Covid-19 a imunodeficience

29. 9. 2021

Pandemie onemocnění COVID-19 způsobeného novým typem koronaviru SARS-CoV-2 zasáhla během krátké doby celý svět. Onemocnění je spojeno se závažnými komplikacemi postihujícími zejména respirační trakt. Těžký průběh byl popsán především u rizikových skupin, mezi které se řadí imunokompromitovaní pacienti. Nadějné řešení nabízejí moderní očkovací látky, které svou efektivitu potvrdily nejen v klinických hodnoceních, ale také v reálné klinické praxi. Nicméně pouze velmi limitované informace jsou dostupné ohledně průběhu onemocnění a účinnosti a bezpečnosti vakcín u pacientů s primárními a sekundárními imunodeficiencemi. V následujícím přehledu se pokusíme poskytnout komplexní pohled na problematiku onemocnění COVID-19 u této skupiny pacientů.

Úvod

Coronaviridae jsou rodina obalených RNA virů, které způsobují běžné infekce u lidí (1). Vnímání koronavirů se změnilo v letech 2002 a 2012, kdy byly SARS-CoV-1 a MERS-CoV identifikovány jako původci celosvětových pandemií SARS (severe acute respiratory syndrome) a MERS (Middle East respiratory syndrome) spojených s vysokou úmrtností pohybující se v rozmezí od 10 do 30 % (1). O 7 let později vzbudil obavy nový koronavirus SARS-CoV-2 původně popsaný u pacienta s akutním respiračním selháním v čínském městě Wu-chan. Onemocnění bylo později označeno jako COVID-19. Doposud bylo v Evropě hlášeno na 38 milionů případů infekce a 765 tisíc úmrtí (2), v USA 43 milionů a 685 tisíc (3), celosvětově potom 231 milionů, respektive 4,7 milionu (4) (data k 27. 9. 2021).

K nejrizikovějším skupinám z pohledu závažného průběhu patří obézní osoby a pacienti s kardiovaskulárními a plicními chorobami (5). Těžké projevy se však vyskytují i u dětských pacientů v podobně syndromu PIMS/MIS-C (paediatric inflammatory multisystem syndrom / multisystem inflammatory syndrome in children) (6). Účinná dlouhodobá prevence šíření a závažných projevů COVID-19 je proto zásadní. V rámci snahy získat kontrolu nad probíhající pandemií byly voleny různé a často i protichůdné přístupy jako omezení sociálních kontaktů nebo rychlé dosažení kolektivní imunity. Ukázalo se, že oba přístupy mají významná omezení. Navzdory krátkodobé účinnosti sociálního distancování při šíření SARS-CoV-2 nelze karanténní omezení dlouhodobě vyžadovat (7), zejména z důvodu významných ekonomických dopadů (8). Na druhé straně, ačkoliv humorální a buněčná imunita hraje důležitou roli v prevenci reinfekce, specifická imunitní odpověď ve většině případů přetrvává od 3 do 8 měsíců (9, 10).

Tato zjištění byla potvrzena také v reálné klinické praxi. Ve studii SIREN s více než 25 tisíci účastníky, kteří byli sledováni po dobu 12 měsíců, byla předchozí infekce COVID-19 spojena s 84% snížením rizika reinfekce pouze po dobu 7 měsíců (medián) od primoinfekce (11). Více než 80% ochrana proti reinfekci SARS-CoV-2 byla také pozorována v populační studii, která zahrnovala 4 miliony jedinců. Výrazně nižší však byla u osob starších 65 let, u nichž úroveň ochrany činila pouze 47,1 % (12). V současné době obavy týkající se rizika reinfekce stoupají díky rychlému vývoji a šíření nových variant virů (13). Nadějným přístupem by mohlo být očkování, které může poskytnout rychlé, účinné a bezpečné řešení. V současné době je ale známo jen velmi omezené množství informací týkající se průběhu onemocnění COVID-19 a účinnosti a bezpečnosti očkování u pacientů s vrozenými a získanými poruchami imunity.

