁴; Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ostrava and Faculty Hospital Ostrava, Czech Republic ⁵; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic ⁶
Published in: Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303-307
Category: Clinical and Experimental Gastroenterology: Review Article
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2019303

Overview

Cystická fibróza (CF) je genetická choroba postihující řadu orgánů vč. orgánů trávicího traktu. Zatímco postižení plic je nejvíce život ohrožující, pankreas je jedním z prvních a nejvíce postižených orgánů. Mutace v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) vede k poklesu tvorby pankreatické šťávy a zvýšené koncentraci makromolekul, což ve svém důsledku vede k precipitaci v duktech s jejich následnou obstrukcí a poškozením. Výsledný klinický projev závisí na kombinaci jednotlivých mutací, potenciální přítomnosti mutací v dalších chorobu modifikujících genech a případně na přítomnosti faktorů prostředí. CFTR mutace se historicky člení do 5 tříd – závažné mutace (třídy 1–3) a mírné mutace (třídy 4–5). Stupeň postižení funkce CFTR závisí na kombinaci mutací obou alel CFTR a je obecně určován mírnější z přítomných mutací. Většina pacientů s CF vykazuje exokrinní pankreatickou insuficienci již od časného dětství, protože ke ztrátě funkčního parenchymu dochází již v průběhu nitroděložního vývoje či krátce po porodu. Tito pacienti pouze vzácně trpí pankreatickými komplikacemi typu rekurentní akutní pankreatitidy či chronické pankreatitidy, které se naopak mohou vyskytnout u menšiny pacientů s určitým stupněm reziduální pankreatické exokrinní funkce. Mutace v CFTR bývají nacházeny častěji též ve skupině pacientů s idiopatickou a alkoholickou pankreatitidou, nicméně důkazy nejsou jednoznačné. U pacientů s idiopatickou formou bývá též nalézána kombinace s mutacemi v genu pro pankreatický sekreční inhibitor (SPINK-1) a přítomnost různých faktorů prostředí. Malnutrice přímo souvisí se zhoršením prognózy pacientů s CF, a podávání trávicích enzymů proto tvoří základní prvek léčby CF. Snižování kyselosti žaludeční šťávy a suplementace vitaminů pak představují důležité pomocné nástroje léčby.

Doručeno: 11. 6. 2019

Přijato: 27. 7. 2019

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pa cientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení.

Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Podporováno Ministerstvem zdravotnictví ČR – koncepční rozvoj výzkumné organizace (FNBr, 65269705).

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů

Klíčová slova:

cystická fibróza – exokrinní pankreatická insuficience – pankreatitida – CFTR

Sources

1. Farrell PM, White TB, Ren CL et al. Diagnosis of cystic fibrosis: consensus guidelines from the cystic fibrosis foundation. J Pediatr 2017; 181: S4–S15. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.09.064.

2. David J, Chrastina P, Pešková K et al. Epidemiology of rare diseases detected by newborn screening in the Czech Republic. Cent Eur J Public Health 2019; 27 (2): 153–159. doi: 10.21101/cejph.a5441.

3. Český registr cystické fibrózy. [online]. Dostupné na: www.cfregistr.cz.

4. Kopelman H, Corey M, Gaskin K et al. Impaired chloride secretion, as well as bicarbonate secretion, underlies the fluid secretory defect in the cystic fibrosis pancreas. Gastroenterology 1988; 95 (2): 349–355. doi: 10.1016/0016-5085 (88) 90490-8.

5. Whitcomb DC, Ermentrout GB. A mathematical model of the pancreatic duct cell generating high bicarbonate concentrations in pancreatic juice. Pancreas 2004; 29 (2): e30–e40.

6. Feigelson J, Pécau Y, Poquet M et al. Imaging changes in the pancreas in cystic fibrosis: a retrospective evaluation of 55 cases seen over a period of 9 years. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 (2): 145–151.

7. Votava F, Kožich V, Chrastina P et al. Výsledky rozšířeného novorozeneckého screeningu v České republice. Čes-slov Pediat 2014; 69 (2): 77–86.

