Gaucherova choroba

Úvod

Gaucherova choroba je nejčastějším lyzosomálním střádavým onemocněním. Je způsobena nedostatečnou aktivitou enzymu ze skupiny kyselých hydroláz, jejichž funkcí je štěpení sfingolipidů (glukocerebrosidu), složitých látek vznikajících například při odbourávání buněčných membrán. Nedostatečná aktivita enzymu β-glukocerebrosidázy vede k nahromadění nedegradovaného materiálu zejména v lyzosomech buněk monocyto-makrofágového systému. 

Gaucherova choroba je progresivní multisystémové onemocnění. Jeho hlavními klinickými rysy jsou progredující periferní cytopenie (anémie, trombocytopenie a mírná leukopenie), v čase narůstající hepatosplenomegalie, u některých pacientů postižení kostí a plic a také neurologické projevy.

Klasifikace Gaucherovy nemoci

Dle klinického průběhu a prognózy rozlišujeme 3 podtypy Gaucherovy nemoci – viz tab. 1
(1, 2).

Tab. 1 – Klasifikace Gaucherovy nemoci

  Klasifikace Gaucherovy nemoci   Klinická manifestace a průběh onemocnění
  Typ 1 Adultní, viscerální,  nonneuronopatický   V pozdním dětství, 2/3 případů až v dospělosti. Progredující splenomegalie, mírná   hepatomegalie, bolesti kostí, anémie, trombocytopenie, krvácivá diatéza z přítomné   trombocytopatie. U kavkazské rasy cca 90 % případů.
  Typ 2 Infantilní, akutní,   neuronopatický   První projevy onemocnění již po narození: neprospívání, opistotonus, zástava   psychomotorického vývoje, strabismus a masivní splenomegalie.
  Většina dětí zemře před dosažením věku tří let.
  Typ 3 Juvenilní, subakutní,   neuronopatický   V časném dětství, masivní hepatosplenomegalie, krvácivá diatéza, kostní postižení i s   deformitami páteře, postižení nervového systému (atypické pohyby hlavy a očí, epilepsie).
  Postižení jedinci se díky léčbě mohou dožít dospělosti.

Dědičnost Gaucherovy nemoci

Gaucherova choroba je autozomálně recesivně (AR) dědičné onemocnění. Gen pro klíčový enzym – glukocerebrosidázu – je lokalizován na dlouhém raménku 1. chromozomu. V tomto genu bylo zatím identifikováno více než 300 mutací, což může alespoň částečně vysvětlit poměrně významnou heterogenitu klinických projevů. Přesné dogenotypování může jednotlivým pacientům přinést možnost predikovat pravděpodobný průběh onemocnění a orientačně i jeho prognózu (1, 3).

Obr. 1 Autozomálně recesivní typ dědičnosti

 

Incidence Gaucherovy nemoci

Nejčastější podtyp Gaucherovy nemoci – 1. typ – se vyskytuje panethnicky s incidencí
1 : 60 000. Vyšší výskyt byl popsán v uzavřených etnických populacích, například v aškenázské židovské populaci byla zjištěna incidence nemoci 1 : 450 –1 000 (2, 3). V České republice byla prevalence Gaucherovy nemoci určena na 1,13 na 100 000 živě narozených dětí (4).

Klinická manifestace

A) Klinické projevy u nejčastější formy Gaucherovy nemoci (viscerální typ 1)

Nahromadění glukocerebrosidu v lyzosomech buněk monocyto-makrofágového systému kostní dřeně způsobuje zhoršení podmínek pro vlastní krvetvorbu. Častěji dochází nejprve k úbytku trombocytů, který se ve spojení se získanou trombocytopatií projevuje snadným vznikem hematomů, častou epistaxí, protrahovaným krvácením po malých chirurgických či stomatologických výkonech a u dívek silnější menstruací. Později dochází k úbytku červených krvinek s typickými projevy anémie – bledostí a únavou. Někdy pozorujeme i leukopenii, obvykle se však výrazněji neprojevuje sklon k infekcím.