Covid-19 u pacientů s vrozenými a získanými poruchami imunity

Imunodeficience patří k nejčastějším poruchám imunitního systému. Podle etiologie je rozdělujeme na vrozené (primární, PID), způsobené narušenou funkcí jednoho či více genů, a získané (sekundární, SID), které se rozvíjejí na podkladě působení řady vnitřních i vnějších faktorů. Hlavním rysem PID i SID jsou závažné, recidivující nebo perzistující infekce. Často se však setkáváme také s řadou neinfekčních komplikací, jež mohou významně přispívat k morbiditě a mortalitě imunodeficitních pacientů. V závislosti na etiologii mohou být postiženy všechny složky imunitního systému, od vrozené po adaptivní imunitu (14, 15). Z tohoto pohledu patří pacienti s PID a SID k rizikovým skupinám.

Data z reálné praxe jsou nicméně velmi protichůdná. Shields et al. v kohortě 100 pacientů s PID (n = 60/100) i SID (n = 33/100) popsali ve srovnání s běžnou populací významně zvýšené riziko závažného průběhu s nutností hospitalizace (53,3–75,8 %) i mortality (31,6–33,3 %), které bylo vyšší především u pacientů se SID (16). Oproti tomu Nufar et al. ve skupině 20 pacientů s PID (zahrnující hyper-IgM syndrom, běžný variabilní imunodeficit, kombinované imunodeficience, chronickou granulomatózní chorobu) pozorovali u 30 % (n = 6/20) asymptomatický průběh a pouze u 1 z nich pneumonii (17). Asymptomatický a mírný průběh byl popsán také u 11 % (n = 10/94), respektive 26 % pacientů s PID (n = 24/94) ve studii, kterou publikovali Meytsová et al. V 63 % případů (n = 59/94) pak byla nutná hospitalizace, mortalita dosáhla 10 %. Rizikové faktory predisponující k závažnému průběhu byly srovnatelné s běžnou populací. Na druhou stranu ve srovnání s běžnou populací významně více mladých pacientů vyžadovalo intenzivní nemocniční péči (18).

Očkování proti SARS-CoV-2 u imunokompromitovaných pacientů

Během prvních 9 měsíců od vzniku pandemie byla zahájena preklinická hodnocení více než 200 různých očkovacích látek (19). Očkovací látky se lišily designem, výběrem antigenů, použitím platforem a adjuvans, způsoby očkování a dávkovacími režimy (20). Jako hlavní cílový antigen byl ve většině vakcín zvolen protein S1, a to především z důvodu jeho klíčové role v patogenezi COVID-19. Protein S1 obsahuje receptor vázající doménu (RBD), která rozpoznává angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) na povrchu buněk, čímž umožňuje vstup viru do buněk (viz obr. 1). Protilátky proti proteinu S1 tedy mají neutralizační vlastnosti (21). Pro nouzové použití byly Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schváleny mRNA vakcíny Comirnaty (BNT162b, Pfizer/BioNTech) a Spikevax (mRNA-1273, Moderna), společně s vakcínami na bázi adenovirového vektoru Vaxzevria (AZD1222/ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca) a Janssen (Ad26.COV2.S, Janssen-Cilag). Další kandidátní látky nyní procházejí fázemi klinického hodnocení (22, 23).


Obr. 1  Struktura viru SARS-CoV-2: spike (S) glykoprotein, membránový (M) glykoprotein, glykoprotein virového obalu (E), nukleokapsidový (N) fosfoprotein, jednovláknová (ss) RNA, doména vázající receptor (RBD) (44)

Po vakcinaci dochází k aktivaci jak humorální, tak i buněčné imunitní odpovědi. Ve většině klinických studií fáze I/II titry specifických anti-spike IgG protilátek po očkování převyšovaly množství specifických protilátek od dárců rekonvalescentní plazmy po prodělaném onemocnění, protilátky také vykazovaly neutralizační vlastnosti. Pozorována byla též významná aktivace buněčné imunity zprostředkované T lymfocyty, charakterizovaná zvýšenou expresí aktivačních markerů, produkcí prozánětlivých cytokinů a chemokinů a cytotoxických mediátorů (viz obr. 2) (24–31).


