Syndróm z rozpadu nádoru – tumor lysis syndrome

Syndróm spôsobený rozpadom nádoru – tumor lysis syndrome (TLS) je považovaný za závažnú komplikáciu protinádorovej chemoterapie. Môže vyústiť do závažných život ohrozujúcich stavov, ako sú renálne zlyhanie alebo srdcová arytmia. Cieľom našej práce bolo poskytnúť prehľad o patofyziológii, klinickom obraze a laboratórnych abnormalitách sprevádzajúcich TLS. Pochopenie patofyziológie a dôsledné poznanie klinických symptómov a laboratórnych abnormalít sprevádzajúcich TLS je základom pre jeho optimálnu liečbu. Najvýznamnejšia je však prevencia TLS. Aplikácia allopurinolu alebo rekombinantnej urátoxidázy (rasburikáza), spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta môžu predchádzať vzniku tohoto syndrómu.

Kľúčové slová:
syndróm z rozpadu nádoru – patofyziológia – klinický obraz – liečba – prevencia

Úvod

Tumor lysis syndrome (TLS) je závažná komplikácia protinádorovej chemoterapie (CHT). Rozvinutý TLS môže vyústiť do renálneho zlyhania alebo srdcovej arytmie, preto jeho rozpoznanie, správna liečba, ale predovšetkým prevencia, môžu zabrániť vzniku a rozvoju týchto život ohrozujúcich komplikácii [3,8,14,31]. Najčastejšou príčinou TLS je rýchly rozpad veľkého množstva nádorových buniek po špecifickej CHT [4,17,33]. Tento syndróm však môže sprevádzať aj iný typ liečby. Lerza et al [21] a Milano et al [24] opísali TLS po hormonálnej terapii, iní autori po rádioterapii alebo aplikácii kortikoidov [21,23,37]. Barry et al [6] uvádza vznik závažného TLS po endoskopickej rádiofrekvenčnej intersticiálnej termálnej ablácii (RITA) u pacienta s pečeňovými metastázami kolorektálneho karcinómu [6]. V posledných rokoch sa dostáva do popredia liečby malignít aj aplikácia monoklonových protilátok. TLS po liečbe MabTherou (monoklonovou protilátkou namierenou proti antigénu CD20 na povrchu lymfocytov) u chorých s non-Hodgkinovými lymfómami, ako aj po liečbe protilátkou anti-CD52 (Campath 1H) u chorých s chronickou lymfocytovou leukémiou uvádzajú Lin et al [22] a Cerosimo [8,9]. Zriedkavo môže vzniknúť TLS aj spontánne (tzv. Spontánny TLS ) [1,2,5,20]. Poškodením nádorových buniek sa z nich uvoľňuje do krvi veľké množstvo substancií. Ku vzniku TLS dochádza vtedy, ak obličky chorého nedokážu veľké množstvo týchto látok uvoľnených z buniek odstrániť [2,13,14,31,36]. Metabolické abnormality, ktoré sprevádzajú TLS, uvádzame v tab. 1.

Hyperurikémia

Zvýšenie kyseliny močovej v krvi (hyperurikémia) nachádzame ako najčastejšiu abnormalitu u chorých s TLS a hyperurikémia je aj najčastejšou príčinou renálneho zlyhania. Akcelerovaný metabolizmus purínov spôsobený deštrukciou DNA a RNA vedie ku zvýšenej tvorbe kyseliny močovej, ktorá je rozpustná pri fyziologickom pH [7,4]. V prítomnosti kyslého pH vznikajú kryštály kyseliny močovej, ktoré sa ukladajú v obličkách, kĺboch a v mäkkých tkanivách [39]. Ak sa vytvoria kryštály kyseliny močovej (KM) v renálnych tubuloch a v zberných kanálikoch obličiek (moč má pH okolo 5,0), môžu viesť ku obštrukcii, zápalu a/alebo ku poškodeniu obličkového tkaniva. Kryštály KM uložené v kĺboch spôsobujú ich zápal a bolestivosť [37,38,39].

Hyperkalémia

Hyperkalémia vzniká v dôsledku uvoľňovania veľkého množstva kália z deštruovaných nádorových buniek.

