Progredující fibrotizující intersticiální plicní procesy – úvod

12. 3. 2021

Plíce jsou komplikovaný orgán, který je trvale v kontaktu s vnějším i vnitřním prostředím. Tato prostředí od sebe odděluje jedna vrstva buněk, mezi níž a kapilárami se nachází nepatrný prostor – plicní intersticium. Kontakt s vnějším prostředím a vysoká potřeba ochrany před řadou potenciálně škodlivých vlivů, které touto cestou přicházejí, činí plíce orgánem také imunologicky velmi aktivním.

Navzdory důmyslnému anatomickému uspořádání a bedlivému dohledu imunitního systému jsou však plíce velmi zranitelné, a to nejen škodlivými vlivy přicházejícími z vnějšího prostředí. Mnoho autoimunitních a jiných imunopatologických stavů postihuje mimo jiné plicní tkáň a dysregulace imunitního systému může vést k jejímu poškození. V čase získáváme stále více informací o genetických odlišnostech, které nás na jedné straně činí unikátními bytostmi, na druhé straně ovšem mohou usnadňovat nebo podmiňovat rozvoj některých nemocí.

Kombinace geneticky vázaných predispozic, vnějších a vnitřních vlivů stojí za rozvojem a průběhem většiny onemocnění, jež medicína zná, včetně intersticiálních plicních procesů (IPP), tedy chorob postihujících nejen intersticium, ale i kapiláry, jejich endotel a distální části bronchiálního stromu. Do této skupiny onemocnění je zařazeno mnoho nozologických jednotek s různou patogenezí a projevy, ale i různou prognózou. Na jedné straně stojí choroby, u nichž pouhé zamezení kontaktu s vyvolávajícím agens vede ke kompletní resorpci změn, na druhé straně nemoci, v jejichž průběhu dochází k ukládání kolagenu do prostoru plicního intersticia a jizvení plicní tkáně.

Nejpodstatnější z pohledu pacienta je nicméně možnost vyléčení a případné riziko dlouhodobých následků onemocnění. V tomto smyslu můžeme za prognosticky nepříznivé označit zejména ty intersticiální plicní procesy, které mají progresivní a ireverzibilní charakter. Nejen že ovlivňují morbiditu nositele, ale také zkracují délku jeho života.

Jak časté jsou progresivní fibrotizující IPP (PF-IPP)

Prevalence IPP se nepochybně v rámci jednotlivých populací liší. V Evropě je odhadována až na 76 na 100 000 obyvatel, ve Spojených státech je to 74 na 100 000 obyvatel. Prevalencí fibrotizujících IPP se zabývala studie z Nového Mexika – u mužů byla odhadnuta na 29 na 100 000 obyvatel, u žen na 27 na 100 000 obyvatel. Odhady prevalence progresivního fenotypu fibrotizujících IPP se liší v závislosti na definici progrese. U Evropě je prevalence progresivního fenotypu odhadována na 2,2–20 na 100 000 obyvatel, v USA je to 28 na 100 000 obyvatel. Údaje pro Česko k dispozici nemáme; s ohledem na velikost tuzemské populace však lze očekávat, že fenotyp PF-IPP se bude týkat cca 2000–2800 osob.

Proč se plíce jizví

Jak již bylo zmíněno, každý z nás má unikátní genetickou výbavu. Právě genové polymorfismy s velkou pravděpodobností hrají důležitou úlohu při vzniku i průběhu IPP. Nejvíce dat v tomto ohledu máme u idiopatické plicní fibrózy (IPF), která patří též mezi PF-IPP a pravděpodobně tvoří až 32,5 % všech případů s tímto fenotypem (tab. 1).

