Srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou a vysoká prevalencia centrálnej adipozity

Overview

Súčasťou charakteristík pacientov so srdcovým zlyhávaním (SZ) a so zachovalou ejekčnou frakciou (HFpEF –⁠ Heart Failure with preserved Ejection Fraction) býva expanzia tukového tkaniva v tele. Zatiaľ čo index telesnej hmotnosti (BMI –⁠ Body Mass Index) býva pokladaný za najčastejší ukazovateľ prítomnosti obezity, tak ukazovateľ prítomnosti centrálnej adipozity (tzv. pomer obvodu pása voči výške tela v cm, WHtR –⁠ Waist-to-Height Ratio) nám oznamuje obsah telesného tuku a jeho distribúcie v tele. Ukazovateľ WHtR nie je ovplyvňovaný kostnou ani svalovou masou v tele, ani pohlavím či etnicitou osoby, a preto je užitočným ukazovateľom u pacientov so HFpEF. Štúdia PARAGON-HF randomizovala 4 796 pacientov so SZ a ejekčnou frakciou ≥ 45 % k liečbe valsartanom alebo k liečbe sakubitril/valsartanom. Táto práca sa snaží charakterizovať vzťah BMI a WHtR ku klinickým prejavom pacientov v spomenutej štúdii, tiež k výskytu klinických príhod a tiež vzťah k inhibícii neprilyzínu (pri liečbe). Asi polovica (49 %) účastníkov mala obezitu podľa BMI (≥ 30 kg/m²), ale temer každý pacient (96 %) mal prítomnú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,5). Spomedzi pacientov, ktorí netrpeli obezitou (BMI < 30 kg/m²), malo 860 zaradených (37 %) prítomnú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,6). Zvýšené hodnoty oboch parametrov, t. j. BMI aj WHtR, asociovali so zvýšeným rizikom hospitalizácií pre SZ, avšak v porovnaní s parametrom BMI hodnota parametra WHtR lepšie lineárne asociovala s príhodami SZ –⁠ identifikovala hlavne tú proporciu pacientov, ktorí mali zvýšené riziko parametra nad hodnotou 30 %. Paradox obezity (t. j. lepšie prežívanie zaradených s väčšou adipozitou) sa preukázal vtedy, ak sa zhodnocoval parameter BMI, ale toto prežívanie zaradených nebolo lepšie, ak sa zhodoval parameter WHtR. Neprilyzínová inhibícia mala väčší efekt na výskyt srdcových príhod u podskupiny zaradených s vyššími hodnotami BMI aj WHtR, ale hodnotenie centrálnej adipozity (WHtR) ukázalo situáciu s príhodami presnejšie. V štúdii PARAGON-HF, oproti hodnoteniu výskytu SZ len podľa BMI, preukázalo hodnotenie WHtR prítomnosť HFpEF oveľa častejšie a lepšie. Teda parameter BMI nie je vhodný k zisťovaniu prítomnosti centrálnej adipozity, ktorá je zreteľnou črtou pacientov so HFpEF.

Klíčová slova:

obezita – inhibítor pre angiotenzínový receptor neprilyzínu – index telesnej hmotnosti (BMI) – pomer obvodu pása voči výške osoby v cm – srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou (HFpEF)

Úvod

Výskyt obezity u chorých so srdcovým zlyhávaním (SZ) je významný, čo sa osobitne týka chorých so SZ, ale so zachovalou ejekčnou frakciou (HFpEF –⁠ Heart Failure with preserved Ejection Fraction), ako to preukazujú viaceré nedávne klinické štúdie [1,2]. Zdá sa, že obezita tu nie je komorbiditou, ale podporuje priamo patofyziológiu či patogenézu HFpEF, a to vývojom systémového zápalu v myokarde u chorých, ale tiež podporou zápalového stavu v ich epikardiálnom tukovom tkanive [3,4]. Isté observačné štúdie, osobitne u pacientov so HFpEF, preukázali, že riziko vývoja SZ tu stúpa rýchlejšie u chorých s ťažkou obezi­tou [5]. Tieto štúdie však tiež preukázali, že liečebné intervencie s redukciou intenzity obezity (bariatrické zákroky, liečba pomocou GLP1-receptorových agonistov/GLP1-RA) redukujú aj systémovú inflamáciu, redukujú tiež objem epikardiálneho tuku, no a nakoniec redukujú aj riziko vývoja SZ [,6,7].

