Léčba jaterních metastáz kolorektálního karcinomu

Úvod:

U 60 % nemocných s kolorektálním karcinomem jsou diagnostikovány jaterní metastázy (JMKRK), ať už v době stanovení diagnózy nebo v průběhu léčby. Chirurgická léčba je nejdůležitější metodou léčby s 5letým přežíváním dosahujícím cca 50 %. Jaterní resekci však podstoupí méně než 20 % pacientů s JMKRK. Systémová léčba umožňuje u primárně neresekabilních pacientů resekční výkon, u jiných pacientů významně prodlužuje celkové přežívání. Stanovení léčebné strategie vychází z rozhodnutí multidisciplinárního týmu. Chirurgická léčba: Autoři definují technické i onkologické aspekty resekability, problematiku velikosti zbytkového jaterního parenchymu a možnosti jeho navýšení. Zmiňují možnosti chirurgické léčby – typy resekcí, víceetapové výkony, liver first approach či radiofrekvenční ablaci. Systémová léčba: Zaznamenává dynamický rozvoj, zmíněny jsou současné možnosti chemoterapie i biologické léčby, dále indikace k perioperační léčbě u resekabilních nálezů a konverzní terapii u primárně neresekabilních nálezů. Závěr: I přes pokroky v systémové léčbě představuje jaterní resekce jedinou potenciálně kurabilní metodu léčby JMKRK. Úzká spolupráce mezi chirurgy erudovanými v chirurgii jater a klinickými onkology v multidisciplinárních týmech je podmínkou navýšení resekability u pacientů s JMKRK.

Klíčová slova:

kolorektální karcinom – jaterní metastázy – resekce jater – systémová léčba

Úvod

Kolorektální karcinom (KRK) je ve světě třetí nejčastější nádor a jeho celosvětová incidence je rozdílná v závislosti na vyspělosti země [1]. Více než u 60 % nemocných s KRK jsou diagnostikovány jaterní metastázy (JMKRK). V polovině případů již v době stanovení diagnózy nebo v průběhu léčby – nejčastěji do 2 let [2]. Pacienti se synchronními metastázami dosahují horších výsledků v přežívání. Chirurgická léčba je jedinou potenciálně kurabilní metodou s 5letým přežíváním dosahujícím cca 50 % [3]. Obecně se v současnosti za iniciálně resekabilní považuje méně než 25 % pacientů [4]. Vyléčení pacienta s metastatickým onemocněním je spojeno s resekabilním onemocněním, u pacientů léčených pouze systémovou léčbou bylo 10leté přežívání zaznamenáno u méně než 1 % [5]. Společnou snahou onkologů a chirurgů je navýšit počet resekovaných pacientů. Stanovení adekvátní léčby nebo léčebné strategie by mělo vycházet z rozhodnutí multidisciplinárního týmu. Metastatický KRK již dávno nepatří mezi onemocnění, kde by jeden přístup vyhovoval všem pacientům, a proto snaha o co nejlepší léčebné výsledky vyžaduje optimalizaci  přístupu.

Chirurgická léčba

Kritéria resekability se významně mění. Resekabilita má totiž aspekt technický, určený chirurgem, a aspekt onkologický definovaný rizikem budoucí recidivy. Komplexnější ESMO klasifikace podle resekability dělí pacienty na:

1. iniciálně resekabilní standardním postupem;
2. pacienty resekabilní při použití rozšířeného postupu – vícedobé resekce, liver first approach (LFA), metody ovlivňující nárůst zbytkového jaterního parenchymu nebo kombinace resekce a radiofrekvenční ablace (RFA);
3. pacienty iniciálně neresekabilní, avšak konvertovatelné při dosažení léčebné odpovědi;
4. pacienty nepravděpodobně konvertovatelné nehledě na léčebnou odpověď [6].

Zaměříme-li se na technický „chirurgický“ aspekt, můžeme vycházet z publikovaného konsenzu doporučení managementu JMKRK [7]. Jako minimální bezpečný okraj resekátu je doporučeno dodržet alespoň 1 mm (dříve 1 cm). Dále je doporučeno zachovat alespoň dva jaterní segmenty s cévním zásobením a biliární drenáží. Není zmiňován počet metastáz, ani jejich velikost. Resekci je možné provést, pokud zůstane zachováno nejméně 30 % zdravého parenchymu. Právě nedostatečný zbytkový objem jater (FLR – future liver remnant) je hlavní příčinou neresekability. Nedostatečný FLR může vést k pooperačnímu jaternímu selhání. Z těchto důvodů se upřednostňují parenchym šetřící resekce (metastasektomie) před velkými resekčními výkony. Máme však i technické možnosti navýšení objemu FLR. Tyto postupy jsou založeny na principu přerušení příslušné větve portálního řečiště, který vede k nárůstu kontralaterální části. Nejčastěji se jedná o portální venózní embolizaci – metoda intervenční radiologie (obr. 1).

Dále existují různé modifikace dvoudobé jaterní resekce. V první době provedeme odstranění metastáz, nejčastěji z levého jaterního laloku, s podvazem pravé větve portální žíly [8]. Ve druhé době po nárůstu FLR doplníme pravostrannou hepatektomii.

