Možnosti posouzení změn glomerulární filtrace na podkladě predikčních formulí

Download PDF English version

Authors: O. Schück ¹; M. Horáčková ¹; V. Teplan ²; M. Štollová ²
Authors‘ workplace: Interní klinika 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. ¹; Klinika nefrologie transplantačního centra IKEM Praha, přednosta prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. ²
Published in: Vnitř Lék 2008; 54(4): 346-351
Category: Original Contributions

Overview

Úvod:
Odhad glomerulární filtrace (GFR) na podkladě predikčních formulí (MDRD či formule CG dle Cockcrofta-Gaulta) je zatížen chybou, která při opakovaných měřeních poměru odhadnutých GFR (eGFR) na počátku sledování (t₁) a jeho konci (t₂) nemusí být konstantní. Teoreticky by se při tomto posuzování změn GFR na podkladě poměru (eGFR)t2 / (eGFR)t1 mohla chyba jednotlivých měření zvětšovat, ale i zmenšovat, ev. rušit. Ve snaze posoudit tyto možnosti, sledovali jsme vztahy mezi (MDRD)t₂ / /(MDRD)t₁; (CG)t₂ / (CG)t₁ a poměrem (GFR)t₂ / (GFR)t₁ posuzovaným na podkladě renální clearance inulinu (C_in)t₂/(Ci_n)t₁.

Metodika:
U 32 jedinců s chronickým renálním onemocněním byla opakovaně měřena C_in a eGFR hodnocena na podkladě MDRD a CG formulí. Interval mezi jednotlivými vyšetřeními nepřevyšoval 1 rok. Renální clearance inulinu byla vyšetřena standardním způsobem. Zkrácená forma MDRD a CG byla stanovena na podkladě sérové koncentrace kreatininu (S_Kr) a potřebných dalších snadno dostupných klinických údajů (věk, pohlaví, tělesná hmotnost). Byly hodnoceny poměry (C_in)t₂ / (C_in)t₁, (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁, (CG)t₂ / (CG)t₁ a jejich vztahy na podkladě regresní analýzy a diference (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ a (CG)t₂ / (CG)t₁ – (C_in)t₂ / (C_in)t₁.

Výsledky měření:
Mezi poměry (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ a (C_in)t₂/Cin)t₁ byla zjištěna významná závislost (r = 0,544; p = 0,0028; R₂ = 0,295). Rovněž významná závislost byla zjištěna mezi poměry (CG)t₂ / (CG)t₁ a (C_in)t₂ / (C_in)t₁ (r = 0,556; p = 0,0026; R₂ = 0,309). Průměrná diference (MDRD)t₂/(MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ činila 0,017 (± 0,17) a průměrná diference (CG)t₂/ /(CG)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ činila 0,024 (± 0,18). V intervalu ± 0,20 (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t se nacházelo 59 % a v intervalu ± 30 % se nacházelo 75 % zjištěných hodnot. Stejné hodnoty byly zjištěny pro tyto intervaly pro diferenci (CG)t₂ / (CG)t₁ – (C_in)t₂ / (C_in)t₁. Mezi poměry (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ a (CG)t₂ / (CG)t₁ byla zjištěna velmi těsná závislost (r = 0,991; p = 0,0001; R2 = 0,983).

Závěr:
Uvedené nálezy podporují představu, že posuzování změn GFR na podkladě (eGFR)t₂ / (eGFR)t₁ pomáhá posoudit pouze větší změny GFR (> 30 %), nikoli však změny menší.