Obr. 2  Mechanismus účinku mRNA a rekombinantních virových vektorových vakcín: injekce mRNA lipidových nanočástic (A) / RVV vakcína (B), transfekce DNA do buněčného jádra (B-1), transkripce DNA – mRNA (B-2), translace mRNA na spike (S) protein v ribosomech (C), zpracování antigenu (S-protein) v proteasomu (D), prezentace antigenu na hlavním histokompatibilním komplexu (MHC) I (E), exocytóza S-proteinu (F), endocytóza a prezentace antigenu na MHC II (G), sekrece interferonů typu I (IFN-I) stimulací intracelulárních senzorů (H-1/H-2) rozpoznávajících RNA – toll-like receptor (TLR) 7, TLR-8, RIG-I, MDA-5 / DNA (TLR-9) (46)

Následně byla účinnost a bezpečnost aktuálně schválených očkovacích látek hodnocena v randomizovaných klinických studiích. Spektrum nežádoucích účinků zahrnovalo reakce v místě vpichu jako nejčastější nežádoucí účinky hlášené u většiny pacientů, následované systémovými reakcemi (únava, bolest hlavy, horečka, malátnost, myalgie, artralgie). Nepřímé srovnání účinnosti ukázalo větší efektivitu vakcín na bázi mRNA oproti vektorovým: 95 % a 94,1 % u BNT162b (32) a mRNA-1273 (33) oproti 66,9 % a 70,4 % u AZD1222 (34), respektive Ad26.COV2.S (35). Výsledky z klinických hodnocení však nemusejí odrážet reálnou praxi, kvůli čemuž byla netrpělivě očekávána data z observačních studií.

První zásadní informace přišly z Izraele a Spojeného království poté, co zde byla očkována více než polovina populace alespoň jednou dávkou (36). Daganová et al. hodnotili data více než 1,5 milionu očkovaných v Izraeli. Byla prokázána 46% účinnost v prevenci infekce u jedinců očkovaných první dávkou vakcíny BNT162b, která se po druhé dávce dále zvýšila na 92 %. Kromě toho další analýzy ukázaly snížení počtu symptomatických pacientů a hospitalizací. Pozitivní dopad očkování byl pozorován u všech věkových skupin (37). Pritchard et al. prokázali na datech více než 380 tisíc osob ze Spojeného království, že po podání po podání obou dávek vakcín BNT162b a AZD1222/ChAdOx1 nCoV-19 bylo dosaženo 80% účinnosti, zatímco 64% účinnosti bylo dosaženo u očkovaných pouze jednou dávkou (38).

V naprosté většině klinických hodnocení i prospektivních studiích ovšem nebyla hodnocena účinnost a bezpečnost očkování u pacientů s PID a SID. V poslední době sice významně roste množství informací týkající se této problematiky, dosavadní poznatky jsou ale zatím velmi omezené. Přestože PID i SID mohou významně ovlivnit kvalitu imunitní odpovědi, očkování inaktivovanými viry je pro tyto skupiny pacientů stále výhodné a může poskytnout alespoň částečnou ochranu (39, 40).

Nedávno byly zveřejněny povzbudivé výsledky týkající se účinnosti mRNA vakcíny BNT162b2 u pacientů s PID. Studie zahrnující 26 pacientů s vrozenými poruchami imunity prokázala tvorbu specifických protilátek IgG u 18 z nich, včetně pacientů s běžným variabilním imunodeficitem/hypogamaglobulinémií. Titry specifických protilátek však byly výrazně nižší ve srovnání se zdravými kontrolami, hladiny protilátek také negativně korelovaly s věkem. Specifická T-buněčná odpověď proti S-proteinu byla detekována u 19 pacientů (41). Studie navíc byla limitovaná počtem pacientů a jejich heterogenitou.

Naproti tomu u pacientů se sekundárními imunodeficity studie ukázaly, že po očkování mRNA vakcínou u většiny z nich došlo k sérokonverzi a specifické T-buněčné odpovědi potom u omezeného počtu z nich. Míra humorální odpovědi se v průběhu studií u pacientů po transplantaci solidního orgánu pohybovala v rozmezí od 18 do 54 %. Nejvýznamnějšími faktory spojenými s nízkou odpovědí na očkování byly hypogamaglobulinémie a imunosuprese antimetabolity (42, 43). Podobně rituximab indikovaný k léčbě revmatických chorob zabránil sérokonverzi u 66,7 % pacientů (44). Buněčná odpověď byla detekována u jedné třetiny pacientů po transplantaci plic. T-buněčná odpověď však zůstal zachována (45).

