Idiopatické střevní záněty – predikce průběhu a včasná léčba*

Overview

Nejsilnějšími prediktory průběhu nemoci jsou u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy věk v čase diagnózy, lokalizace nemoci a kouření. Mladý věk v začátku je spojen s agresivnějším průběhem jak Crohnovy nemoci, tak ulcerózní kolitidy. Lokalizace Crohnovy nemoci je spojena s odlišnými typy komplikací – při lokalizaci v horním trávicím traktu a v proximálním tenkém střevě je to častý chirurgický výkon a rekurence nemoci, při lokalizaci v distálním tenkém střevě je to operace a u rektálního postižení jsou to perianální léze. Extenzivní ulcerózní kolitida je spojena obvykle s těžkým průběhem. Aktivní kouření zhoršuje Crohnovu nemoc, ale zmenšuje tíži ulcerózní kolitidy. Individuální léčba pacientů s idiopatickými střevními záněty je závislá na lokalizaci a tíži onemocnění. Je prokázáno, že časné nasazení léčby imunosupresivy nebo biologické léčby zaměřené na tumory nekrotizující faktor-α, rychle zlepší stav nemocného, šetří dávku kortikosteroidů, zmenší počet hospitalizací a sníží nutnost chirurgických výkonů.

Klíčová slova:
idiopatické střevní záněty, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, predikce, léčba.

Úvod

Hned na počátku vyslovím svou zkušenost: idiopatické střevní záněty jsou nemoci, u kterých je předvídání průběhu, komplikací, relapsů a úspěšnosti léčby zcela nepředvídatelné. Spíše lze prorokovat u ulcerózní kolitidy (UC), než u nemoci Crohnovy a zcela beznadějné je to u kolitidy intermediální. U Crohnovy nemoci (CN) si lze tipovat a výsledek lze očekávat v kurzu 1 : 1. V následujících řádcích je pokus o shrnutí literárních údajů z posledních let, kdy je uváděna možnost předvídání podle klinických faktorů, sérologických markerů, laboratorních ukazatelů, genetiky, endoskopie (hojení slizničních změn), histologie a odpovědi na léčbu, jejímž základním cílem musí být včasnost! Předpověď průběhu a chování idiopatického střevního zánětu těsně souvisí s léčbou, zejména s léčbou včasnou.

Idiopatické střevní záněty jsou autoimunitní chronickou zánětlivou nemocí, která postihuje v USA kolem 1,4 milionu osob a 2,2 milionu osob v Evropě (1, 2).

CN je heterogenní jednotka, je klasifikována podle: 1. věku v čase diagnózy, 2. podle lokalizace a 3. podle chování nemoci (tab. 1) (3, 4). U UC počítá Montrealská klasifikace se třemi typy dle rozsahu (tab. 2) (3).

Progresivní průběh a rozvoj komplikací je nacházen u více než 2/3 pacientů s Crohnovou nemocí (CN) (5, 6) a u méně než 1/3 pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) (7, 8). 

Lokalizace

Co lze očekávat v průběhu CN při určitých lokalizacích? Je-li CN lokalizována v terminálním ileu jde o větší riziko striktur a penetrací (9, 10) a zvýšený počet chirurgických zásahů (11, 12).

Chirurgická rekurence je definována jako epizoda zvýšení aktivity nemoci, která vyžaduje chirurgickou intervenci jak se změnou, tak beze změny medikace. Chirurgická rekurence je klasifikována na resekční (část střeva je odstraněna) a ostatní typy (drenáž abscesu, operace píštěle atd.) (13).

Při postižení proximálního tenkého střeva a horní části trávicího traktu je popisováno zvýšené riziko rekurence u 72,3 % (13) a zvýšení četnosti chirurgických zásahů – první chirurgickou rekurenci má 31,6 % operovaných pacientů v průběhu 10 let po stanovení diagnózy (14). Více než polovina všech pacientů s CN má 1 až 2 rekurence během prvních 10 let od stanovení diagnózy. Fenotyp a postižení horní části trávicího traktu jsou zřejmě důležité pozitivní prediktory rekurence nemoci (13). Při CN tračníku, zejména se současným postižením rekta, lze očekávat rozvoj perirektální nemoci (15).

