8 Léčba mnohočetného myelomu
8. 8. Elotuzumab


Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,24, 2018, No. Supplementum1, p. 99-105.
Kategorie: Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu

8. 8. Elotuzumab

Elotuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená proti membránovému glykoproteinu CS1 („SLAMF7, CD2 subset-1 nebo CD319“). Tento povrchový antigen je vysoce exprimován na fyziologických i patologických plazmocytech, nižší exprese je pozorována na NK buňkách a části CD8+ T-lymfocytů. Jen minimálně nebo vůbec je tento antigen přítomen na ostatních buňkách imunitního systému, krvetvorných kmenových buňkách a buňkách jiných tkání [Hsi, 2008; Tai, 2008]. Funkce tohoto glykoproteinu na povrchu plazmocytů zůstává nejasná. Mechanismus účinku elotuzumabu spočívá dominantně v protilátkou zprostředkované buněčné cytotoxicitě („ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity“) [Jelínek, 2016].

Elotuzumab („Empliciti; Bristol-Myers Squibb“) v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem byl v lednu 2016 doporučen v rámci zkrácené procedury Evropskou lékovou agenturou (EMA) k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali minimálně 1 linii léčby. Na podkladě tohoto doporučení byl elotuzumab autorizován k výše zmíněné léčbě v rámci Evropské Unie Evropskou komisí v květnu 2016. K lednu 2018 nebyla v České ani Slovenské republice úhrada elotuzumabu doposud stanovena.

8. 8. 1 Klinické studie u mnohočetného myelomu (MM)

8. 8. 1. 1 Elotuzumab u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

Při podání elotuzumabu (Elo) v monoterapii nebyla pozorována žádná objektivní odpověď u 35 RRMM pacientů (medián 4 předchozích linií) [Zonder, 2012]. Elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (Len/Dex) byl nejdříve zkoumán ve studii fáze 1 u 29 pacientů s RRMM (medián 3 předchozích linií). Celkové léčebné odpovědi dosáhlo 82 % (23/28), z toho VGPR 29 % (8/28) a CR 4 % (1/28) léčených pacientů [Lonial, 2012]. Následně do studie fáze 2 bylo zařazeno 73 RRMM pacientů po 1-3 předchozích liniích léčby neobsahujících lenalidomid, z nichž 84 % (61/73) dosáhlo ORR a 42 % (31/73) VGPR [Richardson, 2015]. Do randomizované studie fáze 3 („ELOQUENT-2“) srovnávající režim Elo/Len/Dex a Len/Dex bylo zařazeno celkem 646 RRMM pacientů (medián 2 předchozích linií léčby, 6 % pacientů již bylo vystaveno lenalidomidu). Medián PFS byl 19,4 měsíce v kohortě s Elo/Len/Dex vs. 14,9 měsíce v kohortě s Len/Dex (HR 0,70; p < 0,001). ORR byla 79 %/ ≥ CR 11 % vs. 66 %/ ≥ CR 11 % (p < 0,001 pro ORR). Přidání elotuzumabu k režimu Len/Dex znamenalo 30% redukci rizika progrese onemocnění či smrti ve srovnání s Len/Dex samotným (HR 0,7) [Lonial, 2015].

Randomizovaná studie fáze 2 srovnávající přidání elotuzumabu ke kombinaci bortezomib a dexametazon proběhla u 152 RRMM nemocných. Primárním cílem byl medián PFS, který byl prodloužen v rameni s elotuzumabem (9,7 měsíce vs. 6,9 měsíce, HR: 0,72, p = 0,09). Nicméně tyto výsledky nelze považovat za klinicky významné, respektive obhajitelné pro použití v reálné praxi [Jakubowiak, 2016]. Výstupy z klíčových klinických studií jsou uvedeny v tabulce 8. 8. 1

Tab. 8. 8. 1 Výsledky publikovaných klinických hodnocení s elotuzumabem
Tab. 8. 8. 1 Výsledky publikovaných klinických hodnocení s elotuzumabem
ORR – celková léčebná odpověď; PFS – doba bez progrese; OS – celkové přežití; CR – kompletní remise; Elo – elotuzumab; Len – lenalidomid; Dex – dexametazon; Bort – bortezomib; R – randomizovaná studie; m – měsíc; NA – není k dispozici; R – rozptyl

8. 8. 1. 2 Elotuzumab u pacientů s nově diagnostikovaným MM (NDMM)

Studie fáze III srovnávající lenalidomid plus dexametazon vs. elotuzumab plus lenalidomid a dexametazon již proběhla (NCT01335399), nicméně její výsledky nejsou k 1. 1. 2018 známy.