Klíčová slova:
predikční formule GFR – posuzování změn GFR – MDRD – Cockcroftova-Gaultova formule

Úvod

Hodnoty glomerulární filtrace (GFR) je možno měřit přesně pomocí clearance inulinu nebo radionuklidovými metodami. Tato vyšetření jsou však náročná z hlediska časového, technického i ekonomického. Mnoho let je hodnota GFR odhadována na podkladě clearance kreatininu (C_Kr), což je metoda relativně jednoduchá, avšak méně přesná [1]. Jednou z hlavních nevýhod vyšetřování C_Kr je nutnost přesného sběru moči, obvykle za 24 hod. Z těchto důvodů byly v posledních letech hledány možnosti posouzení GFR na podkladě sérové koncentrace kreatininu (S_Kr) „upravené“ (adjustované) s ohledem na tělesnou hmotnost, věk, pohlaví, ev. etnikum. Respektování těchto faktorů vedlo k odvození vzorců umožňujících odhad GFR. V praxi se nejvíce užívá vzorec odvozený na podkladě velké multicentrické studie MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [2] nebo starší vzorec navržený Cockcroftem a Gaultem (CG) [3]. V posledních letech je z tohoto hlediska studována možnost odhadu GFR na podkladě sérové koncentrace cystatinu C [4].

Na podkladě četných studií, publikovaných v zahraniční [5] i domácí literatuře [6–8], je hodnocena přesnost respektive použitelnost různých predikčních formulí k odhadu GFR při jednorázovém měření. Z hlediska klinických potřeb je však důležité posoudit nejen GFR v určitém čase, ale též změny v průběhu času. Opakovaná měření GFR v průběhu času je důležité především z hlediska

rychlosti progrese chronického renálního onemocnění
z hlediska posouzení účinnosti různých terapeutických postupů (zvláště farmakologických) na průběh renálního onemocnění.

V této práci se snažíme posoudit možnost odhadu změn GFR v průběhu času, což je problém, který není totožný s odhadem GFR při jednorázovém vyšetření. Hodnota odhadnuté GFR je v zahraniční literatuře obvykle označována jako eGFR (estimated GFR). Hodnota eGFR se může v různé míře odchylovat od GFR, a tedy v různé přesnosti posuzovat tuto renální funkci. Jestliže u téhož jedince provedeme 2 vyšetření GFR a eGFR v čase t₁ a t₂, pak přestože při obou vyšetřeních může být různě velký rozdíl mezi eGFR a GFR, nemusí se rozdíly (GFR)t₂ – (GFR)t₁ výrazně lišit od (eGFR)t₂ – (eGFR)t₁. Je rovněž důležité, že za těchto podmínek se nemusí významně lišit hodnoty poměrů (GFR)t₂ / (GFR)t₁ a (eGFRt₂ / (eGFR)t₁. Jak se pokusíme vysvětlit dále v diskusi, je třeba oba uvedené rozdíly změn glomerulární filtrace (na podkladě diference či poměru) rozlišovat.

V této práci jsme se pokusili posoudit, jak dalece se liší posuzování změn glomerulární filtrace u jedinců s chronickým renálním onemocněním na základě opakovaného měření clearance inulinu a odhadu glomerulární filtrace na podkladě MDRD vzorce a vzorce navrženého Cockcroftem a Gaultem.

Metodika

U 32 jedinců s chronickým renálním onemocněním (s různým stupněm snížení GFR) byla opakovaně v různých časových intervalech vyšetřena renální clearance inulinu (C_in) a hodnocena eGFR na podkladě MDRD a CG vzorců. Doba sledování činila průměrně 6 (3–11) měsíců. Soubor vyšetřovaných jedinců byl tvořen 18 muži a 14 ženami, jejichž průměrný věk byl 56 (20–72) let. Tělesná hmotnost při prvém vyšetření činila 78,5 (51–110) kg, při druhém vyšetření 85,8 (60–112) kg. U 12 jedinců se jednalo o různé formy glomerulonefritidy, u 10 jedinců byla diagnostikována tubulointersticiální nefritida a u 10 vaskulární nefroskleróza. K většímu zvýšení SKr došlo ve 2 případech, ve kterých tubulointersticiální nefritida (chronická pyelonefritida) byla komplikována obstrukční uropatií a ve 3 případech vaskulární nefropatie se stenózou renální tepny. Měření však bylo provedeno v době, ve které v průběhu jednoho týdne nedocházelo k významným změnám S_Kr.