Stav Crohnovy nemoci v čase diagnózy

Predikce chronicity a průběhu onemocnění dle věku v čase diagnózy – jak u CN, tak u UC – čím dříve nemoc začne, tím má agresivnější průběh! Tato předpověď je částečně možná i dle primární lokalizace nemoci. Je-li CN postiženo terminální ileum, je zvýšené riziko striktur a penetrací a zvýšená potřeba chirurgických zásahů. Při postižení tenkého střeva horní části trávicího traktu je zvýšeno riziko rekurence nemoci.

Jaké chování lze očekávat dle stavu CN v čase diagnózy? Je-li při stanovování diagnózy zjišťován již jasný typ ať fibrostenózující, tak perforující, je možné očekávat komplikace a nutný časný chirurgický zákrok, eventuálně nutnost podání imunosuprese (16). Jen 12 % nemocných nemá podle některých autorů relaps do 10 let po stanovení diagnózy. Nemocní vyžadující chirurgický zákrok jsou nepoddajní ke konzervativní léčbě, mají vnitřní píštěle, střevní obstrukci, krvácí, nebo mají toxické megakolon nebo akutní perforaci. Na pooperační rekurence mohou mít pravděpodobně vliv věk, pohlaví, lokalizace nemoci, trvání a chování nemoci před operací a nález granulomů. Ale je známo, že jen kouření je definitivně spojeno se zvýšeným rizikem pooperační rekurence. Je-li při prvních vyšetřeních a stanovení diagnózy již nalezena perianální léze, je zvýšené riziko pro nutnost chirurgické resekce s po­operační rekurencí (17).

Ve studiích s 361 a 1123 pacienty s CN je do 5 let od stanovení diagnózy invalidizováno neskutečných 57,9 %, resp. 85,2 % nemocných! Těžký průběh se vyskytuje u 37,4 % pacientů s CN. K předpokladům rozvoje CN do těžkého komplikovaného a devastujícího onemocnění patří: věk pod 40 let a nízký věk v čase diagnózy, spíše postižení střeva tenkého než tlustého, ileokolonická lokalizace, perianální postižení, výrazný úbytek na váze, horečky provázející exacerbaci onemocnění, tvorba striktur, penetrující onemocnění, iniciální potřeba kortikosteroidů, imunosuprese a anti-TNF-α, časná potřeba hospitalizace a chirurgického zásahu s časnou pooperační rekurencí, vysoké hladiny trombocytů a pochopitelně kouření. I extraintestinální manifestace signalizují komplikovanější průběh (18, 19).

Rozvoj komplikovaného a devastujícího onemocnění lze očekávat u pacientů s CN, kteří jsou často hospitalizováni a potřebují aplikaci glukokortikosteroidů již při počátečním vzplanutí, nebo vyžadují brzké podání imunosuprese a biologické léčby (20).

Předpověď průběhu podle chirurgických zásahů

Těžký průběh lze očekávat v případech, kdy je provedena resekce dvou segmentů střeva, nejméně v délce 70 cm, nebo části tračníku, nebo je-li chirurgicky ošetřovaná perianální nemoc, nebo je provedena definitivní stomie (20).

Sérologické markery

Roli v predikci hrají i sérologické markery. Dlouhodobé markery predikují účinnost a/nebo vedlejší účinek konzervativní léčby, patří k nim thiopurinmethyltransferáza (TPMT), anti--Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) – protilátky proti Saccharomyces cerevisiae, anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (p-ANCA) – což je skupina autoprotilátek, zejména IgG, proti antigenům v cytoplazmě neutrofilních granulocytů a monocytů, NOD2/CARD15 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2), ATG16L1 (autophagy-related protein 16-1), IL23R (interleukin 23 receptor). Poslední tři patří zatím spíše do oblasti výzkumu, nejsou užívány rutinně. Stejně jsou zatím užívány i další sérologické biomarkery: Anti-OmpC (IgA protilátka proti porinu C proteinu Escherichia coli), porin (integrální protein ve vnější cytoplazmatické membráně G-bakterií a vnějších membránách plastidů a mitochondrií), který je pozitivní v 55 % u CN a jen v 5–11 % u UC a u zdravých kontrol je přítomen v pozitivní formě v 5 %. Anti-12 IgA je bakte­riální sekvence odvozená od Pseudomonas fluorescens a je pozitivní ve 30–50 % u CN a jen v 10 % u UC. PAB jsou antipankreatické protilátky a bývají pozitivní u CN ve 30 % a u UC jen v 2–6 %. Výhledově je zvažováno užití CBir1 flagelinu, což je dominantní antigen střevní mikrobiální myší flóry (colitic mice).