Tab. 1  Genetické polymorfismy asociované s IPF

Funkce genů

Gen

Mechanismus

Produkce mucinu v dýchacích cestách

MUC5B, MUC2

neefektivní mukociliární clearance, stáza hlenu, protrahovaná expozice škodlivým látkám, ovlivnění bakteriálního mikrobiomu

Mezibuněčné adheze

DSP, DPP9

porucha bariérové funkce epitelu, receptory lokalizované na bazolaterální membráně zpřístupněny signalizaci PAMP a DAMP

Signalizace prostřednictvím toll-like receptorů

TOLLIP, TLR3, ATP1, ATP1A

produkce prozánětlivých cytokinů, spouštění profibrotické kaskády –nadměrná odpověď na malé opakované podněty

Cytokiny/růstové faktory a jejich signalizace

IL1RN, IL8, IL4, TGFB1

aktivace prozánětlivých a profibrotických cytokinů

Regulace buněčného cyklu

KIF15, MAD1L1, CDKN1A, TP53

nestabilita genomu, vliv na proliferaci a migraci buněk

Údržba telomerů

TERT, OFBC1, TERC, TINF2, DKC1, RTEL1, PARN

stárnutí buněk, produkce prozánětlivých působků senescentními buňkami, rezistence vůči apoptóze i autofagii

Produkce/sekrece surfaktantu

SFTPA1, SFTPA2, SFTPC, ABCA3

porucha obranyschopnosti, vysoce prozánětlivé prostředí

Pozn.: PAMPpathogen-associated molecular pattern, vzory typické pro povrch patogenních mikroorganismů; DAMPdanger/damage-associated molecular pattern, s nebezpečím/poškozením asociované molekulární vzory.

Obdobné genové polymorfismy však byly detekovány i u nemocných s non-IPF PF-IPP, například u nemocných s revmatoidní artritidou nebo exogenní alergickou alveolitidou (EAA).

Dalším faktorem, který nepochybně hraje důležitou úlohu v typu odpovědi na inzult, je stárnutí. Pro stárnutí je typické zkrácení telomerů, nestabilita genomu, vyčerpání poolu kmenových buněk, porucha homeostázy proteinů atd. Zpomalená je mimo jiné apoptóza fibroblastů. I věk pacienta tedy může hrát úlohu v tom, jaká bude odpověď na poškození plicní tkáně.

Práce některých autorů naznačují, že rozvoj fibrotického plicního postižení sám o sobě může být rozhodujícím faktorem ve vývoji choroby. Tuhost extracelulární matrix a změny mechanických vlastností plicní tkáně mohou vést k aktivaci produkce profibroticky působících faktorů. Obdobné výsledky přináší v tomto ohledu studie u pacientů s IPF, EAA a systémovou sklerodermií. Mechanické napětí je ve fibrotické plicní tkáni akcentováno i poruchou regenerace alveolárního epitelu. Progresi fibrózy dále ovlivňuje resistence myofibroblastů k apoptóze. U části pacientů s fibrotickým plicním postižením dochází k dediferenciaci myofibroblastů a k aktivaci buněčné smrti, fibrotické postižení pak může být v čase stabilní a neprogredovat.

Proč je PF-IPP fenotyp nepříznivý

Zatímco u stabilních fibrotizujících intersticiálních plicních procesů většina odborníků přistupuje k nemocným spíše konzervativně a volí přístup watch and wait, u PF-IPP volí 80 % lékařů aktivní léčebný přístup. Ten zahrnuje nejčastěji systémovou kortikoterapii, mykofenolát mofetil a azathioprin, v poslední době pak i antifibrotickou léčbu.

Pacienti s PF-IPP bývají 4× častěji kandidáty dlouhodobé domácí oxygenoterapie (DDOT) a 7× častěji kandidáty plicní transplantace. S vedlejšími účinky léčby se setká 16–56 % nemocných a 16–100 % nemocných je kvůli nim hospitalizováno. Akutní exacerbace zažívají nemocní s PF-IPP fenotypem 2× častěji než nemocní s neprogredujícím IPP, exacerbací bývá v průběhu roku více a jsou spojeny se zvýšenými náklady na diagnostiku, léčbu a hospitalizaci jako takovou. Roční náklady na péči o nemocné s PF-IPP (34 530,08 eur) jsou dle panelu expertů 1,8× vyšší než náklady spojené s léčbou neprogredujících IPP (18 745,57 eur). Nejvíce se v nákladech odráží potřeba častějších návštěv lékaře, hospitalizací a vyšetření.

Dopad na kvalitu života nemocných s PF-IPP je enormní. PF-IPP ovšem ovlivňuje rovněž kvalitu života rodinných příslušníků, a to jak po stránce psychické a fyzické, tak po stránce sociální. 60 % nemocných s PF-IPP potřebuje k zajištění svých potřeb pečující osobu. 30 % PF-IPP odchází z důvodu svého onemocnění do předčasného důchodu. 30 % nemocných s PF-IPP je v produktivním věku a z nich 48 % je trvale neschopných práce a 23 % z důvodu onemocnění ztratilo zaměstnání. Podobný dopad na změny zaměstnání mají PF-IPP i u pečujících osob.