Dnes sa pre „preukázanie“ obezity používa tzv. parameter BMI (Body Mass Index), ktorý je však ovplyvnený aj kostnou a skeletnou svalovou masou, no a BMI varíruje podľa pohlavia, podľa geografického regiónu či podľa etnicity [8]. A navyše, BMI nevie vyjadriť distribúciu tukového tkaniva v tele. Tukové tkanivo v subkutánnej oblasti je biologicky benígnou hmotou (nemá vplyv na kardio-metabolické riziko), avšak expanzia tukového tkaniva okolo viscerálnych orgánov podporuje navýšenie prozápalového stavu (chovania) v organizme [9]. Biologická transformácia adipocytov v oblasti epikardiálneho tuku je významná, nakoľko epikard nie je oddelený od myokardu žiadnou „blanou“ (prekážkou) [3,4] –⁠ teda mikrocirkulácia je spoločná v epikarde a v priľahlom myokarde, a tak prozápalové adipocytokíny (syntetizované v adipocytoch) [10] vyvolávajú endotelovú inflamáciu, a jej následkom býva zánik mikrovaskulatúry a tiež vývoj myokardiálnej fibrózy [11] –⁠ a takto potom vzniká histologický nález u pacientov so HFpEF.

Prebytok viscerálneho tuku sa dnes preukazuje „parametrami“ tzv. centrálnej adipozity (obvod pása, pomer obvodu pása s obvodom okolo bedier a tiež pomerom obvodu pása s výškou tela) [12]. Poznámka: pomer obvodu pása s obvodom bedier býva ovplyvňovaný variáciami v gluteálnom svalstve, tiež štruktúrou panvi a telesným tvarom –⁠ a zdá sa, že pomer obvodu pása s výškou tela je tým dobrým parametrom centrálnej obezity [13]. Tieto parametre sú oproti hodnote BMI silnejšími prediktormi výskytu systémovej telesnej inflamácie, expanzie epikardiálneho tuku, prítomnosti hypertrofie ľavej komory ale i diastolickej dysfunkcie [13,14], ale aj incidencie trombotických kardiovaskulárnych (KV) príhod, osobitne výskytu HFpEF [15].

Významnou a veľkou klinickou štúdiou, ktorá priniesla užitočné nové informácie, bola štúdia PARAGON-HF, ktorá porovnávala u pacientov s prejavmi HFpEF výskyt príhod i znášanlivosť liečby v ramene sakubitril/valsartan (ARNI) vs v ramene liečby valsartanom [16]. A v tejto analýze hľadali autori aj asociácie medzi obezitou (BMI) a centrálnou obezitou (podľa indexu pomeru obvodu pása k výške pacienta/WHtR –⁠ Waist-to-Height Ratio) voči klinickým príhodám, a to podľa typu liečby u pacientov so HFpEF [16].

Charakteristika pacientov v štúdii PARAGON-HF

Podrobný popis štúdie PARAGON-HF a jej hlavných výsledkov bol publikovaný [16], preto len stručne: bola to medzinárodná, randomizovaná, dvojito-slepá klinická štúdia, ktorá porovnávala vo dvoch ramenách liečbu sakubitril/valsartanom s liečbou len valsartanom u pacientov so HFpEF. Do štúdie zaradili pacientov starších ako 50 rokov s klasifikáciou NYHA srdcového zlyhávania II. až IV. typu, s ejekčnou frakciou ľavej komory ≥ 45 %, so zvýšenými sérovými hladinami natriuretických peptidov, a tiež s preukázaným štrukturálnym srdcovým ochorením a na diuretickej liečbe aspoň po dobu 30 dní pred skríningom. Pacienti podpisovali informovaný súhlas.