Krátkodobé sérologické markery predikují relaps a patří k nim zejména C-reaktivní protein (CRP), který je markerem systémového zánětu. Jedná se o protein produkovaný hepatotycy stimulací interleukinu-6, interleukinu 1ß a TNF-α. CRP je hodnocen jako pozitivní obvykle od hodnoty > 20 mg/l. U relapsu CN je zvýšen v 70–100 % a je považován za velmi důležitý prognostický faktor, u relapsu UC je zvýšen v 50–70 %.

Stále má velkou výpovědní hodnotu sedimentace červených krvinek (FW – podle Fåhræuse-Westergrena), která bývá v těchto případech hodnocena jako pozitivní, je-li vyšší (jen!) než 15 mm/hodinu (21–23).

Fekální markery

Fekální calprotectin (36 kDa calcium-and zinc-binding protein) ukazuje migraci neutrofilů do GIT, zvýšení nad 50 μg/g predikuje 13× zvýšené riziko relapsu (21–24). Calprotectin není specifický pro střevní zánět, může být při: užití nesteroidních antiflogistik, střevní infekci a střevní malignitě. Pro dia­gnózu idiopatického střevního zánětu pro dospělé i děti je senzitivita 95% a specificita 91% (25, 26). Calprotectin je silnějším prediktivním markerem pro relaps u UC než u CN (26).

Pro laktoferrin je pro diagnózu idiopatického střevního zánětu senzitivita 80% a specificita 82% (28, 29). Přítomnost p-ANCA u levostranné UC signalizuje špatnou odpověď na konzervativní léčbu a predikuje možnost kolektomie. Přítomnost p-ANCA u CN levého tračníku ukazuje na příznivou odpověď na léčbu. ASCA jsou pozitivní nejčastěji u CN s postižením ilea, u nemocných, u kterých nemoc začne v mladém věku nebo u dětí, u fibrostenózující nebo penetrující formy, při opakovaných chirurgických zákrocích, při lokalizaci ileokolonické a tam, kde je nutná resekce v této oblasti. Jsou pozitivní u 50–60 % pacientů s CN a jen u 10–15 % nemocných s UC. C-reaktivní protein je markerem systémového zánětu. Jedná se o protein akutní fáze produkovaný hepatocyty stimulací interleukinu-6, interleukinu 1ß a tumory nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α). Je považován za důležitý prognostický faktor u CN, kde v relapsu je pozitivní v 70–100 %, kdežto u UC v relapsu jen u 50–60 % (24).

Endoskopická predikce

Tíže a rozsah slizničních lézí přímo odráží aktivitu nemoci, a přímo může napomoci předpovědět agresivní chování nemoci, což je pravda známá mnoho let. Závažné léze u CN definované jako hluboké a rozsáhlé nejméně v jedné části tračníku jsou spojovány se zvýšeným rizikem penetrujících komplikací a nutným následným chirurgickým výkonem. Závažné endoskopicky prokazatelné léze v průběhu těžké ataky UC jsou spojovány se zvýšeným rizikem kolektomie jak v průběhu krátkodobém, tak dlouhodobém. Dosažení slizničního hojení pomocí konzervativní léčby je spojeno s menší potřebou chirurgických výkonů a hospitalizace (30).

Crohnova nemoc a věk

Začátek v mládí je spojen obvykle s velkou tíží onemocnění a dokonce s velkým rizikem devastujícího onemocnění (20). Časný začátek onemocnění s rychlým úbytkem na váze v době diagnózy je spojen s těžkým onemocněním a ireverzibilním poškozením tkáně (20).

Začátek onemocnění ve vysokém věku bývá spojen jen s lehkým zvýšením mortality (13).

