#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Riziko venózního tromboembolizmu u žen s hormonální antikoncepcí z pohledu hematologa

Datum publikace: 5. 10. 2015

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) stále představuje závažný medicínský a sociálně-ekonomický problém. Přes stále rostoucí počet znalostí o etiologii VTE zůstává incidence v populaci stejná – 1/1 000 – a závisí na věku. Ve věkové kategorii do 45 let je o řád nižší, a to 1/10 000. VTE je typickým představitelem onemocnění, které se manifestuje po vzájemné interakci genotypu a zevního prostředí, a je tedy typickým představitelem multifaktoriálního onemocnění. V naší populaci je 5–8 % jedinců s vrozeným trombofilním stavem, z toho polovina žen. Jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů pro VTE je ve věkové kategorii žen do 45 let užívání hormonální antikoncepce (OC), zejména kombinované (COC), kterou u nás užívá více než 30 % žen.

Hemostáza a hormonální antikoncepce

Nasazení kombinované OC vede k následujícím komplexním změnám hemostázy:

  1. ↑ aktivity koagulačních faktorů – fibrinogenu, FII, FVII, FVIII, FX;
  2. ↓ inhibitorů krevního srážení – proteinu S (celkového i volného), může dojít i k mírnému snížení antitrombinu a navození APC – rezistence;
  3. změnám fibrinolýzy
  • ↑ TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy),
  • ↑ plazminogenu,
  • ↑ tPa (tkáňový aktivátor plazminogenu),
  • ↓ PAI-I (inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu).

Výsledkem těchto změn je vychýlení hemostázy směrem k trombóze a větší riziko VTE. Nutno však zdůraznit, že tyto změny jsou individuální, a proto jsou ženy dle odpovědi hemostázy rozdělovány do dvou skupin: ženy s nízkou odpovědí – „low responders“ – a ženy s výraznější odpovědí – „high responders“. Tyto změny hemostázy vedou tedy k většímu riziku VTE. Toto riziko je 2–4× větší ve srovnání s normální populací (1–3/10 000). Tento vztah byl poprvé popsán Jordanem v r. 1961. První přípravky obsahovaly více než 100 µg estrogenu. Snížení obsahu estrogenu na 50 µg ethynilestradiolu (EED) skutečně vedlo k signifikantnímu snížení rizika VTE, ale další snížení EED na 30–35 µg vedlo už jen k dvojnásobnému snížení rizika. Toho času není jednoznačných důkazů, že by OC s 20 µg EED byla méně riziková než OC s obsahem EED 30–35 µg, i když některé práce tvrdí opak. Riziko VTE nezáleží jen na obsahu EED, ale také na typu gestagenu. Metaanalýza studií porovnávající riziko VTE u kombinované hormonální antikoncepce II. a III. generace prokázala 1,7× větší riziko OC III. generace (3× větší u žen užívajících OC poprvé v životě). Pokud porovnáme vliv OC II. a III. generace na hemostázu (při stejném množství EED), při užívání OC III. generace dochází k většímu zvýšení aktivity FVII, FII a FX, zvýšení TAFI, většímu poklesu proteinu S (jak volného, tak celkového), rezistenci na aktivovaný protein C (stanoveno trombingeneračním testem). Také gestagen v OC III. generace méně „chrání“ před účinky EED než gestagen II. generace. Přípravky obsahující cyproteronacetát mají stejné riziko VTE jako OC III. generace, přípravky obsahující drospirenon pak jako II. generace, dle některých prací jako III. generace. Monofázické přípravky jsou spojené se stejným rizikem jako bifázické a trifázické.

Riziko VTE je mírně zvýšeno u subkutánních implantátů – 1,4×, CI 0,6–3,4), ale není zvýšeno u intrauterinního systému (IUS) s levonorgestrelem (0,6, 0,4–0,8). IUS – Mirena či Jaydess – jsou z hlediska rizika VTE považovány za zcela bezpečné. Z výše uvedených změn a výsledků klinických studií (jejich metaanalýz), prospektivního i retrospektivního hodnocení, pak vychází vyčíslení relativního rizika (RR) VTE a absolutního rizika (AR). Relativní riziko (RR) VTE je při užívání COC 2–4× větší ve srovnání se stejnou věkovou kategorií žen, které ji neužívají. Absolutní riziko je 1–3/10 000. Postup před nasazením hormonální antikoncepce je Českou gynekologickou společností jasně a velmi dobře formulován. Z hlediska hematologického se zmíním zejména o interpretaci trombofilních stavů pro klinickou praxi.

