Vliv semaglutidu podávaného 1krát týdně na funkční kapacitu u pacientů s onemocněním periferních tepen a diabetem 2. typu: výsledky studie STRIDE

Overview

Periferní arteriální onemocnění (PAO) představuje významnou zdravotní komplikaci u pacientů s diabetem 2. typu (DM2T), která vede ke zhoršení kvality života, vyšší morbiditě a mortalitě. Léčebné možnosti zaměřené na zlepšení fyzické výkonnosti jsou omezené. Studie STRIDE hodnotila účinnost semaglutidu 1,0 mg aplikovaného 1krát týdně na funkční kapacitu a kvalitu života u pacientů s PAO a DM2T. Ve 52týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo prokázáno, že semaglutid významně zlepšuje maximální vzdálenost, kterou je pacient schopen bez bolesti ujít, i metabolické parametry a kvalitu života bez výrazného bezpečnostního rizika. Výsledky naznačují potenciál semaglutidu jako komplexní terapeutické volby u této vysoce rizikové populace.

Klíčová slova:

semaglutid – diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – periferní arteriální onemocnění (PAO)

Úvod

Periferní arteriální onemocnění (PAO) je klinická manifestace systémové aterosklerózy, která vede k ischemii dolních končetin, často bez klinické manifestace anebo projevující se intermitentní klaudikací. Onemocnění postihuje přibližně 237 milionů lidí celosvětově a jeho prevalence stoupá s věkem [1]. U pacientů s diabetem je výskyt PAO téměř dvojnásobný a výsledky léčby horší kvůli přítomnosti neuropatie a horší regeneraci ischemické tkáně [2].

Kromě rizika amputací, infarktů a cévních mozkových příhod PAO výrazně snižuje funkční schopnosti pacientů, což vede k sociální izolaci, depresím a ztrátě soběstačnosti. Dosavadní farmakologická léčba (např. cilostazol nebo naftidrofuryl) přináší pouze omezený přínos, a to především ve zlepšení klaudikačního intervalu, nikoli ve zlepšení kvality života [3]. Efekt těchto léků je navíc spojen s nízkou tolerabilitou a kontraindikacemi [4].

Agonisté receptoru GLP1 (GLP1-RA), jako je semaglutid, jsou etablovanou léčbou onemocnění diabetes mellitus 2. typu (DM2T) se známým přínosem v redukci kardiovaskulárních rizik, hmotnosti a systémové zánětlivé aktivity [5]. Studie STRIDE je první svého druhu, která zkoumala vliv GLP1-RA na funkční kapacitu u pacientů s PAO a DM2T.

Organizace studie STRIDE

Studie STRIDE (NCT04560998) byla mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze 3b trvající 52 týdnů. Do studie bylo zařazeno 792 dospělých pacientů s DM2T a PAO ve stadiu IIa dle klasifikace Fontaine. Podmínkou zařazení byla přítomnost intermitentní klaudikace minimálně po dobu 3 měsíců a omezená schopnost chůze (maximálně 600 m při testu na běžícím pásu) [6].

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání semaglutidu 1,0 mg subkutánně 1krát týdně nebo placeba, obojí přidané ke standardní péči. Dávkování bylo titrováno z výchozí dávky 0,25 mg. Hlavním cílem bylo zhodnotit změnu maximální ušlé vzdálenosti (Maximal Walk Distance –⁠ MWD) při konstantní rychlosti a sklonu na běžícím pásu od výchozí hodnoty do 52. týdne.

Sekundární cíle zahrnovaly změnu bezbolestně ušlé vzdálenosti (Pain-Free Walk Distance –⁠ PFWD), skóre kvality života dle VascuQoL-6 (Vascular Quality of Life Questionnaire 6) a SF-36 (Short Form 36 Health Survey), glykemie (HbA_1c), tělesné hmotnosti, krevního tlaku, indexu kotníkových a palcových tlaků (ABI/TBI) a výskyt nežádoucích účinků.

Základní charakteristiky účastníků studie uvádí tab. 1.

Výsledky

Pacienti byli v průměru ve věku 67 let, s mediánem trvání diabetu 12 let. Většina z nich měla přítomnou obezitu, arteriální hypertenzi, dyslipidemii a další kardiovaskulární (KV) rizikové faktory. Průměrná výchozí maximální ušlá vzdálenost byla < 400 m.

Po 52 týdnech léčby bylo dosaženo signifikantního zlepšení maximální ušlé vzdálenosti u pacientů léčených semaglutidem oproti placebu o 13 % (Estimated Treatment Ratio/ETR 1,13; 95% CI 1,06–1,21; p = 0,0004). Medián zlepšení činil 26 metrů, průměrné zlepšení 40 metrů. Benefit semaglutidu byl patrný bez ohledu na věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti nebo kontrolu diabetu (tab. 2).