V úvode štúdie, t. j. v tzv. run-in perióde, si pacienti zvykli na priebeh štúdie, no a následne boli všetci randomizovaní (ale tiež dvojito zaslepení voči liečbe) zaradení k liečbe buď sakubitril/valsartanom (97/103 mg 2-krát denne) alebo k liečbe len valsartanom (v cieľovej dávke 160 mg 2-krát denne); pacientov v štúdii sledovali 35 mesiacov (medián trvania štúdie). Primárnym cieľom (primárnym end-pointom) štúdie bol „spoločný výskyt hospitalizácií pre SZ a výskyt KV-úmrtí“.

Vyhodnocovanie tzv. antropometrických parame­trov: BMI je obecne známym parametrom obezity a je známe, ako sa v praxi získava. V prípade BMI (podľa WHO) máme tieto kritériá obezity: podhmotnosť (< 18,5 kg/m²), normálna hmotnosť (18,5–24,9 kg/m²), nadhmotnosť (25,0–29,9 kg/m²), obezita triedy I (30,0–34,9 kg/m²) a obezita triedy II (35,0–39,9 kg/m²). Pacienti s hodnotou BMI ≥ 40 kg/m² zaradení neboli. WHtR je hodnota získaná u pacienta nasledovne –⁠ zmeria sa obvod pása pacienta a táto hodnota je delená výškou (obe hodnoty v centimetroch). Ešte iným parametrom je hodnota WHR (Waist-to-Hip-Ratio), podľa ktorej je obvod pása delený obvodom okolo bedier (v cm). V prípade WHtR boli pacienti zaraďovaní (podľa NICE –⁠ National Institute for health and Care Excelence) nasledovne: kategória < 0,5 (bez centrálnej adipozity), kategória ≥ 0,5 až < 0,6 (mierna-stredne ťažká centrálna adipozita) a ≥ 0,6 (značná/ťažká centrálna adipozita) [13,17].

Štatistická analýza využívala tzv. Coxov proporcionálny hazard model zohľadňujúci spomenuté antropometrické parametre. Analýza využila STATA verziu 17.0 [18].

Výsledky štúdie

BMI aj WHtR boli získané meraním (aj opakovaným) u 4 796 pacientov spomedzi 4 534 pacientov. Medián BMI bol 29,8 (u žien 30,1 a u mužov 29,5) kg/m². Medián WHtR bol 0,63 u žien a 0,62 u mužov.

Klinické charakteristiky pacientov podľa parametrov BMI a WHtR

Asi polovica (49 %) účastníkov štúdie boli obézni (podľa BMI ≥ 30 kg/m²) a takmer všetci (96 %) účastníci v štúdii mali centrálnu adipozitu (podľa WHtR ≥ 0,5) –⁠ pričom 33 % pacientov malo miernu až stredne ťažkú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,5 až < 0,6) a 67 % pacientov malo značnú či veľkú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,6). V ďalšej podskupine pacientov (714 osôb s BMI < 25 kg/m², t. j. osoby s normálnou váhou či podváhou) malo 566 pacientov (79 %) hodnotu WHtR ≥ 0,5 (teda trpeli centrálnou adipozitou). V podskupine neobéznych bolo 2 306 pacientov (BMI < 30 kg/m²), z nich malo 860 (37 %) značnú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,6). V podskupine ázijských pacientov bolo len 26 % obéznych podľa BMI, ale 93 % pacientov malo prítomnosť centrálnej adipozity podľa WHtR, a 47 % pacientov malo dokonca prítomnú výraznú centrálnu adipozitu (WHtR ≥ 0,6).

