Antikonvulzivní biotargety digoxinu: studie in silico a ověření in vivo

Overview

Jednou ze slibných možností, jak zvládnout multirezistentní epilepsii, může být kromě tradičních antiepileptik (AED) také použití léků z jiných farmakologických skupin -⁠ tzv. "neantiepileptik". Mezi takovými léky si zvláštní pozornost zaslouží srdeční glykosid digoxin. Bylo zjištěno, že subkardiotonické dávky digoxinu vykazují jednak vlastní antikonvulzivní účinek, jednak se ukázalo, že zvyšují antikonvulzivní potenciál klasických AED. Mechanismy tohoto účinku a pravděpodobné mozkové biotargety, s nimiž mohou tyto vlastnosti digoxinu souviset, však zůstávají zcela neznámé. Bylo provedeno molekulární dokování digoxinu k následujícím cerebrálním biotargetům: GABAAR, GlyR, mGluR5, AMPAR, hBCATc, mGlu8R, NMDA-GluN1, KCNQ2, COX-1 a COX-2. Pro potvrzení výsledků in silico byly provedeny farmakologické studie in vivo v podmínkách akutních záchvatů vyvolaných bikukulinem a pentylenetetrazolem u myší. Bylo zjištěno, že digoxin vykazuje vysokou afinitu ke GABAergním biotargetům a identickou afinitu jako retigabin k napěťově řízeným draslíkovým kanálům KCNQ2 in silico. Výsledky in vivo plně potvrzují molekulárním dokováním zjištěné GABAergní vlastnosti srdečního glykosidu: digoxin poskytuje silnou antikonvulzivní aktivitu na modelu akutních primárně generalizovaných záchvatů vyvolaných bikukulinem a mírný antikonvulzivní účinek při pentylenetetrazolovém rozněcování. Zároveň byla odhalena schopnost digoxinu maximálně zvýšit antikonvulzivní potenciál valproátu sodného. Bylo tedy prokázáno, že antikonvulzivní vlastnosti digoxinu s největší pravděpodobností souvisejí se schopností zvyšovat inhibiční vlastnosti GABA a GABAergních látek.

Klíčová slova:

digoxin – dokování – antikonvulzivní aktivita – molekulární cíle – experimentální záchvaty