Hyperfosfatémia/hypokalcémia

Hyperfosfatémia je ďalšou metabolickou komplikáciou spojenou s TLS. Hypokalcémia ju obyčajne sprevádza a vzniká sekundárne ako následok hyperfosfatémie. Hyperfosfatémia má za následok aktiváciu osteoklastov s následnou rezorpciou kosti a formovaním kalcium- fosfátových komplexov. Tieto môžu precipitovať v obličkovom parenchýme alebo v zberných kanálikoch a zapríčiniť akútne obličkové zlyhanie [14,31,36,39].

Azotémia

Azotémia je výsledným prejavom precipitácie kryštálov KM a/alebo kalcium- fosfátových kryštálov v renálnych tubuloch a v hlbokom cievnom systéme.

Incidencia a výskyt TLS

Spontánny výskyt TLS je zriedkavý a bol popísaný u pacientov s hematologickými malignitami, obzvlášť s Burkittovým lymfómom [3,25,30]. TLS vzniká najčastejšie počas prvých 24–48 hodín po iniciálnej dávke chemoterapie a jeho prejavy a symptómy môžu trvať 5–7 dní. V literatúre je málo prác, ktoré sa venujú incidencii TLS [4,7,12,34]. Presná incidencia TLS nie je známa, pretože väčšina pacientov, u ktorých je riziko vzniku TLS, dostáva v súčasnosti rutinne profylaxiu [33]. Vyšší výskyt TLS sa uvádza u pacientov s non-Hodgkinovými lymfómami [5,7]. Vplyvom prevencie sa však incidencia a závažnosť TLS aj u týchto malignít znížila. Renálne zlyhanie sa môže vyvinúť v dôsledku TLS alebo počas jeho priebehu [3,25]. Poškodenie obličiek je registrované u 10 až 42 % pacientov s pokročilým Burkittovým lymfómom, akútnou lymfoblastovou leukémiou z B-buniek (B-ALL) a s ďalšími non-Hodgkinovými lymfómami [20,29]. Dialýza bola potrebná u týchto chorých s TLS až v 16–40 % [15,25,30]. Rizikové faktory vzniku TLS uvádza tab. 2. Výskyt, závažnosť a trvanie TLS sú ovplyvnené typom nádoru, chemosenzitivitou, veľkosťou nádorovej masy, načasovaním a intenzitou CHT a stavom pacienta v čase liečby (hydratácia, stav acidobázy a renálne funkcie) [18,34,33].

Diagnóza a monitorovanie TLS

Laboratórne vyšetrenie renálnych funkcií a elektrolytov v sére je potrebné urobiť vždy pred CHT a monitorovať každých 12–24 hodín počas liečby až do doby 48–72 hodín od začiatku terapie. Vysoko rizikových pacientov je potrebné monitorovať každých 6–8 hodín. Základný metabolický panel (Na⁺, K⁺, Cl^–, glukóza, kreatinín v sére a urea) sa dopĺňa aj o hladiny PO₄ ^– , Ca⁺⁺, kyseliny močovej a laktikodehydrogenázy (LDH). V moči je potrebné vyšetriť pH, dôkaz kryštálov a zhodnotiť moč vizuálne. Príjem a výdaj tekutín a hmotnosť pacienta je potrebné vyhodnotiť pred CHT a denne monitorovať s cieľom určenia retencie tekutín alebo dehydratácie. Je potrebné sledovať periodicky EKG a urobiť kardiologické vyšetrenie s cieľom včasnej identifikácie abnormalít rytmu, ktoré môže zapríčiniť hyperkalémia alebo hypokalcémia.

Laboratórny a klinický TLS

Pri laboratórnom dôkaze TLS nenachádzame žiadne klinické známky ochorenia [19]. Niektorí klinici vypracovali kritériá na odlíšenie medzi preklinickým, alebo laboratórnym TLS (L-TLS) a klinickým TLS (K-TLS) [11,15,16,23].

L-TLS definujeme ako prítomnosť 2 alebo viacerých metabolických zmien, ktoré sa vyskytujú počas 4 dní od začiatku CHT:

• 25 % zvýšenie hladiny fosforu v sére, kália, kyseliny močovej, alebo urey;
• 25 % pokles koncentrácie kalcia v sére.