Terapie byla zaměřena na základní onemocnění a bylo užito doporučených postupů [9]. Z vyšetření byli vyloučeni jedinci ve stavu akutního zhoršení základního onemocnění a nestabilní hodnotou S_Kr. Renální clearance inulinu byla vyšetřena standardním způsobem, který byl podrobně popsán v naší dřívější práci [9]. Současně byla vyšetřena S_Kr a vypočítána predikovaná hodnota GFR (eGFR) na podkladě MDRD a CG vzorců. Byly užity následující vzorce:

i) MDRD = 3,1 × (0,0113 S_Kr)–1,154 × věk^–0,203, kde S_Kr byla vyjádřena v μmol/l a věk v rocích. Vypočítaná hodnota byla vyjádřena v ml/s/1,73 m². U žen byla vypočítaná hodnota násobena korekčním faktorem 0,742.
ii) CG =(140 – věk) × těl. hmotnost/49 S_Krkde S_Kr byla vyjádřena v μmol/l, tělesná hmotnost v kg a věk v rocích. Vypočítaná hodnota byla vyjádřena v ml/s a nebyla vztažena k tělesnému povrchu. Proto bylo nutné takto vypočítanou hodnotu přepočítat na tzv. ideální tělesný povrch (1,73 m²). K tomuto účelu bylo užito DuBoisovy formule [10]. U žen jsme takto vypočítanou hodnotu násobili korekčním faktorem 0,85.

S ohledem na studovanou problematiku jsme v této práci užili pro výpočet změn eGFR následujících zjednodušených formulí, které byly podrobněji popsány v naší předcházející práci [11]. Stručně vyjádřeno, jestliže interval mezi dvěma vyšetřeními nepřesáhnul 1 rok, pak poměr mezi hodnotami Cin a MDRD zjištěnými při 1. vyšetření (v čase t₁) a 2. vyšetřením (v čase t₂) lze vyjádřit vztahem ze schématu 1.

Pro analogický výpočet CG je možno užít tohoto postupu za předpokladu, že interval mezi dvěma měřeními nepřevyšuje 1 rok a že během sledovaného intervalu se významně nemění tělesná hmotnost (schéma 2).

Analytické metody

Ve vzorcích plazmy a moči byla stanovena koncentrace inulinu metodou podle Whita a Samsona [12]. Variační koeficient této metody činí 2,1 %. Plazmatická koncentrace kreatininu byla stanovena na podkladě kinetické reakce s alkalickým pikrátem pomocí autoanalyzátoru Hitachi 704 a 711 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Variační koeficient této metody činí 2,2 %.

Statistické hodnocení

Bylo provedeno pomocí BMDP PC90 (UCLA, Los Angeles, California, USA). Sledované veličiny byly vyjádřeny v průměrech ± SD (směrodatná odchylka). Vztahy mezi sledovanými veličinami byly analyzovány na podkladě regresní analýzy. Diference průměrných hodnot sledovaných veličin byla hodnocena na podkladě analýzy variance (ANOVA) spojené s Scheffeho komparačním testem. Dále byla vypočítána diference poměrů predikovaných hodnot eGFR a poměru Cin v intervalu 0,20 a 0,30 zjištěných hodnot. Všechna vyšetření byla provedena v souhlasu s Helsinskou deklarací a po schválení etickou komisí.

Výsledky

Průměrné hodnoty, SD a rozpětí sledovaných veličin jsou uvedeny v tab. Z této tabulky je patrno, že průměrné hodnoty (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ a (C_in)t₂ / (C_in)t₁ se liší pouze o 0,02. Tento rozdíl není statisticky významný. Naproti tomu rozdíl mezi (CG)t₂ / /(CG)t₁ a (C_in)t₂ /(C_in)t₁ je statisticky významný (p < 0,01).