Dalším časným příznakem bývá progredující splenomegalie, někdy i výrazná, slezina často zasahuje až do malé pánve a přes střední čáru. Kromě nebezpečí poranění zvětšené sleziny nechráněné hrudním košem se mohou stupňovat příznaky cytopenie při projevech hypersplenismu. Zvětšená játra a slezina působí útlak žaludku, takže pacienti mají pocit nasycení i při velmi malém příjmu potravy.

Expanze nastřádaného materiálu v kostní dřeni se kromě toho podílí i na útlaku krevního zásobení kortialis, může docházet k tzv. kostním infarktům, jejichž klinickým korelátem je kostní krize. Jedná se o velmi bolestivý stav, pacient může být na několik dnů upoután na lůžko, klinické projevy mohou imitovat osteomyelitidu. Dále můžeme pozorovat výskyt osteopenie s rozvojem patologických fraktur dlouhých kostí, žeber či kompresivních fraktur obratlů. Typickým nálezem pro toto onemocnění je rtg. obraz tzv. Erlenmeyer flask deformit při remodelaci dialýz stehenních kostí (obr. 2). Může docházet k předčasným artrotickým změnám na velkých kloubech s nutností totální endoprotézy v poměrně mladém věku.

Obraz střádavých změn v kostní dřeni dlouhých kostí či v tělech obratlů je možno prokázat pomocí MRI (magnetické rezonance) – snížení signálu v obrazech T1W i T2W. Při hodnocení nálezu je však nutno brát v úvahu také změny související s věkem, jako je postupná náhrada červené kostní dřeně tukovou žlutou kostní dření, snížení signálu je možno také mylně považovat za zánětlivé změny. Hodnocení proto musí vždy provádět zkušený radiolog, nejlépe se specializací na metabolické pacienty (1).

Obr. 2 – Erlenmeyer flask deformity – MR zobrazení remodelace distálních konců stehenních kostí u pacienta s Gaucherovou nemocí (převzato z Radiopaedia.org)

U dětí není pozorován faciální dysmorfismus a při časné manifestaci může docházet k neprospívání, které nemusí být vzhledem k prominujícímu břichu při organomegalii na první pohled patrné. Je proto nutno sledovat antropometrické parametry, vývoj sekundárních pohlavních znaků a rozvoj puberty, který bývá u pacientů trpících Gaucherovou chorobou opožděn.

S pacienty postiženými Gaucherovou chorobou 1. typu se nejčastěji setkávají hematologové, pediatři, ortopedi, gastroenterologové či neurologové. Vedle multisystémového charakteru postižení je významný klinicky progresivní trend onemocnění.

B) Klinické projevy u akutní neuronopatické formy (typ 2) začínají již v prvních měsících života významným neprospíváním, hepatosplenomegalií, progredující spastickou kvadruplegií s opistotonem a zástavou psychomotorického vývoje.

C) Vzácná juvenilní subakutní neuronopatická forma (typ 3) začíná jako typ 1, ale v průběhu onemocnění se již v 1. dekádě života přidružují neurologické a oční komplikace, především porucha okohybných svalů (atypické pohyby hlavy a očí) a epilepsie.

Stupeň postižení a rychlost progrese bývají nepřímo úměrné věku při počátku prvních projevů onemocnění. Tedy čím dříve se objeví první symptomy, tím rychlejší bude průběh, závažnější postižení a s tím související předpoklad zkrácené doby dožití (1, 2, 3).

Obr. 3 – Hepatosplenomegalie u dospělého (poskytnuto společností Genzyme)

Diagnostika

Na diagnózu střádavého onemocnění či přímo na morbus Gaucher je mnohdy možné pomýšlet již dle podrobné osobní či rodinné anamnézy. Klíčový bývá údaj o multisystémovém postižení progresivního charakteru. Ve fyzikálním vyšetření dominuje splenomegalie, později i zvětšení jater, známky krvácivé diatézy na kůži či sliznicích.

Typickými laboratorními nálezy jsou trombocytopenie, často spojená s poruchou agregace destiček (trombocytopatie), anémie a obvykle jen mírná leukopenie.

V séru bývá patrná polyklonální hyperimunoglobulinemie, vyšší hladina alkalické fosfatázy a ferritinu. Při imunofixaci bílkovin séra je možno pozorovat i monoklonální gamapatii (MGUS).
Při vyšetření koagulace nacházíme obvykle prodloužení APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), případně deficit proteinů C a S nebo vyšší hodnoty D-dimerů.