Obecne sa preukázalo, že osobami so zvýšenou hodnotou BMI a WHtR sú častejšie ženy a diabetici, osoby s vyššími hodnotami systolického krvného tlaku, osoby s nižšími sérovými hodnotami natriuretických peptidov, osoby so zhoršenou renálnou funkciou a so zhoršenou glukózovou toleranciou (podľa hodnôt HbA_1c), tiež osoby so zhoršením skóre KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Cirkulujúce sérové hladiny kolagénových biomarkerov (carboxyl–terminal telopeptide collagen Type I a N –⁠ terminal propeptide of collagen Type III) boli zvýšené, ak stúpali u pacienta hodnoty BMI a WHtR, čo platilo pre obe pohlavia.

Antropometrické parametre a výskyt klinických príhod

Jestvuje jasný priamy vzťah medzi obezitou (vyjadrenou podľa BMI) či medzi centrálnou adipozitou (vyjadrenou podľa WHtR) a rizikom výskytu hospitalizácií pre SZ a výskytu KV-úmrtí (primárny end-point, t. j. hlavný cieľový ukazovateľ). Ale tento vzťah v prípade obezity hodnotenej podľa BMI naberá nárast výskytu primárneho end-pointu až pri hodnote BMI ≥ 30 kg/m², zatiaľ čo v prípade centrálnej adipozity hodnotenej podľa WHtR je nárast výskytu „primárneho end-pointu“ už od začiatku hodnôt WHtR lineárne narastajúci [18]. Práve uvedený vzťah závisí dominantne na výskyte hospitalizácií pre SZ (nezávisí od výskytu prípadov celkovej mortality a ani od výskytu KV-mortality). Okrem toho vzťah medzi BMI či WHtR a výskytom primárneho end-pointu je strmší u žien v porovnaní s mužmi.

Ako už bolo uvedené hore, vzťah medzi obezitou (vyjadrenou podľa BMI) či centrálnou adipozitou (vyjadrenou podľa WHtR) a výskytom primárneho end-pointu (podobne je to aj pri vzťahu s výskytom len hospitalizácií pre SZ) je u BMI až pri hodnote ≥ 30 kg/m²), u WHtR je nárast výskytu hospitalizácií pre SZ lineárne zvyšovaný od najnižšej po najvyššiu hodnotu WHtR [18].

Vzostup rizika pre vznik hospitalizácií v dôsledku SZ sa udial z hľadiska BMI len v podskupine s BMI ≥ 35 kg/m², čo sa týkalo len asi 20 % zaradených pacientov, a toto riziko činilo 1,47 (95% CI 1,12–1,93). Vzostup rizika pre vznik hospitalizácií sa udial z hľadiska WHtR u pacientov s hodnotou ≥ 0,6, čo sa dotýkalo 63 % zaradených pacientov, a riziko tu bolo vyššie s hodnotou 1,67 (95% CI 1,03–2,71). Uvedené vzťahy (obezita definovaná podľa BMI a centrálna adipozita definovaná pomocou WHtR vs výskyt hospitalizácií pre SZ) boli strmšie v prípade žien.

Antropometrické parametre a vplyv liečby neprilyzínom na výskyt klinických príhod

V porovnaní s liečbou valsartanom mala liečba sakubitril/valsartanom len mierny vplyv (13 % redukcia rizika) na primárny end-point (výskyt hospitalizácií pre SZ a výskyt KV-mortality), pričom väčší vplyv bol na redukciu hospitalizácií pre SZ. Intenzita benefitu na primárny end-point bola vyššia u osôb s vyššou hodnotou BMI, hlavne v podskupine pacientov s BMI ≥ 30 kg/m². Ak sa zohľadňovala pri benefite hodnota WHtR, tak sa benefit na primárny end-point nepotvrdil.

Ak sa hore uvádzaný vzťah dotýkal len výskytu hospitalizácií pre SZ, liečba neprilyzínom mala efekt (redukcia hospitalizácií pre SZ) u pacientov s BMI ≥ 30 kg/m² a s WHtR ≥ 0,6. Liečba sakubitril/valsartanom neredukovala riziko pre KV-úmrtie. Neboli pohlavné rozdiely v efekte liečby sakubitril/valsartanom na výskyt primárneho end-pointu pri zohľadňovaní BMI a pri zohľadňovaní WHtR.

