Homocysteín a sclerosis multiplex

Overview

Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému, ktorého etiológia nie je doteraz úplne objasnená. Predpokladá sa účasť genetickej predispozície v kombinácii s vplyvom vonkajších i vnútorných faktorov. V poslednom období sa do popredia dostáva úloha homocysteínu v patogenéze tohto závažného ochorenia. Niektoré štúdie dokázali vplyv hyperhomocysteinémie nielen na vznik samotného ochorenia SM, ale aj na jeho progresiu. Z psychiatrických symptómov u SM je najviac preskúmaná asociácia hyperhomocysteinémie k depresii a ku kognitívnej dysfunkcii. Príčina hyperhomocysteinémie môže byť vrodená i získaná. Medzi najčastejšie získané príčiny patrí deficit vitamínu B12, kyseliny listovej, chronické zlyhanie obličiek, hypotyreóza a chronická expozícia niektorým látkam. Je dôležité tieto komorbidity či rizikové faktory včasne rozpoznať, nakoľko môžu výrazne zasiahnuť do patogenézy SM a jej priebehu.

Klíčová slova:
sclerosis multiplex –⁠ homocysteín –⁠ depresia –⁠ kognitívne poruchy

Zoznam skratiek

HCy            homocysteín

hyperHCy  hyperhomocysteinémia

SAM           S ‑⁠ adenozylmetionín

MTHFR     metyléntertrahydrofolát ‑⁠ reduktáza

SM              sclerosis multiplex

MM            mozgomiechový mok

Úvod

Homocysteín je aminokyselina, predstavujúca produkt demetylácie pre organizmus esenciálneho metionínu [1]. Podlieha autooxidácii, čo vyúsťuje do produkcie reaktívnych zmesí podieľajúcich sa na bunkovej toxicite. Homocysteín sa jednoznačne zúčastňuje fundamentálnych mechanizmov rôznych ochorení ako aterotrombóza, oxidatívny stres, apoptóza a bunková proliferácia [2,3].

Epidemiologické štúdie demonštrujú pozitívny, na dávke závislý vzťah medzi koncentráciou HCy v plazme a rizikom vzniku neurodegeneratívnych ochorení [4,5]. V posledných rokoch sa do popredia záujmu dostáva úloha homocysteínu u sclerosis multiplex.

Metabolizmus homocysteínu

Homocysteín predstavuje produkt demetylácie metionínu, ktorý je v krvi v 80 % viazaný najmä na albumín, a zvyšok sa vyskytuje vo voľnej forme ako oxidovaný homocysteín alebo zmiešaný disulfid homocysteínu [6]. Demetyláciou S ‑⁠ adenozylmetionínu (SAM) pomocou metyl ‑⁠ transferáz vzniká S ‑⁠ adenozyl ‑⁠ homocysteín, ktorý sa hydrolyzuje na homocysteín. Odburávanie HCy sa uskutočňuje cez jeho spätnú remetyláciu na metionín. Kofaktormi tejto reakcie sú kyselina listová, vitamíny B12 a B6. Alebo dochádza k transsulfurácii HCy na cysteín pomocou cystationín‑β ‑⁠ syntetázy, kde slúži vitamín B6 -⁠ pyridoxín ako kofaktor [7,8]. Udržiavanie fyziologicky nízkych hladín HCy sa realizuje buď cestou jeho zníženej formácie a/ alebo jeho promptným odstránením. Nevyhnutnými pre tento proces sú kofaktory enzymatických reakcií a dostatočná aktivita enzýmov v remetylačnej a transsulfuračnej dráhe (obr. 1) [8,9].

Podľa dodnes akceptovaného konsenzu z roku 1998 je horná hranica normy pre koncentráciu plazmatického HCy15 µmol/ l. Mierna hyperHCy zahŕňa plazmatické hladiny medzi 16 a 30 µmol/ l, stredne ťažká hyperHCy je v rozmedzí 31 –⁠ 100 µmol/ l a pri hodnotách > 100 µmol/ l sa jedná o ťažkú hyperHCy [10]. Avšak viaceré veľké epidemiologické štúdie dokázali, že aj koncentrácie HCy nižšie ako 15 µmol/ l sa spájajú s vyšším vaskulárnym rizikom [11,12]. Podľa najnovších názorov sa dokonca odporúča za hornú hranicu normy HCy pokladať 12 µmol/ l [13,14].