Pro lyzosomální střádavá onemocnění jsou typické vysoké hodnoty tzv. biomarkerů: chitotriosidázy a proteinu CCL18/PARC, které mohou být použity i ke sledování stavu onemocnění a efektu léčby (1, 5, 6). Chitotriosidáza je protein, který bývá významně uvolňován aktivovanými makrofágy a u neléčených pacientů s morbus Gaucher dosahuje extrémně vysokých hodnot v řádech tisíců. Hladiny chitotriosidázy velice dobře korelují s aktivitou onemocnění a při podání adekvátní léčby rychle klesají. Asi 5 % populace je pro chitotriosidázu primárně deficitních a toto vyšetření u nich není možné využít.

Typickým nálezem bývají střádavé buňky v bioptickém materiálu z kostní dřeně či z punkce sleziny – tzv. Gaucherova buňka má typický vzhled s cytoplazmou, která se podobá zmačkanému papíru (obr. 4).

Obr. 4 – Mikroskopické nálezy v nátěru aspirátu kostní dřeně – tzv. Gaucherovy buňky: A – typického vzhledu cytoplazmy, tzv. „zmačkaného papíru“ (poskytnuto společností Genzyme), B – dvoujaderná forma Gaucherovy buňky (převzato z www.pathologyoutlines.com)

 A

 

B

Průkazem onemocnění je snížení aktivity β-glukosidázy (glukocerebrosidázy) v izolovaných leukocytech periferní krve – buď z čerstvého odběru plné krve, či ze zaschlé krevní kapky na speciálním filtračním papíře – tzv. test suché krevní kapky (obr. 5), který se jeví jako efektivní screeningový test pro Gaucherovu chorobu.

Tento jednoduchý a dobře transportovatelný test umožňuje základní enzymologické vyšetření a při pozitivitě je vhodné doplnit i molekulárněbiologické vyšetření. Diagnózu potvrdí sekvenování genu pro beta-glukosidázu. Některé genotypy jsou spojeny s určitým fenotypem, např. homozygotní mutace N370S odpovídá „nonneuropatickému“ 1. typu Gaucherovy choroby a vyskytuje se typicky u aškenázských Židů. Akutní neuronopatický typ 2 bývá spojen s alelou L444P. Znalost genotypu tedy může u konkrétního pacienta napomoci odhadnout eventuální vývoj onemocnění a prognózu. V exponovaných rodinách je možná i prenatální diagnostika.

Obr. 5 – Test suché krevní kapky – testovací kartička

 

Screeningový program záchytu Gaucherovy nemoci 1. typu mezi hematologickými pacienty

Test suché krevní kapky si jako screeningový test vybrala skupina italských hematologů kolem prof. Cappelliny, kdy se 35 hematologických center po celé Itálii spojilo do observační studie pacientů hematologických ambulancí s nejasnou splenomegalií a trombocytopenií (obr. 6). Během 3 let byly shromážděny vzorky od 180 pacientů (114 nejasných splenomegalií, 7 nejasných trombocytopenií, 59 oba příznaky). Ve výsledku byla u 6 pacientů (3,4 %) později diagnostikována Gaucherova nemoc. Průměrný věk v době diagnózy byl 32,6 roku.

Použití jednoduchého testu pomohlo identifikovat nemocné s morbus Gaucher z řad hematologických pacientů. Tyto výsledky jsou klinicky relevantní, protože včasná diagnóza umožnila rychlé zahájení enzymatické léčby a zabránila rozvoji komplikací (7).