Rozprava

Porucha distenzibility ľavej komory srdca u pacientov so HFpEF sa dnes vzťahuje k mikrovaskulárnej endotelovej dysfunkcii koronárneho systému –⁠ preto vzniká koronárna mikrovaskulárna rarefakcia (zánik mikrovaskulatúry) a tiež kardiálna fibróza [11]. U týchto pacientov býva koronárna mikrovaskulatúra poškodzovaná systémovou inflamáciou súvisiacou s expanziou a biologickou transformáciou epikardiálneho tukového tkaniva. Práve zmena (transformácia) tukového epikardiálneho tkaniva secernuje prozápalové adipo­cytokíny, tie potom prechádzajú (difundujú) do blízkeho myokardu, v ktorom vyvolávajú myokardiálnu inflamáciu a tá potom vedie následne k deštrukcii koronárnych mikrotepien (kapilár), a tak následne tu vzniká myokardiálna fibróza [19].

Z epidemiologického hľadiska sa zdá, že obezita je najčastejšou príčinou vzniku/vývoja systémového zá­palu a tiež expanzie epikardiálneho tukového tkaniva –⁠ prítomnosť obezity je potom súčasťou fenotypu u chorých so HFpEF [20]. Tento obezitný fenotyp u HFpEF vie dnes ovplyvňovať GLP1-receptorové agonisty (GLP1-RA) a tiež tzv. kombinované GLP1/GIP-receptorové agonisty (Glucose-dependent Insulinotropic Poly­petide receptor) –⁠ v prvom prípade (u GLP1-RA) je to semaglutid a v druhom prípade (u GIP-RA) je to tirzepatid. Vedia potlačiť systémovú prozápalovú reakciu, a tým zlepšujú i klinický stav a výskyt nežiaducich KV-príhod u pacientov s obezitou a so HFpEF [6,7].

Donedávna bola primárnym základom pre tzv. obezitný fenotyp HFpEF potreba súčasného nálezu prítomnosti obezity podľa definície BMI ≥ 30 kg/m² (teda WHO definícia obezity) [20]. Avšak dnes už vieme, že BMI býva silne ovplyvňovaný masou kostného tkaniva a masou kostrového svalstva, a ďalej už vieme, že BMI varíruje značne podľa pohlavia a podľa etnicity –súčasťou BMI je tiež nielen biologicky benígny subkutánny tuk, ale aj patofyziologicky aktívny periviscerálny tuk. A práve NICE či iné inštitúcie navrhli, aby bola presnejšie definovaná klinicky dôležitá expanzia masy viscerálneho tuku (dnes sa užíva termín centrálna adipozita) –⁠ a túto adipozitu meriame (či odhadujeme presnejšie, než je tomu podľa hodnotenia BMI) pomocou WHtR, t. j. pomerom obvodu pása voči výške tela [13,17]. Index WHtR je lepším indikátorom (nielen obe­zitou podmieňovanou systémovou inflamáciou) in­flamácie meranej hodnotením CRP v sére, ale tiež prítomnosťou inzulínovej rezistencie a prítomnosťou kardio-metabolických rizikových faktorov, a to i u ľudí bez prítomnosti SZ [12,14]. Okrem toho klinické štúdie preukázali, že WHtR je lepším prediktorom rizika výskytu veľkých nežiaducich KV-príhod vrátane vzniku SZ [15]. Hodnota WHtR koreluje veľmi dobre s „hrúbkou“ (teda s množstvom) epikardiálneho tuku [21], no a koreluje výborne s parametrami abnormálneho dia­stolického plnenia [22].

