Afatinib u nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic a méně častou mutací EGFR - kazuistika

2. 6. 2019

Ve své kazuistice prezentuji případ nemocné s pokročilým adenokarcinomem a výskytem vzácné mutace – inzerce exonu 20, která je spojována s rezistencí vůči tyrosinkinázovým inhibitorům EGFR 1. a 2. generace. V našem případě jsme u pacientky v 1. linii léčby zvolili selektivní a ireverzibilní inhibitor TKI 2. generace – afatinib – s nečekaným výsledkem. Doufáme, že i naše kazuistické sdělení tak přispěje k rozšíření zkušeností v oblasti biologického chování a léčby pokročilých NSCLC se vzácně se vyskytujícími mutacemi.

Inzerce

Úvod

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) patří k nejčastějším nádorovým onemocněním mužů a žen. I přes velké pokroky ve výzkumu tohoto nádoru a vývoji nových léků zůstává prognóza onemocnění vážná. Jedním z důvodů je záchyt onemocnění v pokročilém stadiu, kdy je naděje na vyléčení mizivá. Léčba je pak zaměřena na prodloužení života a zmírnění obtíží nemocného, respektive zlepšení kvality života.

Gen receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) byl objeven u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic. Aktivační mutace EGFR (delece exonu 19 a bodová mutace exonu 21) vedou k proliferaci, nekontrolovanému růstu buněk, jejich invazi do tkání a metastazování. Prevalence aktivačních mutací EGFR v bělošské populaci činí 10 %. Setkáváme se s nimi u převážně neskvamózního podtypu NSCLC (adenokarcinom, adenoskvamózní, blíže neurčený [NOS] NSCLC). Častější jsou u žen, nekuřáků nebo bývalých lehkých kuřáků.

Tyto mutace jsou prediktivním faktorem úspěšnosti léčby inhibitory tyrosinkinázy (TKI) EGFR u nemocných, jejichž nádor je nositelem těchto mutací. Doposud však máme málo informací týkajících se dalších vzácných mutací EGFR, ke kterým patří inzerce exonu 20, L861Q, S7861, G719X a další. Na dosud známých mutacích EGFR se podílejí pouze z 10–15 %. Zkušenosti s léčbou nemocných s těmito vzácnými mutacemi jsou získány většinou z retrospektivních analýz nebo jednotlivých kazuistických sdělení.

Popis případu

Charakteristika nemocné

Prezentujeme případ 79leté ženy, bývalé zdravotní sestry, celoživotní nekuřačky, protože její otec, silný kuřák, zemřel v 68 letech na rakovinu plic. Léčila se s hypertenzí, hypotyreózou, chronickým zánětem močových cest. Trpěla nedoslýchavostí. Praktickým lékařem byla odeslána v květnu 2014 k vyšetření pro asi 6 měsíců trvající obtíže: suchý dráždivý kašel, námahovou dušnost, nechutenství, hmotnostní úbytek 10 kg za 10 měsíců.

V místě bydliště byla na pneumologickém pracovišti kompletně vyšetřena v červnu 2014. Histologicky byla z biopsie při bronchoskopii stanovena diagnóza nízce diferencovaného adenokarcinomu horního laloku pravé plíce. Bohužel již v době diagnózy se jednalo o pokročilé onemocnění (T4N2M1a, IV. klinické stadium). Molekulárně-genetickým vyšetřením byla zjištěna pozitivita mutace EGFR, a to inzerce exonu 20.

1. linie léčby

Pacientka byla v relativně dobrém klinickém stavu (performance status dle Zubrod ECOG [PS]: 1), ale jednalo se o křehkou ženu s velkým rizikem závažných nežádoucích účinků při chemoterapii. Zvažovali jsme proto možnost biologické léčby inhibitory tyrosinkinázy EGFR, ale podle dostupných odborných dat je právě tato vzácná mutace spojována s rezistencí vůči inhibitorům TKI 1. a 2. generace. Využili jsme skutečnosti, že na naší klinice probíhal nábor nemocných i se vzácnými mutacemi EGFR do klinické studie III. fáze s afatinibem (selektivní TKI 2. generace). Pacientka splnila všechna vstupní kritéria, a tak u ní byla v červenci 2014 zahájena terapie afatinibem v dávce 40 mg denně.

V průběhu léčby byla na podkladě kontrolních restagingových vyšetření zaznamenána parciální odpověď (viz obr. 1). I klinicky došlo u nemocné ke zmírnění kašle a dušnosti, zlepšila se její chuť k jídlu a přibrala na váze. Léčba byla provázena nežádoucími účinky 2.–3. stupně dle CTCAE v3. Jednalo se především o akneiformní exantém, zánět spojivek, paronychium a průjem. Proto bylo nutné po měsíci snížit dávku afatinibu na 30 mg denně. Poté již pacientka léčbu tolerovala.