Na čem závisí riziko VTE při užívání hormonální antikoncepce?

Riziko závisí na mnoha faktorech, a to jak vrozených, tak získaných (přechodně či trvale).

Rizikové faktory

  1. Přítomnost trombofilního stavu.
  2. Typ antikoncepce.
  3. Délka užívání.
  4. Vyšší BMI (body mass index).
  5. Věk uživatelky – výchozí riziko VTE.
  6. Expozice dalšímu rizikovému faktoru (RF). K VTE také často dochází v souvislosti s operací, imobilizací dolní končetiny a dalšími situacemi rizikovými pro vznik VTE (pokud není žena zajištěna profylakticky nízkomolekulárním heparinem (low molecular weight heparin – LMWH).

1. Trombofilní stavy

Vzhledem k velkému množství poznatků o trombofilních stavech dnes víme, že toto riziko není u všech stejné.

Vrozené trombofilní stavy lze dělit do 2 základních skupin:

  1. skupina: Trombofilní stavy způsobené deficitem vrozených inhibitorů koagulace – deficit antitrombinu, proteinu C či proteinu S. Jejich četnost v populaci je nižší, ale riziko VTE vyšší než ve 2. skupině.
  2. skupina: Mutace FV Leiden, mutace protrombinu G20210A. Ty jsou v populaci naopak velmi četné (závislost na geografické distribuci). Frekvence výskytu FV Leiden je u nás 2–5 %, mutace protrombinu 1–2 %. Vedou k tzv. získání funkce – větší generaci trombinu – a patří mezi mírné rizikové faktory VTE (rizikovost však značně stoupá v homozygotní konstituci, která vzhledem k četnosti výskytu není vzácná). Homozygotní forma leidenské mutace má stejný výskyt jako deficit antitrombinu. Také kombinace obou mutací je poměrně častá.

V populaci se vyskytují také získané trombofilní stavy – vysoká aktivita některého z koagulačních faktorů, nejčastěji FVIII, antifosfolipidový syndrom. Hyperhomocysteinémie může být jak vrozená, tak získaná. Vlastní mutace MTHFR C677T bez zvýšené hladiny homocysteinu není trombofilní stav.

Vysoké riziko VTE je při deficitu antitrombinu. Po nasazení COC ženě s deficitem antitrombinu (samozřejmě dosud nediagnostikovaným) je riziko 70–80 %, že dojde k trombotické příhodě v prvních 6 měsících po nasazení. Tyto trombózy jsou většinou rozsáhlé – proximální, pánevní trombózy, často komplikované plicní embolií. Méně dat je o riziku VTE u deficitu proteinu C a S, většinou se udává, že riziko je 6–10× větší, ale záleží také na typu deficitu. Vzhledem k velké prevalenci mutace FV Leiden a protrombinové mutace (FII G20210A) je o riziku VTE nejvíce informací. Zajímavý je zvýšený výskyt trombóz nitrolebních splavů u protrombinové mutace, který zůstává zatím patofyziologicky neobjasněn. Riziko VTE při užívání kombinované OC u ženy s leidenskou mutací lze vyčíslit následovně – viz tabulka č. 1.

Tab. č. 1 – Riziko VTE u žen s mutací FV Leiden v heterozygotní f. a OC

Při homozygotní formě leidenské mutace je riziko ještě až 10× větší. Nicméně v dalších letech se na základě dalších prací riziko vyčíslilo jako nižší. Riziko VTE je u FII G20210A velmi podobné jako u leidenské mutace, a to 7,14× větší (3,39–15,04). Podstatně méně dat je o riziku VTE v přítomnosti vrozeného trombofilního stavu a užívání čistě gestagenní OC. Riziko je považováno za podstatně nižší. Plošné vyšetřování trombofilních stavů před nasazením COC není jednoznačně doporučováno. Vyčíslení RR VTE může vzbuzovat obavu, ale absolutní riziko u stavů s největší frekvencí výskytu v populaci (mutace FV Leiden v heterozygotní formě, mutace FII G20210A v heterozygotní formě) zůstává malé.