Expanzia viscerálneho tukového tkaniva spôsobuje biologickú transformáciu tohto tkaniva a adipocyty potom secernujú adipocytokíny, ktoré pôsobia antina­triureticky (preto nastáva expanzia plazmatického objemu), tiež prozápalovo (preto vzniká koronárna mikro­vaskulárna rarefakcia, t. j. zánik mikrovaskulatúry) a vedie až k myokardiálnej fibróze. Preto dochádza k obmedzovaniu perikardiálneho priestoru a tiež k obmedzovaniu dilatácie ľavej komory srdca (preto sa v dutine ľavej komory zvyšuje v diastole krvný tlak) [19].

Ukazovateľ WHtR je lepším parametrom ako BMI v predikcii nežiaducich príhod u chorých so SZ a s redukovanou ejekčnou frakciou [23]. Dnes, zdá sa, by tomu mohlo byť podobne aj u chorých so HFpEF, t. j. lepší ukazovateľ bude aj tu asi WHtR, než je BMI, ale zatiaľ to nebolo definitívne preukázané).

V tejto štúdii bola obezita (podľa BMI) prítomná len asi u polovice zaradených pacientov so HFpEF. Ale obezita z hľadiska centrálnej adipozity (podľa WHtR) bola definovaná (teda aj prítomná) u temer všetkých zaradených. Je tiež dôležitým zistením , že temer 80 % pacientov s BMI < 25 kg/m² malo prítomnú centrálnu adipozitu (podľa WHtR ≥ 0,5) a medzi pacientami bez obezity (podľa BMI < 30 kg/m²) malo temer 40 % značnú centrálnu adipozitu (podľa WHtR ≥ 0,6). V oblasti ázijskej populácie (v tejto štúdii) len 26 % zaradených malo prítomnú obezitu (podľa BMI), ale temer 50 % z nich malo prítomnú značnú centrálnu adipozitu (podľa WHtR). Tieto údaje mohli byť ale ovplyvnené vstupnými kritériami štúdie PARAGON-HF [16], pretože kritériá vylúčili pacientov s BMI > 40 kg/m² a s nižšími sérovými hladinami natriuretických peptidov, lebo tým minimalizovali účasť pacientov s morbídnou obezitou v štúdii.

Tieto nálezy podporujú hypotézu (robia ju potvrdenou), že viscerálna adipozita je integrálnou a asi univerzálnou črtou HFpEF [24]. Teda viscerálna obezita sprevádza fenotyp pacientov so HFpEF a nedá sa diagnostikovať BMI kritériami obezity (≥ 30 kg/m²) [20]. V ďalšej štúdii (len 139 pacientov z Ázie) sa to isté potvrdilo u chorých so HFpEF.

U pacientov, u ktorých sa postupne zvyšovali hodnoty BMI aj WHtR, sa častejšie vyskytovala hypertenzia a diabetes, ďalej tieto osoby mali nižšie sérové hladiny natriuretických peptidov, tiež mali horšiu renálnu funkciu a vykazovali vyššie sérové hladiny profibrotických kolagénových biomarkerov. Preukazuje sa, že práve uvedené zmeny nastávajú v dôsledku biolo­gic­kého pôsobenia aktívnych adipocytov v expandovanej mase tukového tkaniva. To podporuje vývoj inzulínovej rezistencie, zvyšuje renálnu sympatickú nervovú aktivitu (sprostredkovanú produkciou leptínu v adipocytoch), podporuje sekréciu aldosterónu a tvorbu prozápalových adipocytokínov, ktoré spoločne podporujú vzostup krvného tlaku (hypertenziu), tiež systémovú inflamáciu a urýchľujú a zvyšujú stav kardiálnej a renálnej fibrózy [11,25,26]. Diétou podporovaná expanzia tukového tkaniva podporuje v adipocytoch novotvorbu tzv. clearance receptorov (odstraňujú natriuretické receptory, ale aj neprilyzín) [27], čo sčasti vysvetľuje znížené sérové hladiny natriuretických peptidov u obezity [28], no strata (chýbanie) signalizácie z natriuretických peptidov podporuje ďalej vývoj glu­kózovej intolerancie, vývoj kardiálnej hypertrofie a pod­poruje aj fibrotizáciu v KV -⁠ systéme [27]. Okrem toho, obezita podporuje expanziu plazmatického objemu, ktorú obvykle sprevádza glomerulárna hyperfiltrácia [29]. Vzostup perirenálneho tuku (v dôsledku viscerálnej adipozity) tak môže viesť k vzostupu aktivity sympatického nervového systému, čo je vyvolávané vzostupom sérovej hladiny leptínu, ale vedie to obvykle aj k deplécii natriuretických peptidov v sére: súčasťou týchto procesov býva nárast inflamácie a fibrózy v renálnom parenchýme [26,27,30,31]. Tieto mechanizmy dovoľujú vysvetliť akcelerovanie progresie chronického obličkového zlyhávania u pacientov s vyššími hodnotami obezity podľa WHtR [32] a tiež dovoľujú vysvetlenie renoprotekcie u bariatrického zákroku [33]. Nie je teda prekvapením, že súčasťou chorých so HFpEF býva porucha renálnej funkcie [27,34].