**Tab. Průměrné hodnoty, směrodatná odchylka (SD) a rozpětí sledovaných veličin.**

Na grafu 1 je zachycen vztah mezi (MDRD)t₂ /(MDRD)t₁ a (C_in)t₂/(C_in)t₁. Z grafu 1 je zřejmá přímá závislost mezi sledovanými veličinami. Hodnota korelačního koeficientu r je 0,544, (p = 0,0028; R₂ = 0,295). Graf 2 zachycuje vztah mezi (CG)t₂ / (CG)t₁ a (C_in)t₂/(C_in)t₁. Mezi těmito hodnotami byl rovněž zjištěn významný vztah. Korelační koeficient r činil 0,556 (p = 0,0026; R₂ = 0,309). Graf 3 zachycuje vysoce významnou závislost mezi poměry (CG)t₂ / (CG)t₁ a (MDRD)t₂ / /(MDRD)t1 (r = 0,991; p = 0,0001; R₂ = 0,983). V rozsahu ± 0,20 diference mezi (MDRD)t₂/(MDRD)t₁ – (C_in)t₂/ /(C_in)t₁ se nachází 59 % hodnot a v rozsahu ± 0,30 nacházíme 75 % hodnot (graf 4). Průměrná diference (MDRD)t₂ /(MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ činila 0,017 (± 0,17). Průměrná diference (CG)t₂/(CG)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ byla 0,024 (± 0,18). V rozsahu ± 0,20 diference (CG)t₂/(CG)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ se nachází 59 % hodnot a v rozsahu ± 0,30 nacházíme 75,0 % hodnot (graf 5), stejně jako při posuzování diference MDRD. Z obou grafů je patrné, že hodnoty (eGFR)t₂ / (eGFR)t₁ – (C_in)t₂ / (C_in)t₁ vybočují interval (C_in)t₂ /(C_in)t₁ ± 30 převážně v případech, ve kterých (C_in)t₂/(C_in)t₁ přesahuje 1,0.

**Graph 1. Vztah mezi poměry clearance inulinu (C<sub>in</sub>) a [(MDRD)t<sub>2</sub>/(MDRD)t<sub>1</sub>] zjištěnými na začátku (t<sub>1</sub>) a konci sledovaného období (t<sub>2</sub>).**

**Graph 2. Vztah mezi poměry clearance inulinu (C<sub>in</sub>) a [(CG)t<sub>2</sub>/(CG)t<sub>1</sub>] zjištěnými na začátku (t<sub>1</sub>) a konci sledovaného údobí (t<sub>2</sub>).**

**Graph 3. Vztah mezi poměrem MDRD a poměrem CG ve sledovaném časovém intervalu.**

Graph 4. Hodnoty diference (MDRD)t<sub>2</sub> / (MDRD)t<sub>1</sub> – (C<sub>in</sub>)t<sub>2</sub>/(C<sub>in</sub>)t<sub>1</sub> ve vztahu k hodnotám (C<sub>in</sub>)t<sub>2</sub>/(C<sub>in</sub>)t<sub>1</sub>. V grafu je vyznačena oblast, ve které se nachází 59 % zjištěných hodnot (vymezena plnou čarou) a oblast, ve které se nachází 75 % zjištěných hodnot (vymezena přerušovanou čárou).

Graph 5. Hodnoty diference (CG)t<sub>2</sub>/(CG)t<sub>1</sub> – (C<sub>in</sub>)t<sub>2</sub>/(C<sub>in</sub>)t<sub>1</sub> ve vztahu k hodnotám (C<sub>in</sub>)t<sub>2</sub>/(C<sub>in</sub>)t<sub>1</sub>. V grafu je vyznačena oblast, ve které se nachází 59 % zjištěných hodnot (vymezena plnou čarou) a oblast, ve které se nachází 75 % zjištěných hodnot (vymezena přerušovanou čárou).

