Laboratorní a cévní komponenta CKD-MBD:
analýza souboru hemodialyzovaných pacientů


Laboratory and vascular component of CKD-MBD: analysis of cohort dialyzed patients

Mineral and bone disorder associated with chronic kidney disease (CKD-MBD) is associated with cardiovascular complications, which represents the most common cause of morbidity as well as of mortality among dialysis patients. The primary abnormality are calcifications of medial wall of arteries. Our work focused on the prevalence of medial artery calcifications and their relation to laboratory component of CKD-MBD. The main finding was their high prevalence (67% of all patients). Medial calcifications were associated with either the lowest or the highest quartile of serum parathyroid hormone concentrations. This result supports the necessity to maintain the bone remodelation rate in dialysis patients close to the physiological conditions. For more detailed analysis of the relation between arterial calcifications and bone metabolizm in renal failure patients more studies are mandatory, focusing not only on clasical wiev on laboratory component of CKD-MBD, but also on novel bone markers.

Keywords:

arterial media calcifications – CKD-MBD – dialysis – Parathyroid hormone – serum phosphate concentration


Autoři: Sulková Dusilová Sylvie 1,2;  Pokorná Anita 1;  Vávrová Jaroslava 3;  Chobolová Daniela;  Malá Alena 1 1,2;  Kadlec Mirko 1,2;  Pavlíková Ladislava 3;  Palička Vladimír 3
Působiště autorů: Hemodialyzační středisko FN Hradec Králové 1;  Katedra interních oborů LF UK v Hradci Králové 2;  Ústav klinické biochemie a diagnostiky LF UK v Hradci Králové a FN Hradec Králové 3
Vyšlo v časopise: Clinical Osteology 2021; 26(1): 7-14
Kategorie: Původní články

Souhrn

Minerálová a kostní porucha spojená s chronickým onemocněním ledvin (CKD-MBD) je spojena s kardiovaskulárními komplikacemi, které představují nejčastějí příčinu morbidity i mortality dialyzovaných pacientů. Primárním poškozením jsou kalcifikace mediální vrstvy tepen (mediokalcinóza). Práce je zaměřena na výskyt mediokalcinózy tepen rukou a jejich vztah k laboratorní komponentě CKD-MBD. Hlavním zjištěním je vysoký výskyt mediokalcinózy v celém souboru (67 %) a souvislost mezi mediokalcinózou a nejnižšími, či naopak nejvyššími koncentracemi parathormonu. Tento nález podporuje požadavek na udržení fyziologického kostního obratu u dialyzovaných pacientů. Pro podrobnější analýzu vztahů mezi cévními kalcifikacemi a kostním metabolizmem při selhání ledvin jsou však zapotřebí další studie, které se zaměří nejen na klasické pojetí laboratorní komponenty, ale i na nové kostní markery.

 

Klíčová slova:

CKD-MBD – dialýza – mediokalcinóza – parathormon – sérová koncentrace fosforu

Úvod

Obligatorním důsledkem pokročilého onemocnění a zejména selhání funkce ledvin je porucha metabolizmu vápníku a fosforu tradičně spojená s rozvojem sekundární hyperparatyreózy (SHPT) vlivem retence fosforu v kombinaci s chybějícím kalcitriolem a dalšími patofyziologickými faktory.

V tradičním pojetí se metabolické onemocnění skeletu při selhání ledvin dělí na několik podskupin podle toho, nakolik je dominující SHPT (zde jde o tzv. vysoko­obratovou kostní nemoc, fibrózní osteodystrofii, prová­zenou vysokými koncentracemi PTH), či je kostní meta­bolizmus, resp. kostní obrat naopak zpomalen (adynamická kostní nemoc obvykle spojená s hypoparatyreózou; kostní obrat velmi nízký).

Na přelomu tisíciletí se ukázalo, že porucha fosfokalciového metabolizmu není limitována jen na onemocnění skeletu, ale je významně spojena s kardiovaskulárními komplikacemi. Tyto souvislosti odráží koncept minerálové a kostní poruchy spojené s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder – CKD-MBD).  [1]. V posledních letech se zdůrazňuje i nízká kostní denzita (osteoporóza, osteomalacie), která kromě jiného rovněž souvisí s cévními kalcifikacemi [2,3].

Souvislost mezi kalcifikacemi cév (jejichž důsledkem jsou kardiovaskulární komplikace) a kostními a minerálovými změnami byla opakovaně doložena. První zmínka je již z roku 1999 [4], následovaly mnohé další práce, které toto opakovaně nejen potvrdily, ale poznatky ještě dále rozšířily [5–9].

Definice CKD-MBD rozlišuje 3 základní a navzájem propojené komponenty: (i) vlastní „kostní nemoc“ neboli histomorfometrické změny kosti (ii) laboratorní odchylky – změny sérových koncentrací kalcia (S-Ca), fos­foru (S-P) a parathormonu (PTH) a nízké hladiny vitaminu D, resp. 25D (iii) mimokostní kalcifikace, zejména kalcifikace hladké cévní svaloviny cévní stěny (mediokalcinóza) [1].

