Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní – první zkušenosti

Karcinomy slinivky břišní tvoří ~2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Nejčastějším histologickým typem (> 90 %) jsou duktální adenokarcinomy. Jedná se o nádorové onemocnění se silnou tendencí k lokální invazi a vzdálenému metastazování. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší.

Metody:
Do hodnocení bylo celkem zařazeno 23 pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem slinivky břišní léčených v období mezi lednem 2013 a červencem 2014 na Onkologické klinice 1. LF UK a ÚVN – VFN v Praze. Všichni nemocní, kteří absolvovali kombinovanou chemoterapii FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m², irinotekan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m², 5-fluorouracil bolus 400 mg/m², kontinuální 5-fluorouracil 2 400 mg/m² na 46 hod à 14 dnů), byli v 1. nebo 2. linii léčby v dobrém výkonnostním stavu (PS 0–1). Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí, doba do progrese onemocnění a celkové přežití) a výskyt nežádoucích účinků.

Výsledky:
Bylo dosaženo mediánu času do progrese 7,5 měsíce s dosažením jedné kompletní remise a šesti parciálních regresí dle RECIST. Medián počtu podaných cyklů byl 10 (1–17). Z důvodu nežádoucích účinků byl u šesti pacientů redukován irinotekan (u tří musel být následně úplně vysazen), u pěti pacientů byla redukována dávka oxaliplatiny (u tří musela být poté úplně vysazena). Bylo dosaženo mediánu celkového přežití 15,1 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru.

Závěr:
U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu FOLFIRINOX vést ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných.

Klíčová slova:
karcinom slinivky břišní – FOLFIRINOX – účinnost – toxicita

Karcinomy slinivky břišní tvoří ~2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubný novotvar). Incidence a mortalita jsou stabilizované s mírným nárůstem bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [1]. Nejčastějším histologickým typem (> 90 %) jsou duktální adenokarcinomy [2]. Jedná se o nádorové onemocnění se silnou tendencí k lokální invazi a vzdálenému metastazování. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Pětiletá doba přežití nemocných s karcinomem slinivky břišní je < 5 % [3,4]. Doba přežití byla stejná u mužů i žen [5]. Doba přežití u neléčeného metastazujícího onemocnění je ~2–3 měsíce [6].

Po dlouhých letech stagnace s monoterapií gemcitabinem [6,7] jako nejlepší možností systémové léčby přinesly výsledky dvou zásadních klinických studií kombinované chemoterapie (FOLFIRINOX: oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil/nab-paklitaxel plus gemcitabin) změnu klinických algoritmů jak lokalizovaného, tak metastazujícího onemocnění [8–10]. V klinické studii PRODIGE 4/ACCORD 11 byl medián celkové doby přežití při kombinaci FOLFORINOX 11,1 měsíců ve srovnání s 6,8 měsíci při monoterapii gemcitabinem [9]. V klinické studii IMPACT byl medián doby přežití 8,6 měsíců ve srovnání s 6,7 měsíci při monoterapii gemcitabinem [10].

Klinický trial PRODIGE 4/ACCORD 11 byl první klinickou studií, která změnila vnímání účinnosti chemoterapie v léčbě metastazujícího onemocnění. Použití režimu FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje medián celkové doby přežití (11,1 měsíců vs 6,8 měsíců; míra rizika 0,57; p < 0,0001) a signifikantně prodlužuje čas do progrese (6,4 měsíců vs 3,3 měsíců; míra rizika 0,47; p < 0,0001). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie stupeň 3/4 46 %, febrilní neutropenie 5 %). Hlavní obavou pro klinickou aplikaci FOLFIRINOXu je profil nežádoucích účinků. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené studii.

V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace oxaliplatiny, irinotekanu a bolusové dávky 5-fluorouracilu. Vliv dávkové modifikace na léčebnou účinnost není znám a je předmětem klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávkování nemusí být na úkor účinnosti při snížení toxicity režimu. V klinické studii fáze II s modifikací FOLFIRINOXu je použitá dávka irinotekanu 135 mg/m² a bolusová dávka 5-fluorouracilu 300 mg/m² s primární profylaxí pegfilgrastimem [9].

Pacienti a metody

Pacienti

V období mezi lednem 2013 a červencem 2014 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a ÚVN – VFN v Praze léčeno režimem FOLFIRINOX pro karcinom slinivky břišní 23 nemocných (16 mužů a 7 žen) s mediánem věku 59,7 let (43,2–68,9). Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (ve 13 případech, z toho materiál získán v šesti případech během explorativní laparotomie a v sedmi případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (v deseti případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (13 pacientů v PS 0 a 10 pacientů v PS 0). U čtyř nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery, tab. 3).

Podávaný režim

Režim FOLFIRINOX byl podáván ve schématu dle studie PRODIGE 4/ACCORD 11 (tab. 1) s 25% redukcí oxaliplatiny, irinotekanu a bolusu 5-fluorouracilu. Dvacet pacientů dostalo tento režim v 1. linii paliativní terapie a tři pacienti dostali tento režim ve 2. linii po selhání monoterapie gemcitabinem. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil včetně nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií.

Statistika

Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum, maximum. Čas do progrese a doba celkového přežití byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek.