Diskuse

Jak vyplývá z podrobnějšího vysvětlení uvedeného vmetodické části této práce, hodnota poměru (eGFR)t₂ / (eGFR)t₁ (hodnocených na podkladě MDRD nebo CG) udává, jaká je část (frakce) eGFR v čase t₂ ve srovnání s hodnotami eGFR v čase t₁. Jestliže např. (eGFR)t₂/ /(eGFR)t₁ činí 0,8, znamená to, že eGFR v čase t₂ činí 0,80 (80 %) hodnoty, která byla zjištěna v čase t₁. Jinak vyjádřeno, hodnota 1 – (eGFR)t₂/ /(eGFR)t₁ udává zmenšení eGFR ve sledovaném intervalu. V uvedeném příkladu snížení eGFR činí 0,20 (20 %). Hodnota poměru (C_in)t₂ / (C_in)t₁ vyjadřuje změnu GFR zjištěnou referenční metodou.

Z dosažených výsledků lze soudit, že na podkladě (MDRD)t₂/(MDRD)t₁ a (CG)t₂/(CG)t₁ lze usuzovat na změnu GFR, protože mezi hodnotami těchto poměrů a (C_in)t₂/(C_in)t₁ lze prokázat významnou závislost. Nelze však přehlédnout skutečnost, že jednotlivá měření vykazují relativně velký rozptyl. Z těchto důvodů je třeba vzít v úvahu výsledky analýzy udávající vztah mezi (MDRD)t₂ /(MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ a C_in)t₂ / (C_in)t₁ a vztah mezi (CG)t₂ / /(CG)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ a (C_in)t₂/(C_in)t₁.

Z dosažených výsledků je zřejmé, že se v intervalu diference (eGFR)t₂ / /(eGFR)t₁ – (C_in)t₂/(C_in)t₁ 0,20 nachází 59 % a v intervalu této diference 0,3 75 % hodnot. Z výsledků (graf 4 a 5) je zřejmé, že většina hodnot (MDRD)t₂/ /(MDRD)t₁ – (C_in)t₂/(Cin)t₁ a (CG)t₂/ /(CG)t₁ – (C_in)t₂ / (C_in)t₁ vybočujících z intervalu (C_in)t₂ / (C_in)t₁ ± 30 se nachází v oblasti, ve které (C_in)t₂/(Cin)t₁ je větší než 1,0. Výsledky našich měření nedovolují jednoznačné vysvětlení tohoto nálezu. Domníváme se, že by se na tomto zjištění mohla uplatňovat možnost zvýšené nepřesnosti odhadu GFR na podkladě predikčních formulí u jedinců s normální či jen lehce sníženou GFR. Tak např. posuzování GFR živých zdravých dárců ledviny pro transplantaci na podkladě užitých predikčních formulí považuje řada autorů za nedostatečné [13–15]. Při užití formule MDRD k predikci GFR je třeba vzít v úvahu, že tato rovnice byla odvozena na podkladě měření GFR jedinců, jejichž průměrná hodnota činila 0,38 ml/s/1,73 m² (a S_Kr činila průměrně 203 μmo/l). To znamená, že odhad GFR na podkladě MDRD byl proveden převážně u jedinců se sníženou renální funkcí. Při hodnocení diference (MDRD)t₂ / (MDRD)t₁ – (C_in)t₂ / (C_in)t₁, stejně jako diference mezi (CG)t₂ / (CG)t₁ a (C_in)t₂ / (C_in)t₁ na podkladě formule Cockcrofta a Gaulta je třeba vzít v úvahu, že tento odhad GFR (respektive odhad kreatininové clearance) je významně ovlivněn tělesnou hmotností [14–18]. Vybočování odhadu změn GFR na podkladě změny CG je zřejmě ovlivněn tímto faktorem. Naše dřívější nálezy (19) zaměřené na vztah mezi MDRD a CG k hodnotám BMI jsou v souladu se zmíněnými pracemi. Na podkladě těchto nálezů lze soudit, že změny MDRD by mohly v běžné praxi přesněji odhadovat změny GFR než změny CG. Nicméně problematické posuzování GFR na podkladě predikčních formulí zůstává nedořešeným problémem [20].