Zlepšení bylo zaznamenáno i v dalších sledovaných para­metrech:

• bezbolestná chůze (PFWD) –⁠ se zlepšila o 11 % (ETR 1,11; p = 0,0046), medián rozdílu 13,8 m
• skóre VascuQoL-6 narostlo o 1 bod (Estimated Treatment Difference/ETD 1,0; 95% CI 0,48–1,52; p = 0,011)
• HbA_1c poklesl o 1,0 % (p < 0,001), tělesná hmotnost o 4,1 kg (p < 0,001)
• zlepšení indexu kotník-paže o 5 % (ETR 1,05; p = 0,0037), SF-36 fyzická doména +1,25 bodu (p = 0,013)

Za zmínku stojí i výsledky sekundárních a exploratorních analýz. Celková mortalita byla nižší u pacientů léčených semaglutidem o 56 % (počet úmrtí v léčebném rameni 4 vs 9), ve výskytu velkých končetinových příhod nebyl mezi léčebnými rameny rozdíl.

Nežádoucí účinky odpovídaly dřívějším poznatkům o sema­glutidu, s dominancí gastrointestinálních příznaků (nauzea, průjem). 20 % pacientů v rameni se semaglutidem mělo závažné nežádoucí účinky, což je více než 3krát více než v rameni s placebem (6 %). Léčba byla vnímána jako dobře snášená (tab. 3).

Diskuse

Výsledky studie STRIDE představují významný posun v léčbě symptomatického PAO u pacientů s DM2T. Doposud byla léčba zaměřena převážně na kontrolu symptomů pomocí nesteroidních léčiv, chirurgických zákroků a omezeného počtu schválených farmakoterapií [1]. V této souvislosti je účinnost semaglutidu obzvláště důležitá, neboť ukazuje možnost kombinace metabolických, cévních a symptomatických přínosů v jedné léčbě.

Ve srovnání s cilostazolem –⁠ jediným široce používaným léčivem ke zlepšení chůze u PAO –⁠ semaglutid poskytuje obdobné zlepšení maximální ušlé vzdálenosti, avšak s výraznými přidanými benefity, jako je snížení HbA_1c, redukce tělesné hmotnosti a zlepšení kvality života [7]. Cilostazol je navíc kontraindikován u pacientů se srdečním selháním a jeho tolerabilita je často limitující [8].

Důležité je i to, že studie STRIDE ukázala konzistentní přínos napříč demografickými i klinickými podskupinami. To zvyšuje generalizovatelnost výsledků na širší populaci. Skutečnost, že zlepšení přetrvávalo i po 5 týdnech po ukončení léčby, naznačuje možný dlouhodobý pozitivní vliv na cévní funkci a regeneraci ischemické tkáně.

Výsledky studie STRIDE rovněž rozšiřují existující důkazy o KV-přínosu GLP1-RA. Studie jako SELECT a REWIND již ukázaly redukci výskytu KV-příhod u pacientů s vysokým rizikem [9,10]. Nyní máme důkaz, že tyto látky mohou působit i na obtížně ovlivnitelné příznaky, jako je klaudikace. Ve studii SOUL s perorálním semaglutidem navíc bylo pozorováno snížení rizika velkých končetinových příhod při aktivní léčbě o 29 % [11].

Z hlediska klinické praxe se jedná o potenciální změnu paradigmatu. Léčba PAO tak nemusí být omezena pouze na revaskularizační výkony nebo nefarmakologická opatření (např. cvičební programy), ale může zahrnovat i metabolicky cílenou terapii s přímým symptomatickým účinkem.

Navzdory silným stránkám studie (velký vzorek, robustní design, funkční a pacientem hlášené výstupy) je třeba zmínit i omezení: sledované období bylo omezeno na 52 týdnů, neprobíhala přímá komparace s jinými farmaky a výsledky nemusejí být plně aplikovatelné na pacienty s těžším stadiem PAO (Fontaine IIb a výše).

Závěr

Semaglutid 1,0 mg podávaný jednou týdně prokazatelně zlepšuje funkční kapacitu, výkonnost a kvalitu života u pacientů s DM2T a periferním arteriálním onemocněním. Výsledky studie STRIDE podporují jeho zařazení jako preferované volby v této populaci, a to nejen kvůli metabolickým benefitům, ale také díky přímému ovlivnění symptomů PAO. Tato data by měla podpořit širší využití GLP1-RA v klinické praxi zaměřené na léčbu symptomatického PAO.