Podstatou mediokalcinózy (ale např. i kalcifikací srdečních chlopní) jsou strukturální změny způsobené patologickým ukládáním sloučenin vápníku a fosforu. V patogenezi se uplatňuje porucha rovnováhy mezi více prokalcifikačními, a naopak inhibičními faktory: pokud k této dysbalanci dojde, je kalcifikační proces iniciován a akcelerován [10–15]. K prokalcifikačním faktorům jednoznačně patří fosfor (hyperfosfatemie) a vápník (bez ohledu na sérovou koncentraci vápníku), k hlavním inhibičním faktorům patří cirkulující fetuin A a lokálně v cévní stěně působící matrix GLA-protein. Prokalcifikační roli má i zánět a mnohé další různé okolnosti.

Mediokalcinóza stěny tepen vede ke ztrátě cévní pružnosti (stiffening) provázené srdečním přetížením (afterload) a dalšími hemodynamickými změnami. K vysoké kardiovaskulární morbiditě i mortalitě přispívají i kalcifikace srdečních chlopní, fibrotizace myokardu, akcelerované ukládání vápníku do aterosklerotických plátů a další strukturální a mikrostrukturální změny srdce a cév. Nefrologům je dnes dobře známo, že pro ochranu srdce a cév je třeba zajistit opti­mální kontrolu sekundární hyperparatyreózy a dalších faktorů spojených s metabolickým onemocněním skeletu. Tímto směrem jsou zaměřena i recentní KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) doporučení pro diagnózu a léčbu CKD-MBD [16].

Cílem práce je analyzovat parametry laboratorní komponenty CKD-MBD a jejich vztah k nálezům mediokalcinózy, posuzované při nativním RTG-snímku rukou (porovnání snímků rukou bez postižení a rukou s postižením mediokalcinózou, viz obr. 1 a  obr. 2) dialyzovaných pacientů. Ověřujeme hypotézu, že mediokalcinóza dialyzovaných pacientů je spojena s hyper­fosfatemií, s deficitem vitaminu D a případně s nízkými, či naopak vysokými koncentracemi PTH.

Nativní RTG - levá a pravá ruka bez postižení
tepen mediokalcinózou
Obr. 1. Nativní RTG - levá a pravá ruka bez postižení tepen mediokalcinózou

Nativní RTG - levá a pravá ruka s postižením
tepen mediokalcinózou
Obr. 2. Nativní RTG - levá a pravá ruka s postižením tepen mediokalcinózou

Soubor pacientů a metodika

Studie je monocentrická, založená na průřezové analýze prospektivně sledovaných laboratorních a dalších dat dle protokolu sledování hemodialyzovaných pacientů na pracovišti (Hemodialyzační středisko Fakultní nemocnice Hradec Králové). Design studie lze označit jako historický a vzhledem k tomu, že studie byla neintervenční a nezahrnovala žádné procedury mimo zavedený vyšetřovací protokol a data byla zpracována anonymně, nebyl žádán přímý souhlas etické komise. Ke sledovaným parametrům patří kromě demografických a vybraných klinických dat pacientů také laboratorní ukazatele a nativní RTG-vyšetření rukou pro detekci mediokalcinózy tepen.

Laboratorní ukazatele byly vyšetřeny v rámci měsíčních kontrol. Krev pro analýzu byla odebrána ze zavedené dialyzační jehly nebo z dialyzačního centrálního žilního katétru po přípravě k napojení na mimotělní okruh, avšak ještě před podáním heparinu, vždy bezprostředně před první hemodialýzou v 1. týdnu v měsíci. Všechna stanovení byla provedena z krevního séra.

Koncentrace kalcia (S-Ca) a fosforu (S-P) jsou pravidelně vyšetřovány každý měsíc. Pro potřeby studie byla použita průměrná hodnota u každého jednotlivého pacienta z období od února do října 2020.

Koncentrace parathormonu (1–84PTH) byly ze stejných odběrů krve v únoru, dubnu, červnu a říjnu 2020, pro studii byla rovněž použita jejich průměrná hodnota. Koncentrace dihydroxycholekalciferolu (25D) byly stanoveny ve sledovaném období 3krát (únor, červen a říjen 2020), opět byla použita průměrná hodnota. Koncentrace kalcitriolu (1,25D) byly stanoveny jednorázově v únoru 2020.

Koncentrace parathormonu (1–84PTH) byly stanoveny metodou sendvičové enzymoimunoanalýzy na přístroji Liaison XL společnosti DiaSorin; koncentrace 25-hydroxyvitaminu D (25D) metodou kompetitivní enzymo­imunoanalýzy na témže přístroji. Koncentrace fosforu v séru (S-P) fotometrickou rutinní metodou na analyzátoru Cobas 8000 c702 společnosti Roche; koncentrace vápníku v séru (S-Ca) fotometrickou rutinní metodou na stejném analyzátoru.

V říjnu 2020 bylo v hemodialyzačním středisku dialyzováno celkem 126 osob. Do studie byli zařazeni ti pacienti, u kterých byl proveden nativní snímek rukou a současně u nich byla k dispozici nejméně 3 stanovení 1–84PTH (ze 4) a nejméně 2 stanovení 25D (ze 3). Vyřazeni byli 2 pacienti po totální paratyreoidektomii bez auto­transplantace. Dále byl vyřazen 1 muž léčený po většinu sledovaného období warfarinem.