Pouhá chirurgická ligace nevede k dostatečnému nárůstu FLR a je nutné ji doplnit aplikací alkoholu či kmenových mezenchymálních buněk nebo roztětím parenchymu v místě předpokládané resekce [9]. Cílem těchto metod je zvětšení objemu jaterní tkáně, který zůstane po resekci (obr. 2).

Liver first approach

Prognózu pacienta ovlivňuje daleko více generalizace než primární tumor. U mnoha pacientů s pokročilými synchronními JMKRK dochází k progresi během léčby primárního tumoru, která znemožňuje resekci jaterních metastáz. Sdružené výkony v jedné době (především velké jaterní resekce a resekce rekta) jsou zatíženy vyšší morbiditou a mortalitou [10]. V roce 2006 publikovali Mentha et al [11] prospektivní studii o 20 pacientech se synchronními JMKRK. Po iniciační fázi systémové léčby pacienti podstoupili resekci jater a po následné fázi adjuvantní chemoterapie, event. doplněné o radioterapii, resekci primárního nádoru. Daný algoritmus dokončili u 16 pacientů (80 %) s 3letým přežíváním 71 %. LFA je vyhrazen především pro tumory rekta a rektosigmatu, profit této metody musí být prokázán randomizovanými studiemi.

Radiofrekvenční ablace

Nedílnou součástí komplexní léčby pacientů s JMKRK jsou i ablativní metody, zejména RFA. Způsoby provedení jsou dva:

• perkutánní s CT či ultrasonografickou navigací;
• peroperační (laparoskopicky nebo při laparotomii).

RFA je zatížena nižší dobou hospitalizace a nižší morbiditou, ovšem za cenu horších dlouhodobých výsledků – vyšší výskyt lokální rekurence a kratší bezpříznakové přežití (DFS – disease free survival) a celkové přežití (OS – overal survival) [12,13]. Pokud nalezneme srovnatelné dlouhodobé výsledky, jedná se většinou o solitární malé léze (do 3 cm) a peroperační použití RFA (laparotomie) [14]. RFA se jeví jako vhodná u starších či polymorbidních pacientů, u reoperací pro recidivy JMKRK a u bilobárních výkonů, kdy kombinujeme resekci a RFA. Většina autorů nadále favorizuje resekční výkon [12].

Systémová léčba

Za posledních 20 let zaznamenala léčba metastazujícího KRK dynamický rozvoj, jenž vedl k signifikantnímu zlepšení prognózy onemocnění. Monoterapie 5-fluorouracilem s mediánem OS 12 měsíců [15] byla překonána zavedením novějších cytostatik, oxaliplatiny a irinotekanu na konci 90. let minulého století. Nejběžněji používané kombinace představují dublety FOLFIRI a FOLFOX/XELOX. Posunuly medián celkového přežití ke 20 měsícům [16]. Vstup cílené terapie do léčby metastazujícícho KRK v roce 2004 vedl k dalšímu zlepšení výsledků. Pevné místo zaujala léčba založená na inhibici angioneogeneze reprezentovaná bevacizumabem a afliberceptem. Antiangiogenní léčiva cílí na komunikaci mezi nádorovými buňkami a buňkami endotelu, ovlivňují mikroprostředí nádoru. Tuto léčbu je obecně možné použít u všech pacientů. Léčba cílená na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor), zastoupená monoklonálními protilátkami cetuximabem a panitumumabem, naproti tomu působí přímo na nádorových buňkách. Její efekt je však podmíněn neporušenou funkcí signální dráhy EGFR. Mutace, které se nejčastěji objevují v KRAS, event. NRAS a BRAF genech, vedou k přetrvávající aktivaci dráhy, na níž nemá blokáda EGFR vliv, a tudíž ani terapeutický efekt.

Pokrok v porozumění molekulární biologii, často stimulovaný výsledky epidemiologických, ale i klinických studií, ozřejmil neudržitelnost konceptu jednotné léčby pro všechny pacienty. V současnosti lze u obecné populace pacientů s metastazujícím KRK mluvit o mediánu celkového přežití cca 31 měsíců [17]. A právě heterogenita onemocnění společně s individualizovanou léčbou vedou k poměrně rozdílným výsledkům u jednotlivých podskupin onemocnění. Na jedné straně nyní stojí BRAF mutované tumory představující zhruba 7 % [18] všech KRK, které jsou při absenci mikrosatelitové instability spojeny s nejhorší prognózou onemocnění s mediánem celkového přežití 9–17 měsíců. Na druhé straně pacienti s levostrannou lokalizací nádoru wild type RAS + BRAF mohou dosahovat mediánu přežití až 38 měsíců. U resekabilního a resekovaného metastatického onemocnění je přežití srovnatelné jako u lokálně pokročilých KRK III. stadia.