Obr. 6 – Poster ASH 2013 (Motta I. et al., 2013)

Projekt – Vyhledávání pacientů s Gaucherovou nemocí v Moravskoslezském kraji

Na podkladě této úspěšné observační studie byl v květnu 2014 spuštěn projekt „Vyhledávání pacientů s Gaucherovou nemocí v Moravskoslezském kraji“. Cílem projektu je upozornění na diagnózu m. Gaucher jako možnou jednotku v rámci diferenciální diagnostiky hepatosplenomegalie a ve všech neujasněných případech cytopenie a aktivní vyhledávání pacientů s příznaky Gaucherovy choroby z řad dospělých pacientů hematologických ambulancí. Pacienti splňující uvedená vstupní kritéria (tab. 2) jsou při nepřítomnosti vylučovacích kritérií zařazeni ke screeningovému vyšetření Gaucherovy nemoci testem suché krevní kapky. Po podpisu informovaného souhlasu je proveden odběr 4 kapek krve na testovací kartičku a vzorek je následně odeslán poštou do centrální laboratoře k vyšetření aktivity lyzosomálních enzymů v leukocytech suché krevní kapky. Při pozitivním výsledku je pacient pozván k provedení konfirmačního vyšetření a případně k zahájení enzymatické substituční léčby.

Tab. 2 – Kritéria pro pacienty v projektu „Vyhledávání pacientů s Gaucherovou nemocí v Moravskoslezském kraji“

Vstupní kritéria
Splenomegalie (hmatná slezina nebo sonografickým vyšetřením prokázaná velikost nad 12 cm)
Trombocytopenie < 130 × 109/l – v případě trombocytopenie je nutno splnit alespoň jednu další podmínku: současná anémie, MGUS či polyklonální gamapatie, anamnéza bolesti kostí nebo prodělaná splenektomie
Obě předchozí
Vylučovací kritéria
Známé nádorové krevní onemocnění
Prokázaná jaterní cirhóza nebo hemolytická anémie včetně hemoglobinopatie

Diferenciální diagnostika

V diferenciálnědiagnostické rozvaze je nutno zvažovat jiné příčiny splenomegalie  s cytopenií (maligní lymfomy, chronické leukemie, myeloproliferativní onemocnění, infekce – CMV, EBV atd.). Při krvácivých projevech je nutné vyloučit široké spektrum krvácivých diatéz včetně imunitní trombocytopenie. Ani přítomnost antitrombocytárních protilátek nevylučuje diagnózu morbus Gaucher. Při postižení skeletu je nutno vyloučit kostní tumory, osteomyelitidu, při postižení kyčelního kloubu např. aseptickou nekrózu (morbus Calvé-Legg-Perthes).

Léčba

Enzymatická terapie

V první linii je k léčbě Gaucherovy nemoci indikována enzymatická substituční terapie. V ČR jsou v současné době registrovány dva rekombinantní enzymy imigluceráza a velagluceráza, podávané nitrožilní infuzí každé 2 týdny. Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí 30–60 j./kg/2 týdny, je potřebný individuální přístup s úpravami dávkování dle klinické odezvy a laboratorních nálezů. Efekt léčby se projeví přibližně až za 6 měsíců od jejího zahájení, kdy se upravují, až mizí subjektivní obtíže, zlepšují se hematologické parametry, zhruba do 12 měsíců lze pozorovat postupný ústup hepatosplenomegalie. Díky dlouhodobé enzymové substituční terapii odeznívají bolesti kostí a děti dorůstají do normální výšky. Rtg. nálezy na skeletu se upravují až s delším časovým odstupem, řádově léty (1, 8).

Výraznější nežádoucí účinky enzymatické léčby nejsou obvykle popisovány, v jednotlivých případech dochází k hypersenzitivní reakci na podávaný enzym.

Nevýhodou je nutnost pravidelné intravenózní aplikace, vysoká cena a nemožnost ovlivnit neurologické příznaky (enzym kvůli velké molekule nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru; 1, 2).

Substrát redukční terapie

Principem tzv. substrát redukční terapie je zablokovat enzym glukosyltransferázu, který umožňuje vznik glukocerebrosidu z glukózy a ceramidu. Tím se omezí celkové množství substrátu a stupeň střádání. Přípravek miglustat je indikován k léčbě dospělých s mírnou až střední formou Gaucherovy choroby typu 1 u pacientů, pro které není vhodná enzymatická substituční terapie. Tato terapie funguje částečně na principu malých molekul s předpokládaným lepším průnikem do kostí a CNS s možností částečného ovlivnění neurologických příznaků. Nevýhodou léčby miglustatem jsou především časté nežádoucí účinky – projevy nadýmání, nauzey a průjmy, zejména po požití potravin obsahujících laktózu.