Daným podmínkám vyhovělo 103 osob. U nich byl mimo jiné zaznamenán věk, přítomnost diabetes mellitus (definováno jako aktuální léčba perorálními antidiabetiky a/nebo inzulinem), údaj o předchozí transplantaci a délka dialyzačního léčení.

Všichni pacienti byli léčeni podle následujících pravidel: (i) Při koncentraci fosforu v séru vyšší než horní referenční rozmezí byly předepsány nekalciové vazače fosforu (preferenčně sevelamer karbonát) s instrukcí užívání vždy s jídlem. (ii) U všech pacientů byla zavedena léčba přípravkem Vigantol v dávce 5 000 IU týdně, pokud nebyla kontraindikace (významná hyperfosfatemie a/nebo hyperkalcemie), vyšší dávky Vigantolu byly předepsány pouze výjimečně; naopak, pokud byla přítomna mediokalcinóza a současně setrvalá hyperfosfatemie, Vigantol byl podáván omezeně, nebo podáván nebyl. (iii) Sekundární hyperparatyreóza byla léčena tzv. phosphate-first strategií, doplněním nativního vitaminu D a až poté aktivním vitaminem D (preferenčně parikalcitol parenterálně), a to popřípadě i v kombinaci cholekalciferolu s parikalcitolem [17]. (iv) pokud byla i přes dosavadní postup koncentrace 1–84PTH setrvale vysoká nebo dále narůstala, byla do terapie vřazena léčba kalcimimetiky (nikdy však ne při hypokalc­emii), historicky v perorální formě (cinakalcet), nově pak parenterálně (etelkalcetid). (v) Standardní koncentrace difuzibilního kalcia v dialyzačním roztoku je 1,5 mmol/l, koncentrace 1,75 mmol/l není používána vůbec a koncentrace 1,25 mmol/l je používána pouze s cílem stimulace aktivity příštítných tělísek u jednotlivých pacientů. (vi) Standardní dialyzační roztok je bikarbonátový s přidaným acetátem v koncentraci 3 mmol/l (roztok BIK) s konečnou koncentrací bikarbonátu 32 mmol/l a difuzibilního hořčíku 0,5 mmol/l, bezacetátový roztok obsahující 0,8 mmol/l koncentraci citrátu (roztok BIC) je používán pouze přechodně u vybraných pacientů (indikace nesouvisející s kostním metabolizmem) nebo cíleně u pacientů s hypoparatyreózou. (vii) Základním postupem v prevenci hyperfosfatemie jsou dietní opatření; dále jsou součástí komplexu péče o pacienty v dializačním středisku opakované edukace a konzultace. (viii) Dialyzační strategie je zaměřena na co nejvyšší možnou účinnost eliminace fosforu v krvi a je kontrolována a případně upravována nejméně v měsíčních intervalech. (ix) U pacientů s hyperparatyreózou je vždy provedena sonografie krku školeným sonografistou, nález je vzat v úvahu pro další rozvahu o terapii, zejména pro případ indikace k paratyreoidektomii. (x) Pokud přetrvává vysoká koncentrace PTH i přes stávající individualizovanou a cílenou léčbu, zejména za podmínek trvalé hyperfosfat­emie a pozitivního sonografického nálezu (alespoň 1 ze 3 rozměrů velikosti tělíska tělíska > 10 mm či objem tělíska ≥ 0,5 ml), je zvažována a indikována paratyreo­idektomie. (xi) U všech pacientů s nálezem kalcifylaxe ve spojení s hyperparatyreózou je okamžitě indikována a provedena paratyreoidektomie. (xii) Pacienti s mediokalcinózou a postupně i ostatní dialyzovaní pacienti jsou v případě potřeby antikoagulační terapie léčeni buď nízkomolekulárním heparinem nebo přípravky ze skupiny nových perorálních antikoagulancií (NOAC). Warfarin totiž inhibuje na vitaminu K dependentní matrix-GLA-protein, který je významným lokálním inhibitorem kalcifikací cévní stěny.

Pro zpracování byla použita základní demografická statistika (průměr a směrodatná odchylka, případně medián a mezikvartilové rozmezí/IQR – interquartile range) a jednoduchá lineární korelace (koeficient r). Rozdíly mezi podskupinami byly hodnoceny pomocí nepárového t-testu s nerovností rozptylu hodnot. Kategorické hodnoty (výskyt ano-ne) byly zpracovány pomocí chí-kvadrát (χ2) testu. Jako statisticky významné byly zvažovány rozdíly na hladině významnosti < 0,05. Ke zpracování byl použit statistický software Statistika.

Výsledky

Základní soubor zahrnuje 103 hemodialyzovaných pacientů; základní charakteristiky jsou uvedeny v tab. 1.

Tab. 1. Základní laboratorní charakteristika souboru hemodialyzovaných pacientů (N = 103)
Základní laboratorní charakteristika souboru
hemodialyzovaných pacientů (N = 103)
* Koncentrace 1,25D vyšetřena u 90 osob IQR – mezikvartilové rozmezí/ interquartile range

Laboratorní analýza potvrdila vysoký výskyt sekundární hyperparatyreózy, spolu s častou hyperfosfatemií. I přes léčbu Vigantolem jsou u většiny pacientů průměrné hodnoty 25D v krvi nižší než dolní hranice referenčního rozmezí, přesto však významně vyšší ve srovnání s obdobím před zahájením suplementace [17]. Koncentrace kalcitriolu jsou ve shodě s očekáváním nízké. Nikdo z pacientů neměl zaznamenanou hyperkalcemii a sérové koncentrace kalcia jsou nejméně u čtvrtiny pacientů nízké.