Neindikované vyšetření (kromě ekonomických ztrát) vede často v případě náhodného záchytu (nejčastěji mutace FV Leiden v heterozygotní formě či mutace FII 20210A v heterozygotní formě) k falešnému ujištění klientky, že trombózu nedostane. Je dobře známo (jak na základě našich vlastních výsledků, tak z literatury), že vrozený či získaný trombofilní stav se prokáže v méně než 50 % případů trombózy v časové souvislosti s užíváním hormonální antikoncepce.

V tabulce č. 2 je vyjádřeno riziko FV Leiden v heterozygotní formě a mutace FII 120210A pro VTE, rekurenci VTE, pro riziko ATE a komplikací v graviditě.

Tab. č. 2 – Charakteristiky FV Leiden a FII 20210A

V tabulce č. 3 jsou shrnuta rizika hluboké žilní trombózy (DVT) u jednotlivých trombofilních stavů.

Tab. č. 3 – Riziko DVT u jednotlivých trombofilních stavů

* Data z metaanalýzy heterozygotů a několika homozygotů. U homozygotů není dostatek dat.

2. Typ antikoncepce

Přehled rozdílného RR 1. VTE příhody u různých přípravků hormonální antikoncepce

Vzhledem ke stoupajícímu trendu užívání IUS s levonorgestrelem (LNG) se podrobněji zmíníme i o této formě antikoncepce.

IUS-LNG

Antikoncepce typu IUS-LNG (Mirena a Jaydess) je velmi účinnou formou antikoncepce s nízkým procentem přerušení užívání a pozitivním vlivem na úpravu menstruačního cyklu. Jak je to s rizikem trombózy?

Riziko VTE + IUS-LNG

Existuje celá řada prací a sdělení, které jasně ukazují, že tato forma antikoncepce nezvyšuje ani RR, ani AR VTE. Tento fakt potvrdily i dvě provedené metaanalýzy. Riziko vzniku VTE je tedy u ženy s IUS-LNG naprosto stejné jako bez této formy antikoncepce. Tuto formu antikoncepce lze bezpečně použít i u trombofilních stavů.

IUS-LNG je z hlediska trombózy ideální:

  • u žen po prodělané žilní trombóze bez ohledu na lokalizaci a okolnosti vzniku a bez ohledu na současnou antikoagulační terapii;
  • u žen s prokázaným vrozeným trombofilním stavem, zejména závažnějším: deficit antitrombinu, proteinu C, proteinu S, mutace FV Leiden v homozygotní formě, mutace FII 20210A v homozygotní formě, kombinace mutace FV Leiden + FII G20210A v heterozygotní formě;
  • u žen bez trombofilního stavu, ale s kumulací dalších rizikových faktorů VTE.

3. Délka užívání

Relativní riziko VTE je největší během prvních 3 měsíců užívání – až 13× větší. Stále zvýšené je v prvním roce užívání (zejména v prvních 6 měsících), poté riziko VTE klesá. Nicméně přes tento „startovací efekt“ riziko VTE zůstává i v dalším čase větší – viz výše. Riziko vzniku VTE také záleží na délce užívání OC – v prvním roce užívání (zejména v prvních 6 měsících) je větší, poté klesá.

4. Tělesná hmotnost, vyšší BMI

Zvýšená tělesná hmotnost je rizikovým faktorem pro VTE. RR VTE je při BMI > 25 kg/m2 5× větší, při BMI > 30 kg/m2 dokonce 10×.

5. Věk uživatelky

Většina vyčíslení míry rizika VTE při užívání hormonální antikoncepce vychází z vyčíslení relativního, a nikoli absolutního rizika VTE. To vychází z kalkulace jak RR VTE, tak bazálního rizika VTE vzhledem k věku uživatelky. Nicméně to může vést k menšímu přecenění rizika, protože věk a pohlaví, specifické bazální riziko VTE, jsou odvozeny ze skupin, kde většina žen užívala hormonální antikoncepci. Absolutní riziko VTE stoupá signifikantně s věkem, zejména nad 45 let věku. Např. ve věkové kategorii žen 20–44 je incidence VTE 0,4/1 000, zatímco ve věkové kategorii 45–54 je 1/1 000.