Výsledky

Terapii kombinací FOLFIRINOX absolvovalo 23 pacientů s mediánem počtu cyklů 10 (1–17). Bylo dosaženo mediánu času do progrese 7,5 měsíce (graf 1). Nejlepší dosaženou odpovědí byla u jednoho pacienta kompletní remise (úplné vymizení všech sledovaných lézí), u šesti pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o > 30 %), u tří pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < 20 % nebo zmenšení tohoto rozměru o méně než 30 %), u pěti pacientů progrese onemocnění (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o > 20 % nebo výskyt nového ložiska). U sedmi pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po třech měsících terapie). U jednoho pacienta byla terapie po prvním cyklu ukončena, protože došlo k rychlému rozpadu tumoru pravděpodobně v důsledku vysoce účinné terapie s následnou hnisavou peritonitidou a rozvojem septického stavu. Pacient byl opakovaně operován a strávil přibližně jeden měsíc na jednotce intenzivní péče. Po stabilizaci stavu pokračoval gemcitabinem v monoterapii (t. č. je na 2. linii terapie). V současné době je 11 pacientů stále na léčbě FOLFIRINOX, jeden pacient podstoupil resekci pankreatu s nálezem kompletní patologické remise (tedy bez nálezu maligních buněk v resekátu pankreatu při vyšetření patologem) s následnou adjuvantní terapií gemcitabinem a jeden pacient absolvuje konkomitantní radiochemoterapii (následně je u něj plánován resekční výkon). U deseti pacientů byla zaznamenána progrese dle RECIST 1.1 kritérií.

U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (tab. 4) s výjimkou jednoho případu hnisavé peritonitidy s rozvojem septického stavu po 1. cyklu chemoterapie FOLFIRINOX. Během terapie došlo k průměrnému váhovému úbytku –0,17 kg (–4 kg až +2 kg). U šesti pacientů byl pro nežádoucí účinky redukován irinotekan (u čtyř pacientů pro průjmy stupně 3, u jednoho pro nauzeu stupně 3 a zvracení stupně 2 i přes antiemetickou premedikaci, u jednoho pro opakované cholangoitidy s výměnou a proplachy stentu). U dvou pacientů byl irinotekan úplně vysazen pro průjmy (od 7. cyklu) a u jednoho pro opakované cholangoitidy s elevací jaterních enzymů (od 4. cyklu). U pěti pacientů byla redukována dávka oxaliplatiny (u dvou pacientů pro neuropatie stupně 2, u dvou pacientů pro nauzeu a zvracení, u jednoho pro opakované cholangoitidy). U jednoho pacienta byla oxaliplatina pro neurotoxicitu úplně vysazena (od 15. cyklu), dále u jednoho pacienta pro alergickou reakci (od 7. cyklu) a u jednoho pro progredující nauzeu a zvracení (od 7. cyklu).

V dalších liniích (11 pacientů) byl u pěti pacientů podáván gemcitabin v monoterapii (u dvou v další linii kapecitabin), u dvou pacientů kapecitabin, u jednoho pacienta kombinace gemcitabin s nab-paklitaxelem, u jednoho nab-paklitaxel v monoterapii, u jednoho pacienta byl podáván FOLFOX 4 a jeden pacient byl léčen pouze symptomaticky.

Bylo dosaženo mediánu celkového přežití 15,1 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru.

Diskuze

Užití režimu FOLFIRINOX v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení času do progrese i celkového přežívání pacientů za cenu vyšší toxicity spojené s podáváním kombinované chemoterapie [8,9]. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (45,7 %, z toho 5,4 % febrilních neutropenií), únava (23,2 %), zvracení (14,5 %), průjem (11,4 %) a neuropatie (9,0 %) [9].

V rámci této pilotní analýzy bylo sledováno 23 pacientů, kteří byli režimem FOLFIRINOX léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha. U těchto pacientů bylo dosaženo mediánu času do progrese 7,5 měsíce s dosažením jedné kompletní remise a šesti parciálních regresí dle RECIST. Krom potvrzení významného prodloužení času do progrese a zvýšení procenta objektivních odpovědí (odpovídající datům z recentních multicentrických studií), a to i přes vstupní redukci dávek jednotlivých chemoterapeutik na 75 %, režim prokázal značný potenciál konverze primárně inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu na operabilní s dosažením dlouhodobé remise.

Z hlediska nežádoucích účinků byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky stupně 3–4 odpovídající datům z dostupné literatury (zvracení, průjmy, neuropatie). V rozporu s literaturou nebyla v tomto souboru zaznamenána žádná neutropenie stupně 3–4 nebo febrilní neutropenie pravděpodobně v důsledku vstupní redukce dávky chemoterapie o 25 %. U jednoho pacienta musela být terapie přerušena po 1. cyklu z důvodu rozvoje hnisavé peritonitidy se septickým stavem. Dle operačního protokolu došlo k perforaci tenkého střeva v místě prorůstání karcinomu pravděpodobně v důsledku odpovědi nádoru na podávanou léčbu s následným rozpadem rumorózní masy.

Mediánu doby celkového přežití se dosáhlo 15,1 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Tato data jsou však velmi limitována malým počtem pacientů a krátkým časem sledování.

Závěr

U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může vést užití režimu FOLFIRINOX v redukci na 75 % ke značnému prodloužení času do progrese, zvýšení procenta objektivních odpovědí a také celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných.

Práce vznikla v rámci projektu PRVOUK-P-27/LF1/1 a TIP FR-TI3/666.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno/Submitted: 29. 8. 2014

Přijato/Accepted: 6. 10. 2014

MUDr. Michal Vočka

Onkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

U Nemocnice 499/2, 128 00 Praha 2

michal.vocka@vfn.cz