Etiológia hyperhomocysteinémie

Príčiny hyperHCy môžu byť vrodené a získané (tab. 1) [15]. Najčastejšou genetickou abnormitou metabolizmu HCy, ktorá spôsobuje hyperHCy, je substitúcia cytozínu za tymín na nukleotide 677 (677C → T)v géne, ktorý kóduje vyššie spomenutý enzým MTHFR. Takto zmenený enzým je termolabilný a má sotva polovičnú aktivitu v porovnaní s normálnou formou MTHFR. Uvedená mutácia sa v homozygotnej forme vyskytuje asi u 10 –⁠ 12 % kaukazskej populácie. Ostatné genetické príčiny hyperHCy sú extrémne zriedkavé. Získané príčiny zvýšeného HCy zahŕňajú najmä karenčný deficit kofaktorov (folátu a vitamínu B12), chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu a chronickú expozíciu niektorým liečivám a xenobio­tikám [8].

Homocysteín a sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému. Etiológia nie je doteraz úplne objasnená, ale predpokladá sa účasť genetickej predispozície v kombinácii s vplyvom vonkajších faktorov. Okrem neurologických príznakov je charakterizovaná kognitívnymi a afektívnymi poruchami.

Predstavy o patogenéze SM sa vyvíjali od jej popisu v polovici 19. storočia a zďaleka nie sú pri konci. Dnes je známe, že na patogenéze SM sa celkom nepochybne podieľajú zápalové aj neurodegeneratívne deje. Je možné, že ich kombinácia je individuálne rozdielna v závislosti na genetických i environmentálnych faktoroch. Štúdie realizované prostredníctvom zobrazovacích metód ukázali, že neurodegeneratívne zmeny sú prítomné už vo včasných štádiách SM [16], čo by mohlo viesť k tomu, že SM bude v budúcnosti klasifikovaná ako „nové“ neurodegeneratívne ochorenie [17]. Súvislosť medzi zvýšenou koncentráciou homocysteínu v plazme a niektorými neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako i SM je predmetom mnohých výskumov [18 –⁠ 25].

Ramsaransing et al detekovali signifikantne vyššiu koncentráciu HCy v plazme u pacientov so SM v porovnaní s kontrolnou skupinou (zdraví ľudia). Podobne i Russo et al potvrdili hyperHCy až u 60 % pacientov so SM. Jednalo sa prevažne o vrodenú homocysteinémiu, nakoľko len malé percento z 94 pacientov s SM trpelo pridruženými ochoreniami (7,4 % pacientov: DM, ischemická kardiomyopatia, hlboká žilová trombóza, esenciálna hypertenzia), 25 pacientov boli fajčiari [22,24]. V zhode s týmito nálezmi boli i výsledky práce Ashtariho s kolektívom v roku 2005, porovnávali plazmatickú koncentráciu HCy u 35 pacientov so SM s 30 zdravými jedincami. Všetci boli vo veku 18 –⁠ 50 rokov. Pacienti mali sekundárne progresívnu a relapsujúco ‑⁠ remitujúcu formu a žiaden z nich nemal anamnézu IM, TIS, neuropatie či homocystinúrie a renálneho zlyhania. Miera dis­ability bola hodnotená prostredníctvom EDSS skóre. Výsledky štúdie demonštrovali signifikantne vyššiu hladinu HCy u pacientov so SM ako v kontrolnej skupine a zároveň signifikantne vyššiu koncentráciu u pacientov s vyšším stupňom disability (EDSS skóre). Tým potvrdili pozitívny efekt HCy na patofyziológiu SM [26].

Okrem týchto zistení Baig et al detekovali zvýšenú koncentráciu HCy u pacientov so SM nielen v plazme, ale i v mozgomiechovom moku (MM), pri súčasne zníženej hladine vitamínu B12 v plazme a MM [18].

Besler et al síce zaznamenali hyperHCy v plazme u pacientov so SM v aktívnej fáze ochorenia pri súčasnom deficite folátov a vitamínu B12, neboli však signifikantne významné [19]. V kontraste sú rezultáty sledovania Ramsaransinga et al, ktorí síce detekovali hyperHCy u pacientov so SM, ale nedokázali rozdiel medzi jednotlivými formami SM, ani vzťah HCy k progresii ochorenia [22].

Iným štúdiám sa nepodarilo preukázať jednoznačnú asociáciu medzi HCy a SM [27,28].

Mechanizmus spájajúci HCy a SM nie je ešte dostatočne preskúmaný. Existuje niekoľko hypotéz.

Jedna z možných je, že HCy iniciuje a zvyšuje rozvoj zápalu znížením produkcie apolipoproteínu A1 (Apo A ‑⁠ 1), ktorý má protizápalové vlastnosti [29,30].

Nedávne štúdie zdôrazňujú dôležitú úlohu post‑translačných modifikácií myelín bázického proteínu (MBP) (vrátane metylácie) v patogenéze demyelinizačných ochorení. K ich inhibícii dochádza pri hyperHCy. Hypometylácia arginínu na MBP spôsobuje zníženie hydrofobicity MBP, môže viesť k zníženiu jeho štrukturálnej stability a zvýšenej degenerácii myelínovej pošvy [31].