Vzhledem k tomu, že sledované období zahrnovalo zimní i letní měsíce, byly sérové koncentrace 25D analyzovány samostatně v jednotlivých intervalech měření. Hodnoty v jednotlivých obdobích se nelišily (tab. 2).

Tab. 2. Sérové koncentrace 25D v jednotlivých měřeních (únor, červen a říjen)
Sérové koncentrace 25D v jednotlivých
měřeních (únor, červen a říjen)

Mezi jednotlivými sledovanými laboratorními ukazateli nebyly zjištěny lineární souvislosti (resp. korelace), s výjimkou přímé pozitivní korelace s koncentrací 1–84PTH a P (r = 0,20, p = 0,01), tab. 3, korelaci je však třeba brát jako orientační (koncentrace 1–84PTH nemusí nutně mít homogenní rozložení).

Tab. 3. Jednoduché korelační koeficienty – vztah 1-84PTH k ostatním veličinám
Jednoduché korelační koeficienty – vztah
1-84PTH k ostatním veličinám

Soubor zahrnuje 40 žen a 63 mužů; mezi ženami a muži nebyl zaznamenán žádný rozdíl ve věku a ve sledovaných laboratorních ukazatelích. U žen byl nižší počet předchozích transplantací (5 %) oproti mužům (17 %), tento ukazatel (předchozí transplantace) však nijak neovlivňoval ani laboratorní ukazatele, ani přítomnost mediokalcinózy. Výskyt cévních kalcifikací však byl vyšší u mužů (71 % vs 50 %; p = 0,01).

Mediokalcinóza cév rukou byla detekována celkem u 65 osob (tj. 63 % souboru). Jak uvedeno, početnější zastoupení bylo u mužů. Žádný z laboratorních ukazatelů nebyl mezi podskupinami (kalcifikace ANO vs kalcifikace NE) statisticky rozdílný. Předchozí transplantace byly zastoupeny zcela shodně (N = 7 v obou situacích). Podskupiny se nelišily ani věkem. Jediný rozdíl byl v zastoupení diabetes mellitus (viz dále).

Diabetes mellitus byl přítomen u poloviny pacientů, mezi muži a ženami bylo zastoupení shodné. Zatímco u osob s kalcifikacemi byl diabetes mellitus zaznamenán v 65 %, u osob bez detekce mediokalcinózy bylo zastoupení diabetes mellitus ve 26 % (p = 0,001).

Hypotézy vyslovené na základě výsledků

Hypotéza 1: mediokalcinóza a sérové koncentrace fosforu

Ověřovali jsme, zda mediokalcinóza je častější u pacientů s vyššími/vysokými koncentracemi sérového fos­foru (S-P). I když numericky se skutečně jeví, že pacienti bez mediokalcinózy mají S-P koncentraci nižší (průměr 1,65 mmol/l) než pacienti s mediokalcinózou (1,80 mmol/l), rozdíl není statisticky významný: hypotézu jsme tedy nepotvrdili.

Následně jsme porovnali výskyt mediokalcinózy u podskupiny pacientů s koncentrací fosforu v séru v 1. kvartilu (≤ 1,4 mmol/l) a 4. kvartilu (≥ 1,91 mmol/l). Výskyt mediokalcinózy tepen rukou byl 75% u pacientů s koncentrací fosforu v 1. kvartilu oproti 52 % u pacientů s nejvyšší koncentrací fosforu v séru. Jednoznačný vztah k sérovým koncentracím fosforu a výskytu mediokalcinózy nebyl potvrzen.

Hypotéza 2: mediokalcinóza a hladiny vitaminu D

Více než tři čtvrtiny pacientů (88 osob) měly koncentraci 25D v séru < 75 nmol/l (tj. pod dolní referenční mezí), mediokalcinóza byla detekována v 63 %. Pouze 15 osob mělo hladinu 25D > 75 nmo/l, mediokalcinóza zde byla detekována v 60 %. Nepotvrdili jsme protektivní vliv fyziologických koncentrací 25D z hlediska rozvoje mediokalcinózy, avšak rozdíl v koncentracích 25D u jednotlivých pacientů byl natolik malý, že spolehlivá analýza nebyla možná.

Hypotéza 3: mediokalcinóza a koncentrace 1–84PTH v krvi

Průměrné koncentrace 1–84PTH u pacientů s medio­kalcinózou prstů ruky (N = 38) byly 32,1 pmol/l, u pacientů bez mediokalcinózy byly 29,0 pmol/l (ns).