Obr. 1  CT hrudníku: 7/2014 – 10/2014


Terapie probíhala 26 měsíců, do září 2016. V té době došlo u nemocné ke zhoršení dušnosti, nechutenství, zhubnutí a na skiagramu hrudníku a následně CT vyšetření hrudníku byla potvrzena progrese onemocnění (viz obr. 2). Z biopsie při bronchoskopii byla opět prokázána původní mutace (inzerce exonu 20) a nebyla nalezena mutace spojená s rezistencí vůči TKI, jako je např. T790M.

Obr. 2  CT angiografie: 9/2016 – progrese tumoru


2. linie léčby

Pacientka byla nadále v dobrém klinickém stavu (PS: 1). Vzhledem k jejím komorbiditám (ledvinová nedostatečnost, nedoslýchavost) jsme se ve 2. linii rozhodli pouze pro monoterapii cytostatikem pemetrexedem v dávce 500 mg/m2. Léčbu nemocná snášela dobře, nežádoucí účinky byly minimální (asymptomatická neutropenie 2. st., únava). V průběhu této léčby se zmírnila dušnost, ustoupilo nechutenství a pacientka přibrala na váze. Dle restagingových vyšetření (viz obr. 3) jsme zaznamenali částečnou odpověď, která trvá až do června 2018; celková doba léčby bez progrese tedy činí 18 měsíců. Pacientka od zahájení onkologické léčby přežívá 3 roky a 8 měsíců.

Obr. 3  CT hrudníku – *2. linie: 9/2016 – 3/2018


Závěr a diskuse

Inzerce na exonu 20 EGFR je vzácná mutace, jejíž výskyt se dle různých zdrojů u nemalobuněčného karcinomu plic udává mezi 0 a 13 % a tvoří 4–9 % všech mutací EGFR. Právě pro nízkou frekvenci této mutace existuje málo relevantních údajů o pacientech, kteří jsou jejími nositeli. V některých publikovaných pracích se mutace vyskytuje u skupiny nemocných se stejnou charakteristikou jako u delece exonu 19 a bodové mutace exonu 21, to znamená u adenokarcinomů, žen, nekuřáků nebo bývalých mírných kuřáků.

Výsledky léčby a přežívání naší pacientky (doba do progrese při léčbě afatinibem 26 měsíců a přežívání 3 roky a 8 měsíců) se liší od údajů ve třech studiích programu LUX-Lung, a to LUX-Lung 2, 3 a 6. Na obr. 4 je uvedeno základní uspořádání těchto studií. Společná analýza pacientů se vzácnými mutacemi, kteří byli léčeni afatinibem, je dokumentována na obr. 5. Nejčastěji na léčbu odpovídali pacienti v 1. skupině, tedy s bodovými mutacemi a duplikacemi v EX 18–21; trvání odpovědi u nich bylo nejdelší. Mutace exonu 20 byla zařazena do 3. skupiny, která je spojována s horší léčebnou odpovědí – 7,1 měsíce (4,2–10,1).

Obr. 4  Klinické studie LUX-Lung 2, 3 a 6


V rámci diskuse je nutno dodat, že v dané analýze se autoři řídili pouze numerickým vyjádřením mediánu trvání odpovědi u jednotlivých skupin (11,1 je vyšší než 8,2 a než 7,1 atd.), protože statistické testování v této post hoc analýze pacientů se vzácnými mutacemi nebylo vzhledem k malému počtu pacientů prováděno. Hodnotu p tedy na tomto ani dalších snímcích neuvidíme. Neexistuje tím pádem ani potvrzení, že zde uváděné rozdíly jsou skutečné, nikoliv jen výsledkem náhody. Prezentovaná data je proto nutno brát jako předběžná, která je třeba ověřit ve větších studiích (viz obr. 5, 6).

Obr. 5  ORR a míra kontroly onemocnění – společná analýza studií LUX-Lung 2, 3 a 6


Obr. 6  ORR, PFS a OS pacientů se vzácnými mutacemi, častými mutacemi a léčených chemoterapií – LUX-Lung 2, 3 a 6


Výsledek léčby a přežívání nemocné afatinibem v naší kazuistice předběžná data provedených analýz nepotvrzuje. Je tedy nutné zvažovat léčbu TKI u nemocných s pokročilým NSCLC, u kterých byla prokázána vzácná mutace EGFR – inzerce exonu 20. Zvláště vhodní jsou pacienti, kteří nejsou kandidáty systémové chemoterapie z důvodu přítomných komorbidit nebo kontraindikací chemoterapie v kombinaci s platinovým derivátem.

MUDr. Marcela Tomíšková

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno



Štítky
Onkologie Pneumologie a ftizeologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se