6. Expozice RF: operace, přiložení sádry či dlahy

K žilní trombóze velmi často dochází při expozici některé z dalších rizikových situací, mezi které patří imobilizace dolní končetiny, celková imobilizace, operace, dlouhé cesty (autobusem přes noc či letecky více než 6, resp. 8 hodin). Zejména imobilizace dolní končetiny (výron apod.), kdy dojde k poranění tkáně, popř. zánětu a následné aktivaci koagulace, patří mezi velmi časté vyvolávající momenty pro trombózy, a to bez ohledu na délku užívání antikoncepce. Přestože se jedná zejména o trombózy distální, ženy jsou následně eliminovány z dalšího užívání COC. Co se týče operací, riziko závisí zejména na typu operace (délce), věku uživatelky a délce užívání. Pouze u elektivních výkonů, operací patřících do skupiny s vysokým rizikem trombózy je vhodné COC vysadit, a to nejméně alespoň jeden měsíc před zákrokem. Ostatní zákroky je vhodné zajistit LMWH, který není nutný u krátkých operací s nízkým rizikem VTE.

Riziko arteriálního tromboembolizmu při užívání hormonální antikoncepce

Přestože je text věnován riziku venózního tromboembolizmu, nesmíme zapomenout ani na riziko arteriálního tromboembolizmu (ATE) při užívání hormonální antikoncepce. Naštěstí je o řád nižší než riziko VTE. Největší dosud publikovaná studie o této problematice pochází z Dánska. Ohrožené jsou uživatelky starší 35 let, zejména > 40 let, u kterých je ve velkém počtu případů přítomen další RF pro ATE – kouření, vysoký krevní tlak (AH), porucha metabolizmu tuků, diabetes mellitus. V jednotlivých pracích je rizikovost jednotlivých faktorů vyčíslena rozdílně, nicméně všichni se shodují na rizikovosti kouření. Ve studii MICA prokázali, že riziko akutního IM je u COC 2. a 3. generace a současném kouření zvýšeno 12,5× (7,29–21,5). Nižší obsah estrogenu je menším rizikem pro IM, nezáleží na typu progesteronu. Ani délka užívání není podstatná.

Na čem záleží riziko arteriální trombózy?

Absolutní riziko ischemické CMP je 21,4/100 000 a IM 10/100 000. Frekvence úmrtnosti během hospitalizace byla na tyto příhody 1 %. Riziko u jednotlivých typů COC je shrnuto v tabulkách 4 a 5.

Tab. č. 4 – RR arteriální trombózy u COC s EED 30 až 40 μg

95% konfidenční interval (95% CI)

Tab. č. 5 – RR arteriální trombózy u COC s EED 20 μg

95% konfidenční interval (95% CI)

Shrnutí faktů o riziku ATE u ženy s antikoncepcí – závislost na:

  • typu antikoncepce: množství EED (20 µ EED),
  • věku uživatelky (≥ 40 let),
  • BMI,
  • přítomnosti dalších RF ATE (kouření, DM, dyslipidémie),
  • ne na délce užívání.

Doporučení před nasazením OC (zejména COC) z pohledu rizika VTE

Před nasazením hormonální antikoncepce se dnes z hlediska minimalizace rizika VTE snažíme postupovat následovně:

Znalost rodinné anamnézy (RA) a osobní anamnézy (OA) VTE.

RA: Přítomnost objektivně prokázané VTE (včetně recidivujících zánětů povrchových žil):- rodiče, sourozenci, event. děti;- počet, typ a okolnosti vzniku příhody;- zhodnocení indikačních kritérií (IK) vyšetření trombofilního stavu.

OA: Anamnéza VTE (včetně recidivujících zánětů povrchových žil).

Posouzení RF VTE – BMI, varixy, věk.

Vždy je nutné ženu poučit o:

  • riziku VTE a ATE (je malé, ale je);
  • příznacích VTE – žilní trombózy na DK, plicní embolie;
  • návštěvě lékaře při prvních příznacích VTE;
  • o zvýšení rizika VTE v přítomnosti dalšího rizikového faktoru VTE – např. imobilizaci DK, operaci, dlouhé cesty, celkové imobilizaci, užívání jiných léků, např. nasazení kortikoidů apod.

