Kyselina bempedoová –⁠ doporučena guidelines, ověřena praxí

Overview

Kyselina bempedoová (KB) představuje další z inovací v léčbě dyslipidemií (DLP), která inhibicí ATP-citrát-lyázy blokuje –⁠ obdobně jako statiny (jen o několik úrovní výše) –⁠ endogenní biosyntézu cholesterolu. Jelikož je podávána jako proléčivo, dochází k její aktivaci až v hepatocytu, tedy není spojena s typickými svalovými nežádoucími účinky, jež mohou provázet terapii statiny. Zatímco monoterapie KB vede k redukci LDL-cholesterolu (LDL-C) o přibližně 20 %, při současném podávání s ezetimibem je dokumentován pokles až o 40 %. Klinická data podporující užití KB v běžné praxi vycházejí zejména z výsledků studie CLEAR Outcomes, která jasně dokumentovala nejen setrvalý pokles LDL-C, hsCRP, ale i závažných KV-příhod (MACE). Nově KB zaujímá dle současných evropských doporučení pevné místo v terapeutickém algoritmu léčby DLP, a to zejména u nemocných ve vysokém/velmi vysokém KV-riziku a statinovou intolerancí nebo jako léčba aditivní k dalším kombinačním režimům založeným na statinoterapii.

Klíčová slova:

dyslipidemie – LDL-cholesterol – kardiovaskulární riziko – ezetimib – statinová intolerance – kyselina bempedoová

Úvod

Zvýšená hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) představuje klíčový –⁠ kauzální –⁠ rizikový faktor manifestace aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) onemocnění (ASKVO). Meta­analýzy Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration prokázaly, že pokles LDL-C o 1 mmol/l snižuje riziko závažných KV-příhod (MACE) přibližně o 22 %. Tento vztah je lineární bez dolního prahu a platí jak v primární, tak i v sekundární prevenci [1,2].

Jakkoli současná doporučení evropských odborných společností stanovují ambiciózní cílové hodnoty krevních lipidů, v klinické praxi těchto dosahuje méně než pětina pacientů, mimo jiné pro intoleranci statinů nebo pro nedostatečnou preskripci intenzivní hypolipidemické léčby [2].

Kyselina bempedoová (KB) představuje první perorálně podávaný lék po statinech, který prokázal nejen snížení rizika MACE, ale také snížení mortality z KV-příčin i celkové mortality. Díky absenci svalové toxicity, komplementárnímu se statiny takřka identickému mechanizmu účinku a jednoduchému perorálnímu dávkování se KB stala významným hráčem v portfoliu managementu DLP, a to nejen v kontextu statinové intolerance [2,3].

Mechanizmus účinku

KB je podávána jako proléčivo, které je dále aktivováno enzymem ACSVL1 exprimovaným výhradně v hepatocytech. Aktivní metabolit inhibuje ATP-citrát-lyázu, enzym lokalizovaný „nad“ hydroxymetylglutaryl-koenzym-A-reduktázou v kaskádě endogenní syntézy cholesterolu [1,4]. Inhibice tohoto enzymu pak očekávaně vede ke snížení syntézy cholesterolu v játrech, zvýšení exprese LDL-receptorů na povrchu hepatocytu, a tím ke zvýšené clearance LDL-částic z cirkulace. Současně byl –⁠ obdobně jako u statinů –⁠ i v případě KB pozorován také pokles zánětlivé aktivity, dokumentovaný snížením hsCRP o 20–25 % [5].

Absence ACSVL1 ve svalové tkáni vysvětluje výbornou toleranci KB právě u pacientů se statinovou intolerancí [1,4].

Indikace a klinické využití

KB je indikována k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií (familiární i nefamiliární), smíšenou DLP nebo se zvýšeným KV-rizikem, pokud u těchto nelze dosáhnout cílové hodnoty LDL-C při maximální tolerované dávce statinu, resp. při jeho dokumentované intoleranci [4].

V České republice je dostupná jak v monoterapii, tak i ve fixní kombinaci s ezetimibem. Na tomto místě je důležité zmínit podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění –⁠ viz tab. 1. V případě nejasností ve věci nasazení KB je k dispozici ku pomoci interaktivní nástroj v rámci mobilní aplikace MEDIATELY CZ (<https://mediately.co/cz>).

Bohužel –⁠ v kombinačních režimech se statiny, t.č. KB úhradu nemá, tj. lze ji předepsat pouze v režimu samoplátce.

Účinnost léčby

Monoterapie KB snižuje LDL-C přibližně o 17–23 %; kombinace s ezetimibem pak přibližně o 35–43 % [1,4,6]. Účinek KB nastupuje po 4–12 týdnech a je dlouhodobě stabilní.

Klinická data

Data podporující užití KB v klinické praxi vycházejí zejména z výsledků studie CLEAR Outcomes, což byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III, která zahrnula 13 970 pacientů s intolerancí statinů, přičemž medián sledování činil 40,6 měsíce.

