Inhibitor TGF-β luspatercept pomáhá u pacientů s MDS normalizovat krevní obraz

Kompenzace anémie

Ke zvládání anémie se u pacientů používají transfuze erymasy, látky stimulující erytropoezu (ESA), hypomethylační léčiva a lenalidomid. Od roku 2020 je potom k dispozici i cílená léčba rekombinantním fúzním receptorem luspaterceptem, který vyvazuje některé ligandy náležící do rodiny transformujícího růstového faktoru β (TGF-β). Tím snižuje aktivaci signální dráhy Smad2/3, která je patologicky zvýšená u onemocnění s neúčinnou erytropoézou. Výsledkem potlačení této signální dráhy je podpora maturace erytroidních buněk v kostní dřeni. Léčivo se podává subkutánní injekcí.

Klinické hodnocení MEDALIST

Účinnost a bezpečnost luspaterceptu v léčbě anémie v důsledku MDS prokázala klinická studie MEDALIST. Jednalo se o placebem kontrolované klinické hodnocení fáze III, do kterého mohli být zařazeni pacienti s MDS nízkého rizika a anémií s prstenčitými sideroblasty v kostní křeni. Pacienti museli být závislí na podávání transfuzí erymasy a ESA u nich v minulosti nepřinesly klinický efekt, nebyly tolerované nebo nebyli shledáni vhodní pro tuto léčbu. Celkem 229 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1,0 mg/kg (n = 153) nebo placeba (n = 76) každé 3 týdny po dobu 24 týdnů. Medián věku činil 71 let a 62,9 % tvořili muži.

Léčba luspaterceptem umožnila 37,9 % pacientů být na dobu ≥ 8 týdnů bez nutnosti transfuze, zatímco ve skupině užívající placebo to bylo 13,2 % (p < 0,001). Více pacientů na aktivní léčbě také dosáhlo hematologického zlepšení erytroidní řady definované podle Mezinárodní pracovní skupiny (IWG; 52,9 vs. 11,8 %; p < 0,001).

Vliv na neutrofily a trombocyty

V rámci sekundárních cílů studie byl potom sledován vliv léčiva na ostatní krevní elementy. Průměrného zvýšení počtu neutrofilů o ≥ 0,5 × 10⁹/l (oproti výchozí hodnotě) po dobu 56 po sobě následujících dní dosáhlo 81,0 % pacientů na luspaterceptu a 51,3 % užívajících placebo. Největší rozdíl v celé populaci byl pozorován  8. den 5. léčebného cyklu, kdy průměrná změna od výchozí hodnoty vystoupala na 0,95 × 10⁹/l u luspaterceptu a 0,04 × 10⁹/l u placeba.

Průměrného zvýšení počtu trombocytů o ≥ 30 × 10⁹/l (oproti výchozí hodnotě) dosáhlo 70,6 % pacientů na luspaterceptu a 42,1 % užívajících placebo. Největší rozdíl v celé populaci byl tentokrát pozorován v 1. den 4. léčebného cyklu, kdy průměrná změna od výchozí hodnoty vystoupala na 28,7 × 10⁹/l u luspaterceptu a 0,9 × 10⁹/l u placeba.

Příznivé zvýšení počtu neutrofilů i trombocytů se udrželo po celou dobu podávání luspaterceptu a nepřekročilo horní hranici normálních hodnot pro dospělé. Efekt nezávisel na dávce.

Pro hodnocení hematologického zlepšení dle IWG byly k dispozici jen nízké počty účastníků studie – 25 osob pro hodnocení neutrofilů a 14 pro hodnocení trombocytů. Definovaného hematologického zlepšení v počtu neutrofilů mezi 1. a 24. týdnem dosáhlo 13,3 % pacientů s aktivní léčbou a žádný na placebu. Definovaného hematologického zlepšení v počtu trombocytů mezi 1. a 24. týdnem dosáhlo 50,0 % pacientů s léčených luspaterceptem a 33,3 % na placebu. Tyto rozdíly je však potřeba interpretovat s opatrností, protože mohou odrážet přirozenou oscilaci hodnot krevního obrazu u pacientů s MDS nízkého rizika. Pokud by se potvrdily na větším souboru, prokázaly by účinnost luspaterceptu u nemocných s neutropenií či trombocytopenií doprovázející anémii u MDS.

Bezpečnost léčby

Během léčby se těžká nebo život ohrožující neutropenie projevila u 4,6 % pacientů v rameni s luspaterceptem a u 7,9 % s placebem. Opět je možné, že se jednalo spíše o přirozenou oscilaci hodnot krevního obrazu u nemocných s MDS. Těžké trombocytopenie nebyly hlášeny ani v jednom rameni. Ve srovnání s léčbou hypomethylačními léčivy a lenalidomidem má luspatercept příznivější bezpečnostní profil, neboť zmíněné látky vyvolávají cytopenie podstatně častěji.

Ačkoliv luspatercept zvýšil počty neutrofilů, neprojevilo se to snížením rizika infekcí – infekci prodělalo 44,4 % neutropenických pacientů na luspaterceptu a 42,9 % na placebu. Infekce nebyly způsobeny oportunními patogeny a byly mírné intenzity (stupeň 1−2). U trombocytopenických pacientů nebylo ani v jednom rameni hlášeno krvácení.

Zlepšení krevního obrazu

Z důvodu nízkého počtu pacientů, u kterých bylo možné hodnotit definované hematologické zlepšení v počtu neutrofilů/trombocytů, nelze rozdíly v účinnosti luspaterceptu oproti placebu statisticky analyzovat. Je však zjevné, že tento rekombinantní fúzní protein zvyšuje kromě počtu erytrocytů také počty ostatních krevních elementů, a to setrvale a velmi brzy po zahájení léčby. Může to souviset se zlepšením proliferace a diferenciace hematopoetických kmenových a progenitorových buněk v kostní dřeni v důsledku potlačení účinku TGF-β.

(jam)

Zdroj: Garcia-Manero G., Mufti G. J., Fenaux P. et al. Neutrophil and platelet increases with luspatercept in lower-risk MDS: secondary endpoints from the MEDALIST trial. Blood 2022; 139 (4): 624–629, doi: 10.1182/blood.2021012589.