8. Skalická V. Terapeutické trendy cystické fibrózy. Pediatr praxi 2014; 15 (6): 340–334.

9. Castellani C, Duff AJ, Bell SC et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros 2018; 17 (2): 153–178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006.

10. Taylor CJ, Chen K, Horvath K et al. ESPGHAN and NASPGHAN report on the assessment of exocrine pancreatic function and pancreatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 61 (1): 144–153. doi: 10.1097/MPG.0000000000000830.

11. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016; 388 (10059): 2519–2531. doi: 10.1016/S0140-6736 (16) 00576-6.

12. Mickle JE, Cutting GR. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med Clin North Am 2000; 84 (3): 597–607.

13. Uc A, Fishman DS. Pancreatic disorders. Pediatr Clin North Am 2017; 64 (3): 685–706. doi: 10.1016/j.pcl.2017.01.010.

14. Bonadia LC, de Lima Marson FA, Ribeiro JD et al. CFTR genotype and clinical outcomes of adult patients carried as cystic fibrosis disease. Gene 2014; 540 (2): 183–190. doi: 10.1016/ j.gene.2014.02.040.

15. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993; 73 (7): 1251–1254. doi: 10.1016/0092-8674 (93) 90353-r.

16. Haardt M, Benharouga M, Lechardeur D et al. C-terminal truncations destabilize the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator without impairing its biogenesis. A novel class of mutation. J Biol Chem 1999; 274 (31): 21873–21877. doi: 10.1074/jbc.274.31.21873.

17. Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet 2003; 67 (Pt 5): 471–485.

18. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336 (7): 487–491. doi: 10.1056/NEJM199702133360707.

19. Fanen P, Wohlhuter-Haddad A, Hinzpeter A. Genetics of cystic fibrosis: CFTR mutation classifications toward genotype-based CF therapies. Int J Biochem Cell Biol 2014; 52: 94–102. doi: 10.1016/j.biocel.2014.02.023.

20. Durno C, Corey M, Zielenski J et al. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002; 123 (6): 1857–1864. doi: 10.1053/gast.2002.37042.

21. Wilschanski M, Durie PR. Patterns of GI disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007; 56 (8): 1153–1163. doi: 10.1136/gut.2004.062786.

22. Abu-El-Haija M, Valencia CA, Hornung L et al. Genetic variants in acute, acute recurrent and chronic pancreatitis affect the progression of disease in children. Pancreatology 2019; 19 (4): 535–540. doi: 10.1016/j.pan.2019.05.001.

23. Whitcomb DC. Value of genetic testing in the management of pancreatitis. Gut 2004; 53 (11): 1710–1717. doi: 10.1136/gut.2003.015511.

24. Cavestro GM, Zuppardo RA, Bertolini S et al. Connections between genetics and clinical data: role of MCP-1, CFTR, and SPINK-1 in the setting of acute, acute recurrent, and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010; 105 (1): 199–206. doi: 10.1038/ajg.2009.611.

25. Vue PM, McFann K, Narkewicz MR. Genetic mutations in pediatric pancreatitis. Pancreas 2016; 45 (7): 992–996. doi: 10.1097/MPA.0000000000000589.

26. Bertin C, Pelletier AL, Vullierme MP et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic mutations. Am J Gastroenterol 2012; 107 (2): 311–317. doi: 10.1038/ajg.2011.424.

27. Ellis I. Genetic counseling for hereditary pancreatitis – the role of molecular genetics testing for the cationic trypsinogen gene, cystic fibrosis and serine protease inhibitor Kazal type 1. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33 (4): 839–854. doi: 10.1016/j.gtc.2004.07.010.

28. Garg PK, Khajuria R, Kabra M et al. Association of SPINK1 gene mutation and CFTR gene polymorphisms in patients with pancreas divisum presenting with idiopathic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2009; 43 (9): 848–852. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181a4e772.