Další možnosti léčby

Nadějí do budoucna se zdá být využití tzv. chaperonů. Jde o speciální proteiny, které
v buňce pomáhají skládat většinu bílkovin do jejich správného prostorového uspořádání. Vazbou na aktivní místo vadného enzymu v endoplazmatickém retikulu chaperony opraví jeho terciární strukturu, čímž je enzym schopen transportu do lyzosomu, kde může uplatnit svou zbytkovou katalytickou aktivitu. Chaperon tedy částečně zvyšuje funkci vlastního reziduálního enzymu. Tato terapie má menší účinnost na subjektivní obtíže, na normalizaci hematologických parametrů či na ústup organomegalie, v monoterapii může být využita jen pro pacienty ve stabilizovaném stavu a není vhodná jako zahajovací léčba. Nevýhodou je minimální ovlivnění postižení CNS či kostních příznaků. S částečným efektem byla zkoušena
v kombinaci s enzymovou substituční terapií a substrát redukční terapií.

Splenektomie představovala před zavedením enzymatické terapie jedinou možnost, jak zlepšit symptomy (anémie, trombocytopenie), přičemž její efekt nebyl trvalý. Střádací funkci převzaly následně makrofágy jater a kostní dřeně. V současné době není již splenektomie indikována, a to i pro riziko rozvoje plicní hypertenze a postižení skeletu.

Probíhá výzkum genové terapie, kdy by transfer genu pro normální glukocerebrosidázu do buněk postiženého jedince mohl v budoucnu vést k vyléčení Gaucherovy choroby.

Zatím je u pacientů s Gaucherovou nemocí nutná komplexní péče včetně symptomatické léčby kostních bolestí a hemosubstituce při symptomatické anémii a trombocytopenii.

Komplikace

U pacientů s Gaucherovou chorobou se, bez ohledu na léčbu, vyskytují častěji než v běžné populaci nádorová onemocnění. Byl prokázán vyšší výskyt hematologických malignit s převahou monoklonálních gamapatií, zvláště mnohočetného myelomu (9). De Fost a spol. publikovali práci o vyšším výskytu různých typu solidních tumorů (10). V jejich souboru pacientů byl statisticky častěji zachycen hepatocelulární karcinom bez preexistující jaterní cirhózy.

Při hepatosplenomegalii dochází často k rozvoji portální hypertenze s vytvořením portokaválních anastomóz. Nebezpečné může být krvácení z jícnových varixů při současné trombocytopenii, trombocytopatii a koagulačních abnormitách.

Ve vyšším věku byl u pacientů s Gaucherovou chorobou pozorován několikanásobně vyšší výskyt parkinsonismu, především u viscerálního 1. typu s mutací N370S v homozygotním
i heterozygotním stavu. U neléčených pacientek byly popsány komplikace v průběhu gravidity – častější spontánní aborty či protrahované krvácení v poporodní době.

  1. Malinová V. Morbus Gaucher – možnosti diagnostiky a terapie, Časopis Remedia on-line, 6/2009
  2. Malinová V. Lyzosomální onemocnění – současné možnosti diagnostiky a terapie, Pediatr. praxi 2013; 14 (2): 99–103
  3. Gaucher’s disease – From Wikipedia, the free encyclopedia
  4. Poupětová H. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations, J Inherit Metab Dis. 2010 Aug; 33 (4): 387–396
  5. Fernandes J. et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Triton, 2008
  6. Boot R. G., Verhoek M., de Fost M., et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 2004; 103: 33–39
  7. Motta I. et al. A Multicenter Observational Study For Early Diagnosis Of Gaucher Disease In Patients With Splenomegaly and/Or Thrombocytopenia, Poster ASH 2013
  8. von Dahl S. Genetic Metabolic Disorders, Deutscher arzte-Verlag, 2007
  9. Rosenbloom B. E., Weinreb J. N., Zimran A., et al. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood 2005; 105: 4569–4572
  10. de Fost M. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe: Blood Cells Mol Dis. 2006 Jan-Feb; 36 (1): 53–8
Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci

Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se