K-TLS je definovaný ako prítomnosť jednej z nasledujúcich komplikácií v súvislosti s L-TLS [14,19,20,26,27]:

• kreatinín v sére ≥ 2,5 mg/dl (≥ 221 μmol/l) s klinickým dôkazom renálneho poškodenia;
• zvýšená hladina kália > 6 mekv/l (> 6 mmol/l) v sére;
• vznik závažnej srdcovej arytmie;
• náhla smrť;
• pokles kalcia v sére na < 1,55 mmol/l (< 6 mg/dl);
• ďalšie klinické známky a symptómy TLS:
  • nauzea, zvracanie, nechutenstvo, hnačky;
  • letargia;
  • svalová slabosť, spazmy, kŕče, paralýzy;
  • pokles diurézy, zmena farby moča;
  • kŕče, poškodenie pamäte, delírium;
  • bolesti kĺbov;
  • abonormality EKG, zmena TK, arytmia;
  • laryngospazmus.

Liečba TLS

Pri akútnom TLS, ktorý vzniká niekoľko hodín po podaní CHT, je potrebné pacienta hospitalizovať, monitorovať a zabezpečiť intravenózny prísun roztokov (striedavo fyziologický roztok a 5 % glukóza a k týmto sa podľa sérových hladín pridáva draslík, horčík a vápník). Je nutná špecifická terapia, ktorej cieľom je zníženie hladiny KM, kália a fosfátov, ako aj úprava hladiny kalcia a zvýšenie diurézy. S podávaním allopurinolu je potrebné začať 24 hodín pred začiatkom antineoplastickej terapie v dávke 600–800 mg denne. Podávanie by malo pokračovať po dobu 2–3 dní. Udržiavacia dávka závisí od úpravy hladiny kyseliny močovej. Liečba s rasburikázou (Elitek) je finančne náročná, avšak vedie rýchlo k úprave. Typ použitej liečby závisí od závažnosti symptómov a stavu pacienta. V priebehu TLS je potrebné časté a starostlivé monitorovanie kardiálnych funkcií. V prípade ťažkého renálneho poškodenia, akútneho renálneho zlyhania alebo pri nutnosti rýchlej korekcie metabolických abnormalít, je potrebná dialýza buď klasická, alebo kontinuálna venovenózna hemodialýza. Väčšina pacientov odpovedá na liečbu dobre a môže dôjsť ku normalizácii obličkových funkcií [10,28,29].

Prevencia TLS

Pre rizikových pacientov má byť hlavným cieľom prevencia. Cieľom prevencie TLS je dôležité sledovanie pacienta už 24–48 hodín pred začatím CHT. Okrem nutnosti zvýšenej hydratácie (3–6 l/m2/deň), je potrebné alkalizovať moč (udržiavanie pH od 7,0–7,5); podávať pacientom natrium bikarbonát i.v. alebo per os/i.v. acetazolamid; udržiavať adekvátny výdaj tekutín; znížiť hladinu fosfátov (per os aplikácia hydroxidu hliníka, úprava diéty).

Dôležité je zníženie hladiny KM (allopurinolom alebo Elitekom – rasburikázou). Za najúčinnejšiu látku, ktorá vedie ku zníženiu hladiny KM, sa považuje v súčasnosti rasburikáza. Ide o rekombinantný urát-oxidázový enzým, ktorý katalyzuje premenu KM na solubilný produkt – alantoin, ktorý môžu obličky ľahko vylúčiť [4,10,26,29,38).

Rasburikáza pôsobí rýchlo, znižuje hladinu KM už 4 hodiny po 1. dávke a v 100 % do 96 hodín od prvého podania. Rasburikáza zabráni akumulácii prekurzorov KM [32,35].

Mechanizmus pôsobenia allopurinolu a rasburikázy znázorňuje obrázok 1 a 2.

Je dôležité vedieť, že aj konkomitantná liečba môže prispieť k metabolickým abnormalitám u pacientov s TLS, preto je nutné vynechať lieky s možným nepriaznivým efektom v čase CHT ako sú: orálne alebo i.v. elektrolyty; thiazidy a kálium šetriace diuretiká; acylpyrín; Probenecid; ACE-inhibítory, ktoré zvyšujú hladinu kália; nefrotoxické lieky (aminoglykozidy); a rádiografické kontrastné látky.

Záver

Pochopenie patofyziológie a včasné rozpoznanie klinických symptómov a laboratórnych zmien sprevádzajúcich TLS sú základom pre jeho optimálnu liečbu. U vysokorizikových chorých je nutná prevencia TLS.

MUDr. Adriana Kafková

www.upjs.sk

e-mail: kafkova1@post.sk

Doručeno do redakce: 2. 2. 2004

Přijato po recenzi: 29. 3. 2004