Pacienti byli průměrného věku 65 let, 48 % tvořily ženy, 46 % trpělo onemocněním diabetes mellitus a průměrná vstupní hodnota LDL-C byla 3,58 mmol/l. Během doby sledování byl dokumentován pokles LDL-C o 0,87 mmol/l (-21,1 %), resp. hsCRP o 22 % (vs placebo).

Riziko MACE (nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace nebo úmrtí z KV-příčin) bylo sníženo o 13 % (HR 0,87; 95% CI 0,79–0,96; p = 0,004), přitom největší přínos byl pozorován u nefatálních infarktů myokardu (HR 0,77; 95% CI 0,66–0,91; p = 0,002) a koronárních revaskularizací (HR 0,81; 95% CI 0,72–0,92; p < 0,001) [6].

V roce 2024 publikovaná subanalýza CLEAR Outcomes hodnotila dopady léčby KB v populaci pacientů v primární prevenci ASKVO, tj. dosud bez manifestní KV-příhody. Celkem bylo do analýzy zavzato 4 206 pacientů (průměrný věk 68 let; 66 % žen; 66 % DM); po cca 40 měsících byla dokumentována nejen 30% relativní redukce MACE (HR 0,70; 95 % CI 0,55–0,89), ale také celkové mortality a mortality z KV-příčin. Největší přínos byl opět pozorován u nefatálních infarktů myokardu (-39 %) a koronárních revaskularizací (-36 %), přičemž efekt léčby byl patrný již během prvního roku sledování a přetrvával po jeho celou dobu [7].

Sekundárně preventivní kohorta zahrnovala 9 764 pacientů (70 % souboru) s anamnézou infarktu myokardu (IM), koronární revaskularizace nebo cévní mozkové příhody (CMP); ve srovnání s placebem v ní KB snížila hodnotu LDL-C o 0,89 mmol/l (-21 %) a MACE o statisticky nesignifikatních 9 %. Obdobně nebyl zaznamenán signifikantní pokles celkové mortality i mortality z KV-příčin [3,8]. Spolu se skutečností, že byla publikována pouze analýza z oblasti primární prevence, se objevily „filipiky“ zaměřené proti užití KB u pacientů s manifestním ASKVO. Tyto dále podpořila teoretická analýza vycházející z dat jak celé studie CLEAR Outcomes, tak i ze sub­ana­lýzy z primární prevence (využito teoretického statistického modelování –⁠ Bayesovy regresní analýzy), ve které byl dokonce popsán vzestup celkové mortality i mortality z KV-příčin při podávání KB. Dlužno podotknout, že se mohlo jednat pouze o statistickou chybu, nerovnocennost dílčích subpopu­lací (nejsou dostupná data pouze pro sekundární prevenci), efektivitu léčby KB zejména v časných stadiích aterosklerózy nebo „vymizením“ efektu KB v kontextu další sekundárně preventivní komedikace [8]. Modelové predikce naznačují, že při delší expozici (8–10 let) by se mohlo podávání KB projevit i v poklesu celkové mortality o 10–15 % [8]. Definitivní rozuzlení této diskuse by však ideálně přenesla studie designovaná přímo pro pacienty s manifestním ASKVO. I přes výše uvedené doporučují aktuální guidelines evropských odborných společnosti nasazení KB u pacientů ve vysokém a velmi vysokém KV-riziku (nezávisle na manifestním ASKVO), a to nejen v kontextu statinové intolerance, ale také jako další „add-on“ terapie k modifikaci hladiny LDL-C.

Bezpečnost a tolerance

KB je všeobecně dobře tolerována –⁠ výskyt myalgií, hepatopatie, případně nově vzniklého diabetu byl srovnatelný s placebem [1,3]. Jediným statisticky významným nežádoucím účinkem bylo mírné zvýšení hodnot kyseliny močové (cca o 50 µmol/l), a to u 1,5 % pacientů, proto je také vhodné do 3 měsíců od zahájení léčby KB provést laboratorní kontrolu hodnot kyseliny močové. Odeznělý dnavý záchvat není kontraindikací podávání KB, ale nutností dobré kontroly hladin kyseliny močové, a to zejména farmakologicky –⁠ např. alo­purinolem.

Kyselina bempedoová –⁠ univerzální hypolipidemikum

Obdobně jako statiny se KB jeví univerzálním hypolipidemikem, které lze bezpečně a efektivně použít u pacientů nezávisle na věku, glykemickém statusu nebo hodnotě body mass indexu [9–11], graf 1–3, tab. 2. Velmi dobře funguje KB také u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin, u nichž byl pozorován impresivní dopad na relativní redukci rizika (RRR) MALE (Major Adverse Limb Events –⁠ nutnost intervence, nutnost angiochirurgického výkonu, rozvoj akutní končetinové ischemie, nutnost amputace končetiny; 36 % RRR MALE) [12].

Závěr

Kyselina bempedoová je moderní, účinné a dobře tolerované hypolipidemikum s prokázaným kardiovaskulárním přínosem. Ovlivňuje nejen hladiny LDL-C, ale i hsCRP a má výbornou toleranci a díky své perorální formě podání a absenci svalové toxicity rozšiřuje terapeutické možnosti léčby DLP a po­máhá v praxi lékařům i pacientům dosahovat cílových hod­not LDL-C.