Kterých nemocí se PF-IPP fenotyp týká

Choroby, jež mohou být provázeny fibrotickou přestavbou plicní tkáně a u kterých byla popsána progrese jizevnatých změn v čase, shrnuje tab. 2.

Tab. 2  Fibrotizující intersticiální plicní procesy

Dominující vyvolávající faktor

Nozologická jednotka

Příklady

Vnější faktory

exogenní alergické alveolitidy

organické a anorganické inhalační látky: farmářská plíce, plíce chovatelů ptáků, plíce milovníků horkých koupelí…

Pneumokoniózy

fibrogenní anorganické prachy: silikóza, azbestóza, uhlokopská pneumokonióza, tvrdokovová pneumokonióza…

polékové a poradiační postižení

léčivé přípravky a zevní iradiace: amiodaronová plíce, methotrexátová plíce…

nemoci vyvolané kouřením

plicní histiocytóza z Langerhansových buněk (PHLB), s kouřením spojená intersticiální fibróza (SRIF)

fibrotická fáze syndromu akutní dechové tísně dospělých (ARDS)

syndrom akutní dechové tísně dospělých: infekční etiologie (virové a bakteriální pneumonie), inhalace toxických par a plynů, otravy, potransfuzní poškození, pankreatitida, tuková embolie, masivní aspirace, předávkování návykovými látkami…

poškození plic chemickými látkami

toxické páry a plyny: sloučeniny chloru, páry kovů, oxid dusičitý, oxid siřičitý, fosgen…

Vnitřní faktory

autoimunitní onemocnění

systémové choroby pojiva, idiopatické střevní záněty, autoimunitní hepatitidy, primární biliární cirhóza, vaskulitidy…

familiární plicní fibrózy

dyskeratosis congenita, Heřmanského-Pudlákův syndrom, Gaucherova choroba typu I, Niemannova-Pickova choroba typu B…

potransplantační syndromy

restrictive allograft syndrome (RAS) jako projev reakce hostitele proti štěpu po plicní transplantaci, restriktivní plicní postižení jako projev reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci krvetvorných buněk

Není známo

idiopatická plicní fibróza

nespecifická intersticiální pneumonie

sarkoidóza

neklasifikovatelná plicní fibróza

Jak zlepšit péči o pacienty s PF-IPP

Základem optimalizace péče o nemocné s PF-IPP je pochopení rizika, které svému nositeli může intersticiální plicní proces provázený fibrotizací plicního parenchymu přinést. Má-li pneumolog v péči nemocného s fibrotizujícím plicním procesem, je nezbytné důsledně monitorovat plicní funkce (a to včetně transfer faktoru!!!) a obtíže nemocného. V případě zhoršení obtíží nebo poklesu plicních funkcí je na místě doplnit vyšetření hrudníku pomocí výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (HRCT). Budí-li nálezy suspekci na progresivní fenotyp, je třeba pacienta referovat do specializovaného centra pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.

MUDr. Martina Šterclová, Ph.D.
Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Pneumologická klinika 1. LF UK a Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

 

Literatura:

1. Olson A., Hartmann N., Patnaik P. et al. Estimation of the prevalence of progressive fibrosing interstitial lung diseases: systematic literature review and data from a physician survey. Adv Ther 2021; 38: 854–867.
2. Michalski J. E., Schwartz D. A. Genetic risk factors for idiopathic pulmonary fibrosis: insights into immunopathogenesis. J Inflamm Res 2021; 13: 1305–1318.
3. Selman M., Pardo A. When things go wrong: exploring possible mechanisms driving the progressive fibrosis phenotype in interstitial lung diseases. Eur Respir J 2021: 2004507.
4. Wuyts W. A., Papiris S., Manali E. et al. The burden of progressive fibrosing interstitial lung disease: a DELPHI approach. Adv Ther 2020; 37: 3246–3264.



Štítky
Dětská pneumologie Pneumologie a ftizeologie Radiodiagnostika Revmatologie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se