Závěr

Nový koronavirus SARS-CoV-2 způsobující onemocnění COVID-19 zasáhl během velmi krátké doby celý svět. I přes zavedení řady protiepidemických opatření není šíření viru – a především jeho nových variant – stále pod dostatečnou kontrolou. Nadějné řešení přinášejí moderní očkovací látky. Vakcíny aktuálně registrované v USA a Evropské unii prokázaly vysokou účinnost i bezpečnost nejen v rámci klinických hodnocení, ale také v reálné klinické praxi. Mezi nejvýznamnějšími účinky byla popsána nejen prevence onemocnění a zabránění dalšího přenosu, ale také výrazné snížení počtu pacientů se závažným průběhem, mezi něž patří rizikové skupiny zahrnující i imunokompromitované osoby s PID a SID. V současné době je však stále dostupné pouze velmi omezené množství informací týkající se průběhu onemocnění COVID-19 a účinnosti a bezpečnosti očkování proti SARS-CoV-2 u těchto skupin. V řadě případů jsou výsledky studií protichůdné. Nicméně přes významné narušení funkce imunitního systému u pacientů s PID se očkování jeví jako účinný a bezpečný prostředek v rámci prevence infekce a závažného průběhu onemocnění. I v případě závažné poruchy tvorby protilátek bylo schopné indukovat specifickou T-buněčnou odpověď. Naproti tomu u pacientů se SID byla jak na úrovni humorální, tak buněčné imunity zjištěna pouze velmi malá odpovídavost. K definitivnímu potvrzení těchto nálezů je ovšem zapotřebí dalších studií.

MUDr. Tomáš Milota
Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

1. Wit E de, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016; 14: 523–534, doi: 10.1038/nrmicro.2016.81.

2. European Centre for Disease Prevention and Control. COVID-19 situation update for the EU/EEA. Dostupné na: www.ecdc.europa.eu/en/cases-2019-ncov-eueea

3. Centres for Disease Control and Prevention. Covid Data Tracker. Dostupné na: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#datatracker-home

4. World Health Organization. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Dostupné na: https://covid19.who.int

5. Da Rosa Mesquita R, Francelino Silva Junior LC, Santos Santana FM et al. Clinical manifestations of COVID-19 in the general population: systematic review. Wien Klin Wochenschr 2021; 133: 377–382, doi: 10.1007/s00508-020-01760-4.

6. Lotfi M, Hamblin MR, Rezaei N. COVID-19: transmission, prevention, and potential therapeutic opportunities. Clin Chim Acta 2020; 508: 254–266, doi: 10.1016/j.cca.2020.05.044.

7. Pak A, Adegboye OA, Adekunle AI et al. Economic consequences of the COVID-19 outbreak: the need for epidemic preparedness. Front Public Health 2020; 8: 241, doi: 10.3389/fpubh.2020.00241.

8. Zuo J, Dowell AC, Pearce H et al. Robust SARS-CoV-2-specific T cell immunity is maintained at 6 months following primary infection. Nat Immunol 2021; 22: 620–626, doi: 10.1038/s41590-021-00902-8.

9. Cromer D, Juno JA, Khoury D et al. Prospects for durable immune control of SARS-CoV-2 and prevention of reinfection. Nat Rev Immunol 2021; 21: 395–404, doi: 10.1038/s41577-021-00550-x.

10. Hall VJ, Foulkes S, Charlett A et al. SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). Lancet 2021; 397: 1459–1469, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00675-9.

11. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM et al. Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study. Lancet 2021; 397: 1204–1212, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00575-4.

12. Sanyang B, Kanteh A, Usuf E et al. COVID-19 reinfections in The Gambia by phylogenetically distinct SARS-CoV-2 variants-first two confirmed events in west Africa. Lancet Glob Health 2021; 9: e905–e907, doi: 10.1016/S2214-109X(21)00213-8.

13. Tregoning JS, Brown ES, Cheeseman HM et al. Vaccines for COVID-19. Clin Exp Immunol 2020; 202: 162–192, doi: 10.1111/cei.13517.

14. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020; 40: 24–64, doi: 10.1007/s10875-019-00737-x.

15. Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S195–S203, doi: 10.1016/j.jaci.2009.08.040.

16. Shields AM, Burns SO, Savic S, Richter AG. COVID-19 in patients with primary and secondary immunodeficiency: the United Kingdom experience. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 870–875.e1, doi: 10.1016/j.jaci.2020.12.620.

17. Nufar M, Frizinsky S, Hagin D et al. Minor clinical impact of COVID-19 pandemic on patients with primary immunodeficiency in Israel. Front Immunol 2020; 11: 614086, doi: 10.3389/fimmu.2020.614086.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I et al. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: an international study. J Allergy Clin Immunol 2021; 147: 520–531, doi: 10.1016/j.jaci.2020.09.010.