Vzhledem k velkému rozptylu hodnot 1–84PTH v obou těchto podskupinách jsme následně analyzovali vztah mezi 1–84PTH a nálezem mediokalcinózy v jednotlivých kvartilech hodnot 1–84PTH. Medián hodnot 1–84PTH v 1. kvartilu byl 9,1 pmol/l a ve 4. kvartilu 55,6 pmol/l (průměrné hodnoty 9,3 vs 59,0 pmol/l). I přes takto markantní rozdíl v koncentracích 1–84PTH se zastoupení mediokalcinózy nelišilo – mediokalcinóza byla přítomna u 19 pacientů (73 %) s koncentracemi 1–84PTH v 1. kvartilu a shodně tak i u pacientů s hodnotami 1–84PTH ve 3. kvartilu. Výskyt kalcifikací cév je tedy velmi vysoký při koncentracích 1–84PTH spadajících mezi nejnižší i nejvyšší hodnoty.

Výskyt mediokalcinózy však byl významně nižší u pacientů ve 2. a 3. kvartilu hodnot 1–84PTH; celkový počet pacientů s mediokalcinózou zde byl 18, tj. 34 % (p = 0,001).

Diskuse

První zprávy, že porucha minerálového metabolizmu, resp. vysoká koncentrace fosforu souvisí s kardiovaskulárními komplikacemi, byly publikovány již před více než 20 lety [4]. V roce 2004 a poté opakovaně byla doložena vyšší mortalita pacientů s hyperfosfatemií [16,18].

Fosfor se na vzniku kalcifikací podílí aktivně. Při hyperfosfatemii se fenotyp buňky hladké cévní svaloviny mění ve fenotyp podobný kostním buňkám. Ty pak produkují matrix, do které se ukládá fosfor spolu s vápníkem, a to bez ohledu na koncentraci kalcia v krvi. Jak již bylo uvedeno, kalcifikační děj a jeho intenzitu ovlivňuje mnoho dalších faktorů [10,12,19].

I když aktivní role fosforu má při selhání ledvin zřejmě hlavní význam, pro vznik kalcifikací je podstatné porušení rovnováhy mezi ochrannými (fetuin A; matrix GLA-protein) a prokalcifikačními vlivy (viz role fosforu; ale i zánět, malnutrice) [20,21]. Vitamin D má ke kalcifikacím duální vzah, rizikové jsou vysoké, ale i příliš nízké koncentrace [22,23]. Nově se intenzivně zkoumá význam nových látek ovlivňujících kost a kostní minerálovou homeostázu (FGF-23; sklerostin) [24–26].

Mediokalcinóza tepen je u dialyzovaných pacientů bohužel častá. I v našem souboru jsme potvrdili velmi vysoký výskyt této komplikace (65 pacientů ze 103, tj 63,1 %). Samotnou mediokalcinózu a rozsah jejího poškození lze hodnotit více metodami, my jsme zvolili nejjednodušší, avšak v literatuře dobře akceptovaný postup [27,28]. Digitální arterie rukou prakticky nejsou postiženy procesem aterosklerózy a detekce mediokalcinózy je zde spolehlivá. Protože postižení bylo prakticky vždy vícečetné, či dokonce difuzní, klasifikovali jsme nález pouze kvalitativně (ano-ne).

Vysoký výskyt mediokalcinózy musíme považovat za negativní charakteristiku. Zjišťovali jsme proto, nakolik je mediokalcinóza podmíněna základními laboratorními ukazateli spadajícími do laboratorní komponenty CKD-MBD.

První hypotéza se opírala o již zmíněnou příčinnou souvislost mezi vznikem cévních kalcifikací a hyperfosfatemií (viz doklady o aktivní roli fosforu v genezi kalcifikací) [11,12,29]. I když jsme zohlednili faktor času (interval 9 měsíců), jednoznačný vztah mezi S-P přítomností mediokalcinózy jsme nezjistili. Tento nález je překvapivý, avšak může být vysvětlen vlivem dalších faktorů. Poměrně často vídáme, že pacienti s nízkou koncentrací S-P fosforu jsou malnutriční. Navíc, malnutrice je u dialyzovaných pacientů často spojena se zánětem, který sám o sobě je rovněž prokalcifikační [21].

I když samotná hyperfosfatemie v našem souboru nebyla s kalcifikacemi přímo spojena, je nutné vzít v úvahu roli fosforu v patogenezi SHPT [30,31] a často zmiňovanou uremickou toxicitu fosforu.

Druhá hypotéza se opírala o dokumentovaný „U“ vztah mezi kalcifikacemi a stavem zásob vitaminu D, resp. jeho sérovými koncentracemi [22,23]. Většina pacientů měla hladinu 25D v pásmu mírného deficitu, u menší části byly hladiny 25D ve fyziologickém rozmezí. Rozptyl hodnot byl poměrně malý a mediokalcinóza u našich pacientů nebyla závislá na hladině 25D. Povšechně nižší hladina nativního vitaminu D mohla však vztah hladin vitaminu D k nálezům mediokalcinózy zakrýt. Možnost, že kalcifikace byly způsobeny hyperkalcemií či vysokými koncentracemi 25D, však vylučujeme.

Vztah sérových koncentrací kalcia k mediokalcinóze je sporný. Hyperkalcemie je jistě riziková (v našem souboru nebyla pozorována), avšak sérové koncentrace kalcia u dialyzovaných pacientů nejsou samy o sobě vypovídající ohledně osudu přijatého vápníku v organizmu [32,33]. V tomto kontextu je vhodné zmínit, že vynechání kalciových vazačů a suplementace kalciovými přípravky sice sníží výskyt nejzávažnějších forem kalcifikací, avšak pravděpodobně může souviset s osteoporotickou komponentou kostní nemoci [2,3,16]. Složitost vztahu mezi příjmem kalcia, cévní stěnou a kostní strukturou podtrhují zcela recentní zjištění o úpravě osteoporózy při kalciové suplementaci [34].