Crohnova nemoc a obezita

Produkce TNF-α v tukové tkáni je zvýšená. Z tohoto důvodu mají obézní nemocní s CN těžší onemocnění. Do studie týkající se této problematiky bylo zařazeno 148 pacientů. Z nich 32,4 % mělo BMI 25 kg/m2 nebo vyšší v době diagnózy. Tito nemocní byli starší (35 let) než druhá skupina s BMI menším než 25 kg/m2 (22 let). Počet chirurgických výkonů, navyšování léčby a distribuce onemocnění ve skupinách nejsou odlišné. Signifikantní rozdíl byl nalezen v čase potřeby prvního chirurgického výkonu (24 měsíců pro pacienty s vyšším BMI vs. 252 měsíců pro pacienty s nižším BMI). CN u obézních pacientů má kratší interval pro první chirurgický výkon (31).

Idiopatické střevní záněty a fertilita

U pacientek s UC je fertilita normální. Počet těhotenství u těchto pacientek je podobný jako ve zdravé populaci (32).

U CN je situace komplikovanější. Při inaktivitě nemoci je fertilita normální, u aktivní CN jsou popisovány poruchy fertility a hraje zde roli i stav výživy. Po stanovení diagnózy CN byla zjištěn významně nižší počet dětí ve srovnání s kontrolami. Důležitou roli hrají údajně vlivy psychosociální (33–35).

Na mužskou fertilitu mají při léčbě ISZ pravděpodobně vliv následující látky: sulfasalazin, metotrexát, 6-merkaptopurin (6‑MP). Je zjišťován nepříznivý průběh u těhotenství počatých muži s ISZ léčenými 6-MP nejméně 3 měsíce před početím (36). Všechny výše uvedené léky by měly být vynechány 3 měsíce před plánovaným početím (36–39), protože nová spermiogeneze trvá 72 dní (40). TNF-α podporuje přežívání buněk během spermatogenézy v krysím varleti a logicky anti-TNF-α tento účinek blokuje (41). Proto je doporučováno vynechat anti-TNF-α 3 měsíce před plánovaným početím. 

Idiopatické střevní záněty a těhotenství

Nejdůležitějším prediktem průběhu ISZ v těhotenství je aktivita nemoci v čase koncepce. Je-li nemoc inaktivní, procento vzplanutí v těhotenství se neliší od „netěhotných“ (42). Je-li nemoc aktivní, je 60% šance, že nemoc zůstane aktivní nebo se zhorší (43).

Otěhotněním v aktivní fázi UC se výrazně zvyšuje riziko relapsu. U UC zůstává nemoc aktivní v 70 %, ke zlepšení nebo i k remisi dojde ve 30 %. U CN ke zhoršení dojde v 65 % a dokonce se vyskytují názory podporující ukončení těhotenství (44). Pokud se ISZ objeví v těhotenství poprvé, tak je to obvykle v I. nebo ve II. trimestru. Relaps střevního zánětu v těhotenství nastává v případě UC nejčastěji v I. trimestru a v případě CN ve III. trimestru.

Kolektomie a ileostomie provedené před těhotenstvím nemají vliv na průběh střevního zánětu. Průběh dalších těhotenství nemusí být stejný, i když obvykle tomu tak je. Spekulace o sezonním výskytu ISZ v těhotenství se nepotvrdily (45). Většina těhotenství u ISZ končí porodem zdravého dítěte.

Riziko léčby aminosalicyláty a kortikosteroidy v těhotenství je menší než riziko, že by nemoc zůstala neléčena. Pokud je nutné v léčbě užít anti-TNFα, je známo, že prochází placentou ve III. trimestru a doporučení jsou následující: u aktivního onemocnění aplikovat poslední infuzi infliximabu před 22. týdnem těhotenství, a při léčení adalimumabem jej nepodávat 6–8 týdnů před porodem. Dojde-li do porodu k relapsu, který vyžaduje léčbu, pak podávat kortikosteroidy. V léčbě an­ti‑TNF‑α je vhodné pokračovat co nejdříve po porodu (40).

Idiopatické střevní záněty a kouření

Aktivní kouření je spojeno s aktivitou CN (46), s rozvojem striktur a píštělí (47) a s nutností časté hospitalizace (48, 49).

U UC je tomu naopak, kouření je spojeno se snížením agresivity onemocnění (50, 51), snížením potřeby kolektomie (52).