HCy podporuje excitotoxicitu pro­stredníctvom stimulácie NMDA ‑⁠ receptorov a poškodením neuronálnej DNA, čo vedie k apoptóze. HCy môže byť konvertovaný na kyselinu homocysteínovú, ktorá má tiež toxický efekt na neuróny cerebrálneho kortexu. Preto zvýšená hladina HCy v plazme má neurodegeneratívny efekt a môže byť rizikovým faktorom pre progresiu disability SM [32,33].

Multisystémová toxicita HCy sa pripisuje jeho spontánnym reakciám s mnohými bio­logicky dôležitými molekulami, primárne proteínami [34]. HCy neenzymaticky pridáva voľné cysteinylové reziduá k proteínom, môže rozštiepovať ich disulfidické väzby s následným zničením ich štruktúry [35]. Výsledkom je proteínová homocysteinylácia, ktorá spôsobuje stratu alebo degradáciu bio­logických funkcií mediátorov imunitného systému, enzýmov, receptorov, rastových faktorov a štrukturálnych proteínov [34,35]. Z toho vyplýva, že chronická hyperHCy u pacientov so SM môže mať negatívny efekt na reguláciu imunitného systému. A čo viac, oxidatívne poškodenie sprostredkované HCy generovanými voľnými radikálmi je ďalšou možnou príčinou toxicity HCy na CNS u pacientov so SM [36].

Ramsaransing et al uvažovali o ďalšom možnom mechanizme, ktorý je zodpovedný za eleváciu HCy v plazme u pacientov so SM. Na základe poznatkov, že u SM dochádza k aktivácií astrocytov a poškodeniu hematoencefalickej bariéry, podporované i nálezmi zvýšenej hladiny astrogliálneho proteínu S 100 v plazme u pacientov so SM [37], sa domnievajú, že HCy je taktiež produkovaný astrocytmi. Astrocytmi produkovaný HCy tak prispieva k zvýšeniu koncentrácie plazmatického HCy [38,22].

Homocysteín a psychické zmeny

V posledných rokoch sa do popredia dostáva úloha HCy v patogenéze depresie a neurodegeneratívnych ochorení vrátane SM. Výsledky štúdií sú však kontroverzné.

Bottiglieri et al zaznamenali, že HCy je signifikantne vyšší u pacientov s depresiou, čo viedlo k domnienke, že vzostup HCy u týchto pacientov indikuje zlyhanie metylácie HCy na metionín v dôsledku nedostatku metylových skupín z metyl ‑⁠ folátu [39]. V zhode s týmito rezultátmi sú výsledky Tolmunena et al, ktorí vyššiu koncentráciu plazmatického HCy detekovali u depresívnych mužov v strednom veku [40]. Taktiež štúdia homocysteínu Hordaland verifikovala ich vyššiu asociáciu u pacientov s koncentráciou HCy > 15 µmol/ l, u ktorých je 2-krát vyššie riziko vzniku depresie v porovnaní s pacientmi s koncentráciou HCy < 9 µmol/ l. Navyše nositelia genotypu MTHFR 677 TT majú o 70 % vyššie riziko depresie ako s genotypom CC [41].

V protiklade sú početné epidemiologické štúdie populácií rôznych etník, ktoré naopak nenašli koreláciu medzi HCy a depresiou [41].

Mechanizmus, ktorý vysvetľuje asociáciu HCy s depresiou, nie je dodnes presne známy. Predpokladá sa niekoľko možností. Po prvé, zvýšená hladina plazmatického HCy predstavuje zvýšené riziko cerebrovaskulárnych ochorení [42], s ktorými je spojený aj vyšší výskyt depresie v staršom veku. Sledovaná asociácia nie je príčinou, ale dôsledkom cerebrovaskulárneho ochorenia [43]. Po druhé, HCy sa môže podieľať na vzniku depresie svojím priamym neurotoxickým efektom. Po tretie, zvýšená koncentrácia HCy v plazme je markerom dysfunkcie metabolizmu metionínu. Metionín je prekurzor SAM, ktorý je donorom metylových skupín početných metylačných reakcií v mozgu. Mnohé z nich sú priamo zahrnuté do syntézy a metabolizmu aminokyselín [39]. SAM je zapojený do syntézy dopamínu, noradrenalínu a serotonínu, ktoré fungujú aj ako neurotransmitery a hrajú dôležitú úlohu v patogenéze depresie a anxiety [44]. Preto pri deficite folátov a vitamínu B12, následnej hyperHCy, a znížení SAM dochádza k redukcii serotonergnej a/ alebo neurotransmiterovej funkcie [45].