Třetí ověřovanou hypotézou byla souvislost mezi koncentrací PTH a přítomností mediokalcinózy. Koncentrace PTH podmiňuje rychlost kostního obratu. Pokud je koncentrace příliš nízká (hypoparatyreóza), je kostní obrat utlumen a dispozice k ukládání fosforu spolu s vápníkem do cévní stěny je vyšší. Naopak, při vystupňované hyperparatyreóze je kostní obrat natolik vysoký, že resorbované množství kalcia a fosforu je vyšší než to, které se do kosti může zpět zabudovat. Opět, i tato situace je predispozicí pro cévní kalcifikace. Při selhání ledvin je spřažení mezi osteoblasty a osteoklasty zachováno, avšak při dané koncentraci PTH je kostní obrat nižší, než by byl u osob bez onemocnění ledvin (tzv. rezistence skeletu na PTH). Jeví se, že pro zachování pokud možno fyziologického kostního obratu je třeba vyšších koncentrací PTH, než jsou koncentrace fyziologické [35]. Ovšem jak vysoké koncentrace PTH jsou optimální, není stále jasné, arbitrárně lze uvést přibližně 2- až 3násobek horního referenčního rozmezí; individuální hodnoty však budou jistě různé.

Posouzení koncentrací PTH a jejich srovnání mezi různými soubory je zatíženo nejistotou, plynoucí z rozdílné laboratorní metodiky [36]. V naší studii a na našem pracovišti se pracuje s testy tzv. 3. generace; proto u výsledkové části označujeme parathormon zkratkou 1–84PTH.

Další okolností, důležitou pro posuzování koncentrací PTH, na rozdíl od například posuzování fosfatemie nebo hladin vitaminu D, je významná variabilita koncentrací PTH v čase [37]. Aktuální koncentrace PTH (bez ohledu na metodu stanovení) je vždy podmíněna 3 na sobě nezávislými komponentami: (i) sekreční, tj. akutní, resp. aktuální uvolnění preformovaného PTH (aktuální odezva během minut) (ii) komponenta reflektující tvorbu PTH (přepis genu pro PTH, řízeno aktivním vitaminem D plus životnost genového transkriptu pro PTH, kterou mimo jiné významně prodlužuje vysoká koncentrace fosforu) (iii) a také vlastní velikost tělísek. Hyperplastická tkáň odpoví na identický podnět mnohonásobně více než tkáň fyziologických rozměrů. K odclonění těchto vlivů byla pro analýzu použita průměrná koncentrace PTH za sledované období, s podmínkou dostupnosti nejméně 3 hodnot v tomto intervalu.

Při analýze celého souboru jsme vztah mezi koncentrací 1–84PTH a výskytem mediokalcinózy nezjistili. Protože však z hlediska kalcifikačního rizika jsou si (příliš) nízké a (příliš) vysoké koncentrace PTH podobné, doplnili jsme samostatnou analýzu po rozdělení souboru na kvartily koncentrací 1–84PTH: 1. kvartil (nejnižší hodnoty) a 4. kvartil (nejvyšší hodnoty 1–84PTH) byly spojeny s téměř 2násobným výskytem mediokalcinózy v porovnání s koncentracemi 1–84PTH v rozmezí 2. a 3. kvartilu. Tento nález je v plném souladu s uvedeným vztahem mezi kostním obratem (podmíněným koncentrací PTH) a rizikem kalcifikací.

Naše výsledky potvrdily tezi, že nejdůležitější ochranou před vznikem cévních kalcifikací (zde charakterizovaných nálezem mediokalcinózy tepen rukou) je udržení koncentrací PTH v hodnotách, které s nejvyšší pravděpodobností nejsou spojeny ani s adynamickou kostní nemocí, resp. s příliš nízkým kostním obratem [38], ale ani s akcentovanou hyperparatyreózou, tj. s extrémně vystupňovaným kostním obratem.

Vzhledem k tomu, že jsme současně doložili, že koncentrace 1–84PTH je vyšší při vyšších koncentracích fosforu v séru, je patrné, že samotná korekce fosforu, resp. zabránění hyperfosfatemie zůstává velmi důležitým požadavkem v léčbě kostního a minerálového metabolizmu pacientů v dialyzačním programu.

Nativní snímek rukou umožní dostatečně spolehlivě odlišit mediokalcinózu od kalcifikované aterosklerózy (lineární zobrazení mediokalcinózy). Přes to, že medio­kalcinózu nelze považovat za cévní komplikaci asociovanou s diabetes mellitus, byl nález mediokalcinózy u dialyzovaných diabetiků významně vyšší. Jednou z možností jsou obecně nižší koncentrace PTH a vyšší riziko adynamické kostní nemoci u dialyzovaných diabetiků [39]. S tímto je ve shodě náš nález, podle kterého bylo zastoupení diabetiků téměř 2krát vyšší u pacientů s hodnotami 1–84PTH v nejnižším kvartilu než u pacientů s hodnotami 1–84PTH v nejvyšším kvartilu. Definitivní odpověď však naše výsledky neposkytují, problematika je jistě mnohem širší.