Extenzivní ulcerózní kolitida

Pankolitida je spojena se zvýšeným rizikem kolektomie (49, 53), za dekádu trvání s 20% rizikem rozvoje kolorektálního karcinomu, což ale platí až ve druhé dekádě trvání kolitidy. Rozvoj karcinomu tračníku je při pankolitidě větší než jen při postižení rekta (54). Pacienti s ulcerózní proktitidou, levostrannou kolitidou a pankolitidou mají lehce zvýšenou mortalitu (98%, 96%, a 93%). Přežití se neliší od přežití nemocných s CN. Obstrukční respirační onemocnění, zejména bronchitida, emfyzém a astma mají u UC zvýšenou mortalitu (95% CI = 1,1–2,2) (55).

Distální proktitida

Možná je extenze do proximálních partií tračníku při vzniku v mladém věku a zejména při přítomné primární sklerózující cholangitidě (56).

Předpověď kolektomie u ulcerózní kolitidy

U extenzivní kolitidy je předpokládána kolektomie ve 35 %, u levostranné kolitidy < 20 %, u proktitidy < 10 % (53).

Včasná léčba idiopatických střevních zánětů

Aminosalicyláty jsou obvykle prvním lékem, který je pa­cientům podáván. Gastroenterologové s nimi mají dobré zkušenosti, znají jejich účinnost a většinou jsou dobře tolerovány, protože jsou minimálně toxické, bezpečné a mají nízký výskyt vedlejších účinků. Jsou-li aminosalicyláty bez efektu, vyžadují časné podání kortikosteroidů (2).

Dlouhodobá léčba kortikosteroidy může mít, jak je obecně známo, vedlejší účinky. Kortikodependence vzniká pravděpodobně po 12 měsících jejich podávání. Proto je zásadou podat imunosupresiva včas, protože jsou „steroidy šetřící“. Užívání azathioprinu není spojeno ani se zvýšeným ani se sníženým rizikem rizika rekurence (13).

ISZ lépe reaguje a rychle odpoví na léčbu časnou. Rezistence k léčbě se zvyšuje s přibývajícím časem (56, 57), ale to všechno směřuje k léčbě „top-down“ (58).

Včasná aplikace kombinované léčby anti-TNF-α a imunosupresivy má zásadní vliv na indukci a udržení remise u luminální i fistulizující CN a je prevencí komplikací. Tato léčba změní přirozený průběh nemoci a je prevencí pozdních komplikací. U nemocných s nedostatečnou odpovědí na tuto léčbu nebo u těch, kteří jsou intolerantní, je doporučeno zvýšení dávky nebo změna na alternativní biologické agens (59). Prospěšná je pak volba adalimumabu u pacientů s CN: dosud neléčených biologickými agens, neodpovídajících na léčbu infliximabem, netolerujících infliximab INF, nekuřáků s krátce trvající CN a u extraintestinálních manifestací (60).

Včasné nasazení léčby (anti-TNF-α a imunosupresiv) snižuje riziko chirurgického zákroku a prodlužuje čas, než je chirurgický zákrok potřebný nebo nutný. Ale! Neprodlouží čas k reoperaci u kuřáků i nekuřáků s CN. Ale kouření snižuje riziko kolektomie u UC (61).

Anti-TNF-α hojí slizniční léze, uzavírají píštěle a tak snižují potřebu chirurgických výkonů a hospitalizací. Časná aplikace kombinované léčby má vliv na dlouhodobý průběh CN (62, 63, 64)! Při imunosupresivní léčbě před podáním anti-TNF α nedojde po vysazení imunosupresiv, po 6 měsících podávání kombinované léčby, k ovlivnění výsledků. Ale pro konečné výsledky je důležitá ještě před nasazením léčby biologické: 1. předchozí léčba a 2. tíže onemocnění (65, 66). Ale proti tomu je uváděno, že je-li CN v klinické remisi při kombinaci aza­thioprin a infliximab, je po vysazení azathioprinu vysoké riziko relapsu u pacientů s dlouhodobou kombinační léčbou (< 27 měsíců) a se známkami zánětu (CRP > 5 mg/l a trombo > 298) (67).