8. 8. 2 Jiná závažná pozorování

Na základě farmakokinetických studií bylo prokázáno, že elotuzumab lze bezpečně podávat i u pacientů s mnohočetným myelomem a renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku [Berdeja, 2016].

Přidání elotuzumabu k režimu Len/Dex vedlo k prodloužení mediánu PFS i u pacientů s vysokým cytogenetickým rizikem – s delecí (17p) nebo translokací t(4;14) ve studii „ELOQUENT-2“ [Dimopoulos, 2017].

8. 8. 3 Vedlejší účinky a tolerance elotuzumabu

Podání elotuzumabu napříč publikovanými klinickými studiemi bylo velmi bezpečné s minimální přidanou toxicitou v rámci kombinovaných režimů se standardně užívanými léky, jako jsou inhibitory proteasomu či immunomodulační látky. Nejčastějším nežádoucím efektem podání elotuzumabu byly reakce spojené s infuzí („IRRs“), jejichž výskyt klesl po zavedení rutinní premedikace (dexametazon, antihistaminika, paracetamol) na přibližně 10 %. Ve většině případů se objevují jen v průběhu první infuze, jsou mírného stupně 1 nebo 2 a téměř nikdy neznamenají ukončení podávané léčby. Ze známých studií obecně nejčastější nežádoucí reakce zahrnují infekce, průjem a slabost. Ve studii „ELOQUENT-2“ v rameni s elotuzumabem mělo 34 % pacientů neutropenii stupně 3 nebo 4 ve srovnání se 44 % v kontrolním rameni, naopak v rameni s elotuzumabem lymfopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována u 77 % pacientů, zatímco v kontrolním rameni pouze u 49 % pacientů, tento efekt se však klinicky nijak neprojevil [Lonial, 2015; Richardson, 2015; Lonial, 2012; Jakubowiak, 2016; Lonial, 2016].

8. 8. 4 Dávkování elotuzumabu a délka léčby

Elotuzumab se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg. V 1.–2. cyklu se podává 1x týdně (den 1, 8, 15, 22). Od 3. cyklu a dále se elotuzumab podává 1x za 2 týdny (den 1, 15) až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity.

8. 8. 5 Doporučení pro léčbu elotuzumabem

  • Elotuzumab v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem je indikován u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali 1–3 předchozí léčebné linie (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
  • Elotuzumab se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg: v 1. a 2. cyklu – 1x týdně (den 1, 8, 15, 22), od 3. cyklu - dále 1x za 2 týdny (den 1, 15) až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity.
  • Před zahájením infuze je doporučeno aplikovat premedikaci v podobě kortikoidů, antihistaminik a paracetamolu 30–60 minut v rámci prevence rozvoje IRRs. Doporučená rychlost infuze elotuzumabu je 5 ml/min (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
  • Elotuzumab lze bezpečně podávat pacientům s mnohočetným myelomem a renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).

Zdroje

1. Berdeja J, Jagannath S, Zonder, J, et al. Pharmacokinetics and safety of elotuzumab combined with lenalidomide and dexamethasone in patients with multiple myeloma and various levels of renal impairment: results of a phase Ib study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016;16:129–138.

2. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al. Elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma: ELOQUENT-2 follow-up and post-hoc analyses on progression-free survival and tumour growth. Br J Haematol 2017;178:896–905.

3. Hsi ED, Steinle R, Balasa B, et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res 2018;14:2775–2784.

4. Jakubowiak A, Offidani M, Pégourie B, et al. Randomized phase 2 study: elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone vs bortezomib/dexamethasone for relapsed/refractory MM. Blood 2016;127:2833–2840.

5. Jelinek T and Hajek R. Monoclonal antibodies – a new era in the treatment of multiple myeloma. Blood Reviews 2016;30:101–110.

6. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:621–631.

7. Lonial S, Kaufman J, Reece D, et al. Update on elotuzumab, a novel anti-SLAMF7 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Biol Ther 2016;16:1291–1301.

8. Lonial S, Vij R, Harousseau JL, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 2012;30:1953–1959.

9. Richardson PG, Jagannath S, Moreau P, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: final phase 2 results from the randomised, open-label, phase 1b-2 dose-escalation study. Lancet. Haematol 2015;2:e516–e527.

10. Tai YT, Dillon M, Song W, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood 2018;112:1329–1337.

11. Zonder JA, Mohrbacher AF, Singhal S, et al. A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2012;120:552–559.

Štítky
Hematologie Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo Supplementum1

2018 Číslo Supplementum1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se