Nejčastější používanou kombinační léčbou jsou dublety na bázi oxaliplatiny a 5-fluorouracilu, nejčastěji FOLFOX/XELOX nebo dublet na bázi irinotekanu a 5-fluorouracilu FOLFIRI. Volba biologické léčby k tomuto dubletu vychází z mutačního stavu RAS a BRAF proteinu – mutace jakéhokoli z nich činí anti-EGFR protilátky neúčinné a volba v 1. linii léčby připadá na bevacizumab, preferenčně kombinovaný s oxaliplatinou a 5-fluorouracilem [19]. U metastatického KRK s RAS + BRAF wild type fenotypem jsou k dispozici pro kombinaci s chemoterapií dvě monoklonální protilátky, chimérický cetuximab a plně humanizovaný panitumumab. Obě je možné použít v kombinaci s režimem FOLFOX [20,21] i FOLFIRI [22,23]. Volbu mezi podáním anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) a anti-EGFR léčby v 1. linii léčby metastatického KRK formovaly v roce 2016 publikované výsledky retrospektivní analýzy účinnosti biologické léčby v závislosti na lokalizaci tumoru ve studiích CALGB 80405, FIRE 3, PEAK a PRIME, které ukázaly významné rozdíly v terapeutické odpovědi mezi pravým a levým tračníkem [24–26]. Karcinomy pravého tračníku (cékum až celé kolon transversum do slezinného ohbí) měly horší prognózu přežití v porovnání s levým tračníkem, ale ještě více vynikly rozdíly v účinnosti anti-EGFR protilátek mezi pravým a levým tračníkem, kde dosahovaly významně lepších výsledků. Anti-VEGF léčba dosahovala v porovnání s anti-EGFR terapií lepších výsledků u pravého tračníku a naopak horších výsledků u levého tračníku. Je vhodné poznamenat, že u všech tří studií se jednalo o retrospektivní analýzy, které vyžadují ověření v prospektivní studii, přesto jsou tyto výsledky reflektovány v guidelines NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i ESMO (European Society for Medial Oncology).

Neoadjuvance u resekabilních nálezů

Rozhodnutí o tom, zda provést resekci metastáz v 1. době či nejdříve zahájit chemoterapii, nemusí být při zvážení všech relevantních faktorů jednoduché.

Od systémové léčby podané před samotnou resekcí očekáváme, že dokáže negativně ovlivnit populaci nádorových buněk a alespoň potenciálně eradikovat mikrometastatický rozsev, který je pod limitem detekce. V práci Bonneyho et al byl nalezen významný rozdíl v incidenci mikrometastáz (satelitní ložiska nádorových buněk v okolí jaterních metastáz, nejčastěji v 1 cm lemu jaterních metastáz) mezi skupinou pacientů léčených samotnou resekcí (65 %) a pacientů s předchozí chemoterapií (25 %) [27]. V opozici vůči použití neoadjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz stojí výsledky analýzy dat z mezinárodního registru LiverMetSurvey publikované v roce 2015 [28], v níž nebyl prokázán přínos neoadjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz a v jejímž rámci nebyla absence adjuvantní chemoterapie spojena s horším OS i DFS. V PloS One byla publikována retrospektivní studie z roku 2014 [29], která naznačila benefit neoadjuvance u rizikové podskupiny charakterizované přítomností více než dvou prognostických faktorů (primární tumor stadia T4, postižení uzlin u primárního nádoru, ≥ 4 jaterní metastázy, největší průměr metastázy ≥ 5 cm a hladina CEA (carcinoembryonic antigen)  ≥ 5 ng/ml).

Konverzní léčba

U primárně resekabilních nálezů může vést systémová léčba k významné léčebné odpovědi, tzv. downsizingu, která umožní resekci. Studie PRIME, CELIM, OPUS prokázaly významný efekt při kombinaci chemoterapie a biologické léčby (zejména anti-EGFR léčba). Resekabilita v těchto skupinách primárně neresekabilních pacientů dosahovala 15–55 % [27]. OS a DFS je u těchto pacientů, při srovnání s primárně resekabilními pacienty, bez signifikantního rozdílu [28]. Klíčová role při posouzení resekability u těchto pacientů je jejich opakované prezentování na multidisciplinárních týmech. Resekci indikujeme v okamžiku dosažení operability – s délkou podávání systémové léčby narůstá perioperační morbidita   (obr. 3–5) [30].

Závěr

Léčba pacientů s JMKRK nabízí širokou variabilitu postupů. Snažíme se preferovat léčbu šitou na míru (personalizovaná léčba). Chirurgická léčba zůstává zásadní léčebnou modalitou s 5letým přežíváním přes 50 %. Rozvoj technik resekcí i vývoj systémové léčby umožňuje navýšení resekability a zlepšení prognózy pacientů.

K navýšení resekability je však též třeba zlepšit spolupráci mezi chirurgy erudovanými v chirurgii jater a klinickými onkology v multidisciplinárních týmech. Soustředit bychom se měli zejména na skupinu potenciálně resekabilních pacientů.

Práce je podpořena MO 1012.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

Doručeno: 21. 9. 2018

Přijato: 10. 10. 2018

MUDr. Jiří Pudil

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

jiri.pudil@uvn.cz