19. Střížová Z, Smetanová J, Bartůňková J, Milota T. Principles and challenges in anti-COVID-19 vaccine development. Int Arch Allergy Immunol 2021; 182: 339–349, doi: 10.1159/000514225.

20. Yang Y, Du L. SARS-CoV-2 spike protein: a key target for eliciting persistent neutralizing antibodies. Signal Transduct Target Ther 2021; 6: 95, doi: 10.1038/s41392-021-00523-5.

21. European Medicines Agency. COVID-19 vaccines. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines

22. European Centre for Disease Prevention and Control. COVID-19 Vaccine Tracker. Dostupé na: https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#uptake-tab

23. U.S. Food and Drug Administration. COVID-19 Vaccines. Dostupné na: www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines

24. Sahin U, Muik A, Derhovanessian E et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature 2020; 586: 594–599, doi: 10.1038/s41586-020-2814-7.

25. Keech C, Albert G, Cho I et al. Phase 1–2 trial of a SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine. N Engl J Med 2020; 383: 2320–2332, doi: 10.1056/NEJMoa2026920.

26. Stephenson KE, Le Gars M, Sadoff J et al. Immunogenicity of the Ad26.COV2.S Vaccine for COVID-19. JAMA 2021; 325: 1535–1544, doi: 10.1001/jama.2021.3645.

27. Xia S, Zhang Y, Wang Y et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis 2021; 21: 39–51, doi: 10.1016/S1473-3099(20)30831-8.

28. Ewer KJ, Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med 2021; 27: 270–278, doi: 10.1038/s41591-020-01194-5.

29. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT et al. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults. N Engl J Med 2020; 383: 2427–2438, doi: 10.1056/NEJMoa2028436.

30. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020; 396: 467–478, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4.

31. Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature 2020; 586: 589–593, doi: 10.1038/s41586-020-2639-4.

32. Baden LR, El Sahly HM, Essink B et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2021; 384: 403–416, doi: 10.1056/NEJMoa2035389.

33. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021; 397: 99–111, doi: 10.1016/S0140-6736(20)32661-1.

34. Sadoff J, Gray G, an Vandebosch et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 2187–2201, doi: 10.1056/NEJMoa2101544.

35. Ledford H. Six months of COVID vaccines: what 1.7 billion doses have taught scientists. Nature 2021; 594: 164–167, doi: 10.1038/d41586-021-01505-x.

36. Dagan N, Barda N, Kepten E et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med 2021; 384: 1412–1423, doi: 10.1056/NEJMoa2101765.

37. Pritchard E, Matthews PC, Stoesser N et al. Impact of vaccination on new SARS-CoV-2 infections in the United Kingdom. Nat Med 2021; 27: 1370–1378, doi: 10.1038/s41591-021-01410-w.

38. Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C et al. Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, and mortality in older adults in England: test negative case-control study. BMJ 2021; 373: n1088, doi: 10.1136/bmj.n1088.

39. Hagin D, Freund T, Navon M et al. Immunogenicity of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine in patients with inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 739–749, doi: 10.1016/j.jaci.2021.05.029.

40. Bonilla FA. Update: Vaccines in primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 474–481, doi: 10.1016/j.jaci.2017.12.980.

41. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients. JAMA 2021; 325: 2204–2206, doi: 10.1001/jama.2021.7489.

42. Peled Y, Ram E, Lavee J et al. BNT162b2 vaccination in heart transplant recipients: clinical experience and antibody response. J Heart Lung Transplant 2021; 40: 759–762, doi: 10.1016/j.healun.2021.04.003.

43. Havlín J, Švorcová M, Dvořáčková E et al. Immunogenicity of BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and SARS-CoV-2 infection in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2021, doi: 10.1016/j.healun.2021.05.004.

44. Wang M-Y, Zhao R, Gao L-J et al. SARS-CoV-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10: 587269, doi: 10.3389/fcimb.2020.587269.

45. BMC. ISRCTN Registry. Dostupné na: www.isrctn.com

46. Teijaro JR, Farber DL. COVID-19 vaccines: modes of immune activation and future challenges. Nat Rev Immunol 2021; 21: 195–197, doi: 10.1038/s41577-021-00526-x.

CANPROM/CZ/HYQ/0024
Září 2021



Štítky
Alergologie a imunologie Dětská otorinolaryngologie Dětská pneumologie Hematologie a transfuzní lékařství Otorinolaryngologie Pediatrie Pneumologie a ftizeologie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se