V nedávnych klinických štúdiách sa využíval ukazo­vateľ obezity BMI ako predikujúci rizikový faktor pre výskyt príhod u pacientov so SZ. Osoby s hodnotou BMI ≥ 30 kg/m² mávali zvýšené riziko pre zhoršenie klinického stavu SZ, ale často preukazovali znížené riziko KV -⁠ alebo celkovej mortality. Tomuto stavu, tomuto pozorovaniu sa hovorilo „paradox obezity“ –⁠ bolo vtedy prekvapením, že adipozita je tiež príčinou SZ a redukcia adipozity (obezity) odstraňuje (zmierňuje) stav SZ, ale pacienti s vyššou hodnotou BMI mávali obvykle nižšie mortalitné riziko [35,36]. Sčasti sa tzv. obezitný paradox dal vysvetliť skutočnosťou, že sa súčasne nemerali (neanalyzovali) ďalšie parametre, a štúdie, ktoré zohľadňovali pri vysvetľovaní spomenutého obe­zitného paradoxu aj iné parametre, vedeli znížiť silu obezitného paradoxu, ale nevedeli ho odstrániť [23,37]. Avšak ak hodnota BMI odráža zachovanie kostnej masy a masy skeletného svalstva (teda ak nie je prítomná kachexia), potom by sa mohla vyskytovať redukcia rizika mortality u pacientov s vyššou hodnotou BMI.

Autori tejto práce [18] potvrdili možnosť uvedeného vysvetlenia obezitného paradoxu využitím hodnotenia obezity pomocou parametra WHtR, ktorý zhodnocuje tzv. viscerálny tuk osoby (a nie kostnú či svalovú kostrovú masu). Preukázali významný a lineárny vzťah medzi parametrom WHtR a následným výskytom hospitalizácií zaradených pacientov pre SZ, a to bez prítomnosti obezitného paradoxu v tejto štúdii. Preukázali tiež silné prepojenie medzi adipocytovou masou a degradáciou (t. j. redukciou koncentrácie v sére) natri­uretických peptidov [26]. Preukázali, že vzťah medzi obezitou a klinickým stavom SZ sa oslabuje, ak zohľadníme hodnotu natriuretických peptidov v sére u pacientov. Dôležitý bol výsledok štúdie, ktorý preukázal, že hodnota BMI identifikuje 30 % vzostup výskytu hospitalizácií pre SZ len vtedy, ak je hodnota BMI ≥ 35 kg/m² (a v štúdii bolo len 20 % takých pacientov so HFpEF). Toto riziko vývoja HFpEF bolo identifikovateľné pomocou parametra WHtR vtedy, keď jeho hodnota bola ≥ 0,6 (takých pacientov v štúdii bolo 63 %). Tento ukazovateľ je teda v predvídaní vývoja HFpEF presnejší ako BMI.