1. POZITIVNÍ RODINNÁ ANAMNÉZA VTE

2. OSOBNÍ ANAMNÉZA VTE

Pozitivní – 100% kontraindikace COC (v mnoha případech je to pro ženu škoda, např. když po mnoho let užívala COC a pak došlo k distální DVT, např. při přiložení sádry apod.):

  • čistý gestagen, dříve s otazníkem, dnes ano;
  • lze IUS – Mirena, Jaydess.

Negativní – antikoncepce dle standardního postupu.

Postup před nasazením OC u asymptomatických žen (VTE) s prokázaným vrozeným trombofilním stavem

U symptomatických jedinců s trombofilním stavem velmi závisí na tom, při jaké příležitosti k průkazu došlo. Z mnoha studií jednoznačně vyplývá, že riziko VTE je u jedince s trombofilním stavem a pozitivní RA VTE cca 2–3× větší než při negativní RA VTE. Čili správně bychom měli k průkazu dojít v rámci vyšetření prvních pokrevních příbuzných. Bohužel většinou jsme vystaveni interpretaci nálezu vyšetření, které nebylo indikováno, nebo ještě trapnější situace je, pokud máme interpretovat výsledky mutací, které nejsou prokazatelně trombogenní na, základě medicíny založené na důkazech.

Kombinovanou OC považujeme za

  • kontraindikovanou při nálezu deficit antitrombinu, proteinu C, proteinu S, mutace FV Leiden v homozygotní formě, mutace FII 20210A v homozygotní formě, kombinace mutace FV Leiden + FII G20210A v heterozygotní formě;
  • rizikovou při nálezu mutace FV Leiden či mutace FII G20210A v heterozygotní formě + přítomnosti dalšího, jasně definovaného RF VTE, např. větším BMI aj.; v této situaci ženě užívání OC nedoporučujeme do event. eliminace RF;
  • možnou při nálezu FV Leiden či FII G20210A v heterozygotní formě bez dalšího RF VTE ale je nutné:
    • vyčíslit míru rizika VTE (viz výše);
    • zhodnotit přítomnost dalších RF; pokud nejsou přítomny další RF, pak je vlastní rozhodnutí na ženě; v případě, že chce OC užívat, je nutno ženu poučit o příznacích VTE, návštěvě lékaře při prvních příznacích VTE, nutnosti hlásit užívání OC v případě další rizikové situace – imobilizaci DK aj.

Hormonální antikoncepci samozřejmě vždy předepisuje a vybírá gynekolog, hematolog (internista) je konziliářem pro posouzení indikace vyšetření trombofilního stavu či interpretaci jeho výsledků. 

Shrnutí

  • Riziko VTE a ATE je velmi dobře známo a vyčísleno (z toho musíme vycházet, a ne z vlastních, limitovaných zkušeností).
  • Rizikové faktory jsou jasně definovány (dávat dohromady RF kauzální, nikoliv incidentální či považovat za RF ty, které RF nejsou).
  • Doporučené postupy jsou jasně vypracovány (stačí je jen dodržovat).

Nejčastější nedostatky v klinické praxi z pohledu hematologa jsou následující:

  • Neindikované vyšetřování vrozených trombofilních stavů, a dokonce mutací, které nejsou vůbec trombofilní. To má důsledky nejen ekonomické a medicínské, ale i etické.
  • Špatná interpretace výsledků – falešné ujištění ženy o „neriziku“.
  • Nevyčíslení absolutního rizika VTE.
  • Neznalost skutečného rizika VTE, např. riziko VTE je v rodinách s FV Leiden a pozitivní anamnézou VTE 2–4× větší než u jedinců náhodně zachycených.

Jak můžeme v praxi minimalizovat riziko trombózy (VTE i ATE)?

Závěr

Hormonální antikoncepci užívá na světě více než 100 miliónů žen. Je velmi efektivní a oblíbenou formou antikoncepce. VTE je nejčastější a nejvýznamnější komplikací. Také podíl na celkové frekvenci výskytu VTE v populaci je malý, ale ve věkové skupině žen užívající OC je signifikantním rizikovým faktorem venózního tromboembolizmu.

Nicméně riziko VTE lze snížit při dodržování jednoduchých pravidel před jejím nasazením.

Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci

Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#