Psychiatrická komorbidita SM je veľmi častá. Najčastejšie sa stretávame s už spomínanou depresiou, ktorú pozorujeme u 45 –⁠ 55 % pacientov [46].

Doteraz len Triantafyllou et al sledovali spojitosť medzi HCy, SM a depresiou. Ich výsledky dokázali, že pacienti so SM a hyperHCy sú obzvlášť náchylní k rozvoju depresívnej symptomatológie. Pacienti s vyššou hladinou HCy v plazme dosiahli vyššie Beck Depression Inventory (BDI) skóre v porovnaní s pacientmi s nižšími koncentráciami. Prevalencia depresie bola vyššia u pacientov so SM a hyperHCy v porovnaní s pacientmi, ktorí mali normálnu koncentráciu HCy. Nepotvrdili súčasne prítomný deficit folátov a vitamínu B12, ani rozdielnosti vo veku, EDSS skóre, v dĺžke trvania ochorenia medzi komparatívnymi skupinami [47].

Medzi ďalšiu častú psychiatrickú komorbiditu u SM patria kognitívne poruchy. Ich prevalencia je pomerne vysoká. Mierne kognitívne poruchy sú bežné u pacientov so SM aj vo včasnom štádiu [48]. Celkovo 45 –⁠ 65 % pacientov má závažný deficit pri neuropsychologickom testovaní [49].

Asociácia medzi hyperHCy a kognitívnymi poruchami bola dokázaná pri rozličných neurologických ochoreniach. Dopad hyperHCy na kognitívne funkcie u pacientov so SM však doteraz nie je známy. Russo et al svojimi výsledkami potvrdili signifikantne významnú asociáciu medzi HCy a kognitívnymi poruchami u pacientov so SM. A zároveň detekovali nezávislý vzťah medzi hyperHCy, vekom, EDSS skóre a progresiou [50].

Tieto zaujímavé poznatky by mohli byť podnetom pre ďalšie výskumy zamerané na štúdium podskupiny SM pacientov s hyperHCy so zhodnotením možností ich aplikácie do terapeutických a preventívnych postupov.

Záver

Sclerosis multiplex je závažné neurologické ochorenie, ktoré sa manifestuje širokou škálou neurologických a psychiatrických príznakov. V našich zemepisných šírkach patrí medzi najčastejšie chronické zneschopňujúce neurologické ochorenie mladých dospelých so závažnými socio ‑⁠ ekonomickými dôsledkami.

Psychiatrická komorbidita SM je veľmi častá. Môže byť primárnej alebo sekundárnej povahy, odráža neurologické postihnutie alebo funkčný stres spojený s chronickým, invalidizujúcim ochorením. Jej včasná identifikácia a monitorovanie je veľmi dôležitou súčasťou celkového manažmentu SM.

V súčasnosti sa množia dôkazy podporujúce teóriu, že HCy a oxidatívny stres môžu mať význam v patogenéze SM. Niektoré štúdie preukázali patofyziologický vzťah hyperHCy nielen na vznik samotného ochorenia SM, ale aj na jeho pro­gresiu. Z psychiatrických symptómov SM je najviac preskúmaná asociácia hyperHCy k depresii a ku kognitívnej dysfunkcii. Nie je doteraz jasné, či sa jedná o duálny vplyv hyperHCy na vznik SM a zároveň na vznik neuropsychiatrických prejavov, akými sú depresia a kognitívne poruchy, alebo ide o jeden z prejavov SM, na ktoré má vplyv hyperHCy. V budúcnosti sú preto potrebné mnohé prospektívne a intervenčné štúdie, ktoré by overili efekt liečby na redukciu hyperHCy s priaznivým dopadom na primárne ochorenie, alebo vznik komorbiditných ochorení. Nemenej významné by bolo v spolupráci s hematológmi sledovať a korigovať prípadnú hyperhomocysteinémiu u pacientov s SM.

Komorbidita výrazne ovplyvňuje zdravotný stav a kvalitu života pacienta so SM a zvyšuje náklady na zdravotnícku a ošetrovateľskú starostlivosť. Pri včasnom rozpoznaní faktorov, ktoré majú úlohu v patogenéze SM, vplyv na progresiu ochorenia a vznik komorbiditných ochorení, je možné im predchádzať, alebo zmierniť ich následky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Miriam Cingelová

II. neurologická klinika LF UK a UN v Bratislavě

Limbová 5

833 05 Bratislava

e-mail: miriamcingelova@post.sk

Prijato k recenzii: 21. 3. 2011

Prijato do tlače: 8. 3. 2013