V porovnaní s pacientami, ktorí trpia SZ s redukovanou ejekčnou frakciou (HFrEF –⁠ Heart Failure with reduced Ejection Fraction) mávajú pacienti so HFpEF vyšší výskyt tzv. zhoršení klinického stavu SZ, ale mávajú obvykle nižšiu mortalitu. Je preto pozoruhodné, že v štúdii PARAGON-HF sa nepreukázala asociácia medzi centrálnou adipozitou a celkovou mortalitou, čím sa HFpEF líši od iných klinických štúdií s pacientami so HFpEF (obvykle zaradenými tu však boli aziati) [38]. Dôležitá je i skutočnosť, že KV-mortalita nebýva redukovaná liečbou inhibítormi neprilyzínu, ani liekmi, ktoré blokujú mineralokortikoidné receptory, a ani SGLT2-inhibítormi, hoci práve spomenuté moderné liečivá inak redukujú riziko zhoršenia SZ s potrebou hospitalizácie [16,39,40]. Aktivovaním oboch –⁠ GLP1-RA aj GIP-RA sa redukuje množstvo parakardiálneho tukového tkaniva a tiež riziko zhoršenia stavu SZ u pacientov so HFpEF a s obezitou, ale liečba neovplyvňuje KV-mortalitu [7,41].

Iní autori zdôrazňovali, že okrem spomínaných no­vých liečiv, tzv. inkretínov, ako sú GLP-1RA a GIP-RA, sa ukazuje tiež, že antagonisty mineralokortikoidných receptorov a antagonisty neprilyzínu a tiež SGLT2-inhibítory sú účinné u pacientov s obezitnou formou HFpEF [42,43]. Centrálna adipozita obvykle zvyšuje schopnosť akcie spironolaktónu a eplerenónu v oblasti redukcie morbidity a mortality u pacientov so SZ a s redukovanou ale i zachovalou ejekčnou frakciou [44]. Okrem toho SGLT2-inhibítory indukujú stav hladovania, a tento stav charakterizuje i redukcia centrálnej adipozity a zoštíhlenie osoby, ale nastáva tu aj normalizácia prozápalového stavu v epikardiálnej tukovej mase. Tento efekt potlačenia prozápalového stavu je zvýšený u obéznych pacientov –⁠ nastáva obvykle zlepšenie zdravotného stavu osoby [2,45]. Ohľadne účinku sakubitril/valsartanu je dobré pripomenúť, že hypertrofované adipocyty mávajú obvykle zvýšenú expresiu neprilyzínu [46], ale expanzia epikardiálneho tukového tkaniva býva sprevádzaná potlačením tvorby natriuretických peptidov [47] a potenciácia natriuretických peptidov podporuje lipolýzu a redukuje prozápalový stav adipocytov [48,49]. Treba ešte pripomenúť, že sa vyskytol väčší efekt inhibície neprilyzínu na primárny end-point u chorých s WHtR ≥ 0,6.

Posolstvo

Uvedená veľká klinická štúdia u pacientov s prítomným HFpEF (EF ≥ 45 %) preukázala, že tzv. obezitný fenotyp HFpEF bol prítomný asi u polovice pacientov (ak sa obezita definovala podľa hodnoty BMI), avšak tzv. centrálna adipozita (definovaná podľa parametra WHtR) bola prítomná prakticky u všetkých pacientov, vrátane pacientov ázijského pôvodu. Dôležitým zistením je i skutočnosť, že parameter WHtR lineárne asocioval s výskytom príhod SZ. Parameter WHtR identifikoval vyššiu proporciu zaradených pacientov so zvýšeným KV-rizikom (≥ 30 %) a v prípade WHtR sa nepreukázala prítomnosť paradoxu obezity.

Údaje štúdie preukázali, že BMI je nespoľahlivým pa­rametrom obezity, ev. adipozity. Údaje tiež preukázali, že v klinickej praxi jestvuje osobitný fenotyp SZ –⁠ obe­zitný fenotyp HFpEF. Parameter WHtR týchto pacientov veľmi úspešne identifikuje a je spôsobom, ako týchto chorých diagnostikovať aj liečiť redukciou obe­zity či adi­pozity.