Predikce průběhu idiopatických střevních zánětů a léčba chirurgická

Chirurgický zákrok je obvyklý u ISZ refrakterního ke konzervativní léčbě a komplikovaného (obstrukce, septikémie). UC je daleko lépe ovlivnitelná konzervativní léčbou; ve dvacetiletém průběhu je operováno 20 % nemocných. CN je daleko refrakternější k medikamentózní léčbě; ve třicetiletém průběhu je operováno 90 % nemocných. U CN je pravděpodobnost operačního řešení v 1. roce nemoci 20–40 %, do 10 let nemoci je 30–70 % a po 15. roce nemoci je dokonce 70–90 % (17, 68–74).

Retrospektivní studie z let 1955–1989 u 907 pacientů ukázala následující výsledky. U pacientů s primární ileocékální CN je procento resekce 61 %, 77 % a 83 % v 1., 5. a 10. roce po stanovení diagnózy. Relapsy se vyskytují v 28 % a 36 % v 5 a 10 letech po první resekci. Přítomnost perianální CN a dlouhý resekovaný segment zvyšují incidenci rekurence a resekce pro palpovatelnou rezistenci a/nebo pro absces snižují procento rekurence (70).

Chirurgický zákrok při CN není obvykle definitivně kurativní, protože nastává rekurence endoskopická: v 1. roce po resekci se objeví jako nová léze v neoterminálním ileu v 70 %, jako rekurence klinická po 5 letech ve 20–60 % a jako rekurence chirurgická v 15–60 %, což znamená, že tito nemocní potřebují další resekci pro komplikaci nebo refrakternost (17, 75–77). Tíže pooperační rekurence u CN může napomoci v předpovědi rizika klinického relapsu a potřeby dalšího nutného chirurgického zákroku (30).

Včasná chirurgická resekce zlepší kvalitu života, sníží pooperační morbiditu a je při ní kratší resekát (78–80). Ještě není k dispozici prospektivní studie ke zhodnocení prospěšnosti časného chirurgického zákroku vs. konvenční konzervativní léčba (81). 

Závěr

Predikce vývoje ISZ je ovlivněna: 1. odpovědí na konzervativní léčbu a závislostí na ní; 2. potřebou prolongované konzervativní léčby; 3. spontánními remisemi, jejich frekvencí, délkou a udržením; 4. nutností chirurgického výkonu a rekurencí po operaci; 5. komplikacemi a extraintestinálními manifestacemi; 6. extenzí zánětu a 7. rizikem vzniku nádorů.

Neexistuje jednoduchý test (s oblibou nazývaný „zlatý standard“) k určení diagnózy ISZ, který by nemoc jasně zařadil pomocí: anamnestických dat, vyšetření fyzikálního nebo laboratorního a zánětu zjištěného endoskopicky, histologicky nebo radiodiagnosticky. Obtížné bývá často i zhodnocení relapsu i remise (82).

V posledních dekádách jsou za tzv. zlatý standard pro diagnózu aktivního idiopatického střevního zánětu pokládány endoskopicky prokazatelné změny potvrzené histologickým vyšetřením!

 „Pravý čas“ k zahájení účinné a včasné léčby je před rozvojem slizničního poškození a následné poruchy funkce (83). Čím dříve se začne léčit, tím lépe (84). Protože, čím dříve CN začne, tím má agresivnější průběh. Čím dříve nemoc začne, tím hůře pro další vývoj a léčení nemoci.

Závěry a poučení jsou uvedeny v tabulce 3.

Zkratky

6-MP                   – 6-merkaptopurin

ASCA                   – anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies

ATG16L1            – autophagy-related protein 16-1

BMI                     – body mass index

CN                       – Crohnova nemoc

CRP                     – C-reaktivní protein

IL23R                  – interleukin 23 receptor

ISZ                      – idiopatický střevní zánět

NOD2/CARD15   – skupina autoprotilátek proti antigenům v cytoplazmě neutrofilních granulocytů a monocytů

p-ANCA              – protilátky proti Saccharomyces cerevisiae (anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies)

TNF-α                 – tumor necrosis factor alfa

TPMT                 – thiopurinmethyltransferáza

UC                       – ulcerózní kolitida  

Podpořeno VZ MSM 0021620820.   

*Předneseno dne 3. listopadu 2010 na pravidelném sympóziu Gastroenterologického oddělení IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze o idiopatických střevních zánětech na téma „Včasná diagnóza a léčba idiopatických střevních zánětů“.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Karel Lukáš, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: klukas@vfn.cz