V literatuře je často zmiňována sezonní variabilita koncentrací vitaminu D [40], sami jsme ji ale v předchozí práci nepotvrdili [17] a nepotvrzujeme ji ani nyní. Domníváme se, že pokud je vitamin D dodáván formou suplementace, sezonní vliv se u dialyzovaných pacientů neuplatní. Tento názor však nelze formulovat jako důkaz a případný sezonní charakter hladin vitaminu D u dialyzovaných pacientů je třeba dále studovat.

Ukázalo se, že vztah mezi cévní a laboratorní komponentou CKD-MBD není zcela jednoznačný. Potvrdili jsme předpoklad vyššího rizika kalcifikací u nízkých i vysokých koncentrací PTH, tj. souvislost kalcifikací s nefyziologicky nízkým i vysokým kostním obratem. Vyšší výskyt mediokalcinózy u pacientů s diabetes mellitus si rovněž vysvětlujeme tímto způsobem, neboť zastoupení velmi nízkých koncentrací PTH bylo u diabetiků významně častější než vysoké hodnoty PTH. Samotná hyperfosfatemie však nebyla pro přítomnost kalcifikací rozhodující: hypotetickým vysvětlením může být častá asociace nízkých koncentrací fosforu se zánětem a malnutricí (v naší práci však nestudováno). Sami jsme nezjistili žádný vztah k hladinám vitaminu D, pravděpodobně proto, že rozptyl hodnot 25D byl malý.

Naše výsledky tedy jednoznačně ukazují, že samotná laboratorní komponenta je jen hrubým prediktorem kalcifikací a že samotný kalcifikační děj je jistě podmíněn mnoha dalšími vlivy. Do budoucna je nutné se zaměřit také na další kostní markery (FGF-23 a sklerostin).

Silnou stránkou naší studie je dlouhodobý standardizovaný protokol léčby i sledování poruchy fosfokalciového metabolizmu, opakovaná měření v čase, kompletní sada výsledků včetně vyšetření mediokalcinozy cév a relativně velký soubor pacientů. Limitem výpovědi našich výsledků je částečně průřezový desing studie, kdy chybí sledování vývoje kalcifikací v čase; možným limitem je i kategorické hodnocení přítomnosti či absence kalcifikací. Doba sledování nemusela být dostatečná. Limitem posouzení výsledků je i metodika zpracování, při němž nebyla použita mnohorozměrná analýza.

Výskyt mediokalcinózy dialyzovaných pacientů je natolik vysoký, že této problematice nutně musíme věnovat další pozornost.

Podpořeno programy MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) a PROGRES Q40/14.

 prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc.