29. Singh VK, Schwarzenberg SJ. Pancreatic insufficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2017; 16 (Suppl 2): S70–S78. doi: 10.1016/j.jcf.2017.06.011.

30. De Boeck K, Weren M, Proesmans M et al. Pancreatitis among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic status and genotype. Pediatrics 2005; 115 (4): e463–e469. doi: 10.1542/peds.2004-1764.

31. Choi JY, Muallem D, Kiselyov K et al. Aberrant CFTR-dependent HCO3-transport in mutations associated with cystic fibrosis. Nature 2001; 410 (6824): 94–97. doi: 10.1038/35065099.

32. Wilschanski M, Novak I. The cystic fibrosis of exocrine pancreas. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3 (5): a009746. doi: 10.1101/cshperspect.a009746.

33.Whitcomb DC. Genetic polymorphisms in alcoholic pancreatitis. Dig Dis 2005; 23 (3–4): 247–254. doi: 10.1159/000090172.

34. Şişman G, Tuğcu M, Ayla K et al. Mutation analysis of PRSS1, SPINK1 and CFTR gene in patients with alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis: a single center study. Turk J Gastroenterol 2015; 26 (2): 176–180. doi: 10.5152/tjg.2015.4287.

35. Midha S, Khajuria R, Shastri S et al. Idiopathic chronic pancreatitis in India: phenotypic characterisation and strong genetic susceptibility due to SPINK1 and CFTR gene mutations. Gut 2010; 59 (6): 800–807. doi: 10.1136/gut.2009.191239.

36. Van de Vijver E, Desager K, Mulberg AE et al. Treatment of infants and toddlers with cystic fibrosis-related pancreatic insufficiency and fat malabsorption with pancrelipase MT. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53 (1): 61–64. doi: 10.1097/MPG.0b013e31820e208e.

37. Trapnell BC, Maguiness K, Graff GR et al. Efficacy and safety of Creon 24,000 in subjects with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2009; 8 (6): 370–377. doi: 10.1016/j.jcf.2009.08.008.

38. DiMagno EP. Gastric acid suppression and treatment of severe exocrine pancreatic insufficiency. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15 (3): 477–486. doi: 10.1053/bega.2001.0195.

39. Gan KH, Geus WP, Bakker W et al. In vitro dissolution profiles of enteric-coated microsphere/microtablet pancreatin preparations at different pH values. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10 (5): 771–775.

40. Ayoub F, Lascano J, Morelli G. Proton Pump inhibitor use is associated with an increased frequency of hospitalization in patients with cystic fibrosis. Gastroenterology Res 2017; 10 (5): 288–293. doi: 10.14740/gr917w.

41. Borowitz D, Durie PR, Clarke LL et al. Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41 (3): 273–285.

42. Maqbool A, Stallings VA. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14 (6): 574–581. doi: 10.1097/MCP.0b013e3283136787.

43. Condren ME, Bradshaw MD. Ivacaftor: a novel gene-based therapeutic approach for cystic fibrosis. J Pediatr Pharmacol Ther 2013; 18 (1): 8–13. doi: 10.5863/1551-6776-18.1.8.

44. Dřevínek P. Kauzální terapie cystické fibrózy. Postgrad med 2014; 16 (1): 21–22.

45. Brewington JJ, McPhail GL, Clancy JP. Lumacaftor alone and combined with ivacaftor: preclinical and clinical trial experience of F508del CFTR correction. Expert Rev Respir Med 2016; 10 (1): 5–17. doi: 10.1586/17476348.2016.1122527.

46. Walker S, Flume P, McNamara J et al. A phase 3 study of tezacaftor in combination with ivacaftor in children aged 6 through 11 years with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2019. In press. doi: 10.1016/j.jcf.2019.06.009.

47. Cuppens H. What is clinically relevant about the genetics of cystic fibrosis? In: Dominguez-Munoz JE (ed). Clinical pancreatology for practising gastroenterologists and surgeons. Blackwell Publishing 2005: 214–219.