Závěr

V této studii jsme se pokusili přiblížit problematiku posuzování změn GFR na podkladě eGFR, což pochopitelně není problematika totožná s odhadem GFR na podkladě predikčních formulí při jednorázovém měření (studií tohoto druhu je již těžko odhadnutelný počet). V této studii se snažíme přispět k řešení problematiky změn GFR na podkladě současného sledování GFR zlatým referenčním standardem (renální clearancí inulinu). Domníváme se, že tato problematika (důležitá při posuzování rychlosti progrese chronických renálních onemocnění a hodnocení vlivu terapie) je na počátku a bude vyžadovat řadu dalších studií.

prof. MUDr. Otto Schück, DrSc.

www.lf2.cuni.cz

e-mail: otto.schuck@lfmotol.cuni.cz

Doručeno do redakce: 3. 12. 2007

Přijato po recenzi: 7. 2. 2008

Sources

1. Shemesh O, Golbertz H, Kriss J et al. Limitations of creatinine clearance as a filtration marker of glomerulopathic patients. Kidney Int 1985; 28: 830–838.

2. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999; 130: 461–470.

3. Cockcroft DV, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31–41.

4. Grubb A, Nyman U, Björk Y et al. Simple cystain C based prediction equation of glomerular filtration rate compared with the modification of diet in renal diseases prediction equation for adults and the Schwartz and Couiham-Barratt prediction equation for children. Clin Chem 2005; 51: 1420–1431.

5. Kempermann FAV, Krediet RT, Arizs L. Formula-derived prediction of glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration. Nephron 2002; 91: 574–558.

6. Schück O, Teplan V, Smrčková I et al. Sérová koncentrace kreatininu a fuknce ledvin (nový vhled do staré problematiky). Vnitř Lék 2005; 51: 725–727.

7. Jabor A, Straka L, Lukášová J. Odhad glomerulární filtrace. FONS 2006; 3–4: 41–43.

8. Kubáč P, Benyška J. Zkušenosti s diagnostikou renálních funkcí v Městské nemocnici Ostrava. FONS 2007; 2: 31–37.

9. Tesař V, Schück O et al. Klinická nefrologie. Praha: Grada Publishing 2006.

10. DuBois D, DuBois EF A. formula to estimate the approximate surface area if hight and weight be known. Arch Intern Med 1916; 17: 863–971.

11. Schück O, Horáčková M. Relationship between serum creatinine increase or serum creatinine doubling and decrease of glomerular filtration rate estimated by predicting formulas. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 46: 40–41.

12. White RP, Samson FE. Determination of inulin by use of a throne. J Lab Clin Med 1954; 43: 475–478.

13. Lin J, Knight EL, Hogan ML et al. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease. J Am Soc. Nephrol 2003; 14: 2580–2003.

14. Rule AD, Gussak HM, Pond GR et al. Measured and estimated GFR in healthy potential kidney donors. Transplantation 2004; 43: 112–113.

15. Mariat Ch, Almartine E, Barhelemy JC et al. Assessing renal graft function in clinical trials: Can be tests predicting glomerular filtration rate substitute for a reference Method. Kidney Int 2004; 65: 289–297.

16. Saracine A, Morrone LF, Suriano V et al. A simple method for correcting overestimated filtration rate in obese subjects evaluated by Cockcroft and Gault formula: a comparison with 51Cr EDTA clearance. Clin Nephrol 2001; 53: 1255–1261.

17. Van de Ree MA, Christian G, Huisman MV et al. Monitoring renal function in obese patients with type 2 diabetes mellitus in daily practice. Diab Nutr Metab 2001; 14: 66–70.

18. Verhave JC, Fesler P, Ribenstein J et al. Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 2005; 46: 233–241.

19. Schück O, Teplan V, Skibová J et al. Možnosti posouzení glomerulární filtrace na podkladě preduikčních formulí u obézních jedinců s chronickým renálním omezením. Čas Lék čes 2006; 145: 722–776.

20. Stevens LA, Coresh J, Greene T et al. Assessing kidney function – measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006; 354: 2473–2483.