sylvie.dusilova@fnhk.cz

www.fnhk.cz 

Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 28. 3. 2021

Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 7. 4. 2021

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 28. 3. 2021

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 7. 4. 2021


Zdroje
  1. Moe S, Drueke T, Cunningham J et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69(11): 1945–1953. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/sj.ki.5000414>.
  2. Evenepoel P, Cunningham J, Ferrari S et al. European Consensus Statement on the diagnostit and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages G4-G5D. Nephrol Dial Transplant 2021; 36(1):42–59. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1093/ndt/gfaa192>.
  3. Hsu CY, Chen LR, Chen KH. Osteoporosis in patients with chronic kidney diseases: a systemic review. Int J Mol Sci 2020; 21(18): 6846. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.3390/ijms21186846>.
  4. Amann K, Gross ML, London GM et al. Hyperphosphataemia--a silent killer of patients with renal failure? Nephrol Dial Transplant 1999; 14(9): 2085–2087. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1093/ndt/14.9.2085>.
  5. Rodriguez GM, Naves DM, Cannata Andia JB. Bone metabolism, vascular calcifications and mortality: associations beyond mere coincidence J Nephrol 2005; 18(4): 458–463.
  6. Covic A, Vervloet M, Massy ZA et al. Bone and mineral disorders in chronic kidney disease: implications for cardiovascular health and ageing in the general population. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(4): 319–331. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/S2213–8587(17)30310–8>.
  7. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet 2013; 382(9889): 339–352. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/S0140–6736(13)60595–4>.
  8. Wanner C, Amann K, Shoji T. The heart and vascular system in dialysis. Lancet 2016; 388(10041): 276–284. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/S0140–6736(16)30508–6>.
  9. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52(3): 519–530. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1053/j.ajkd.2008.03.020>.
  10. Shroff R, Long DA, Shanahan C. Mechanistic insights into vascular calcification in CKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24(2):179–189. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1681/ASN.2011121191>.
  11. Moe SM, Chen NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004; 95(6): 560–567. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1161/01.RES.0000141775.67189.98>.
  12. Lee SJ, Lee IK, Jeon JH et al. Vascular Calcification-New Insights Into Its Mechanism Int J Mol Sci 2020; 21(8): 2685. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.3390/ijms21082685>.
  13. Kakani E, Elyamny M, Ayach T et al. Pathogenesis and management of vascular calcification in CKD and dialysis patients. Semin Dial 2019; 32(6): 553–561. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1111/sdi.12840>.
  14. Yamada S, Giachelli CM. Vascular calcification in CKD-MBD: Roles for phosphate, FGF23, and Klotho. Bone 2017; 100: 87–93. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/j.bone.2016.11.012>.
  15. Benz K, Hilgers KF, Daniel C et al. Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: The Role of Inflammation. Int J Nephrol 2018; 4310379. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1155/2018/4310379>.
  16. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2017; 7(1): 1–59. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/j.kisu.2017.04.001>.
  17. Dusilová Sulková S, Šafránek R, Vávrová J et al. Low-dose cholecalciferol supplementation and dual vitamin D therapy in haemodialysis patients. Int Urol Nephrol 2015; 47(1): 169–176. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1007/s11255–014–0842–7>.
  18. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31(4): 607–617. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1053/ajkd.1998.v31.pm9531176>.
  19. Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN et al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. Am Soc Nephrol 2004; 15(11): 2857–2867. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1097/01.ASN.0000141960.01035.28>.
  20. Xiaoling Y, Kooman JP, van der Sande FM. Relationship between serum phosphate levels and survival in chronic hemodialysis patients: interactions with age, malnutrition and inflammation. Clin Kidney J 2021; 14(1): 348–357. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1093/ckj/sfz143>.
  21. Choi SR, Lee IK, 2, Cho JA. Malnutrition, inflammation, progression of vascular calcification and survival: Inter-relationships in hemodialysis patients. PLoS One 2019; 14(5): e0216415. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1371/journal.pone.0216415>.
  22. Shroff R, Egerton M, Bridel M et al. A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1239–1246. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1681/ASN.2007090993>.
  23. Wang J, Zhou JJ, Robertson GR et al. Vitamin D in Vascular Calcification: A Double-Edged Sword? Nutrients 2018; 10(5): 652. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.3390/nu10050652>.
  24. Pelletier S, Confavreux CB, Haesebaert J et al. Serum sclerostin: the missing link in the bone-vessel cross-talk in hemodialysis patients? Osteoporos Int 2015; 26(8): 2165–2174. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1007/s00198–015–3127–9>.
  25. Figurek A, Rroji M, Spasovski G. Sclerostin: a new biomarker of CKD-MBD. Int Urol Nephrol 2020; 52(1): 107–113. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1007/s11255–019–02290–3>.
  26. Chen Y, Chen YX, Huang C. The Clinical Value of Klotho and FGF23 in Cardiac Valve Calcification Among Patients with Chronic Kidney Disease. Int J Gen Med 2021; 14: 857–866. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.2147/IJGM.S299197>.
  27. Nam HS, Lee SM, Jeong FG et al. Vascular Calcification on Plain Radiographs Is Related with the Severity of Lesions Detected by Coronary Angiography in Dialysis Patients. Tohoku J Exp Med 2015; 235(2): 135–144. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1620/tjem.235.135>.
  28. Taylor EM, Wu WW, Ruan Q et al. Coronary Artery Disease Association With Arterial Calcifications on Routine Hand Radiographs. J Hand Surg Am 2019; 44(12): 1060–1065. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/j.jhsa.2019.10.004>.
  29. Cozzolino M, Ciceri P, Galassi A et al. The Key Role of Phosphate on Vascular Calcification Toxins (Basel) 2019; 11(4): 213. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.3390/toxins11040213>.
  30. Silver J, Naveh-Many T. Phosphate and the parathyroid. Kidney Int 2009; 75(9): 898–905. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/ki.2008.642>.
  31. Vervloet MG, Sezer S, Massy ZA et al. The role of phosphate in kidney disease. Nat Rev Nephrol 2017; 13(1): 27–38. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/nrneph.2016.164>.
  32. Evenepoel P, Viaene L, Meijers B. Calcium balance in chronic kidney disease walking the tightrope. Kidney Int 2012; 81(11): 1057–1059. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/ki.2012.33>.
  33. Hill KM, Martin BR, Wastney ME et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3–4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83(5): 959–966. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/ki.2012.403>.
  34. Hashimoto H, Shikuma S, Mandai S et al. Calcium-based phosphate binder use is associated with lower risk of osteoporosis in hemodialysis patients. Sci Rep 2021; 11(1): 1648. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/s41598–021–81287–4>.
  35. Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients with CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 2016; 67(4): 559–566. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1053/j.ajkd.2015.06.023>.
  36. Soliman M, Hassan W, Yaseen M et al. PTH assays in dialysis patients: Practical considerations Semin Dial 2019; 32(1): 9–14. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1111/sdi.12743>.
  37. Souberbielle JK, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney Int 2010; 77(2): 93–100. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1038/ki.2009.374>.
  38. Bover J, Ureña P, Brandenburg V et al. Adynamic bone disease: from bone to vessels in chronic kidney disease. Semin Nephrol 2014; 34(6): 626–640. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/j.semnephrol.2014.09.008>.
  39. Inaba M, Nagasue K, Okuno S et al. Impaired secretion of parathyroid hormone, but not refractoriness of osteoblast, is a major mechanism of low bone turnover in hemodialyzed patients with diabetes mellitus. Am J Kidney Dis 2002; 39(6): 1261–1269. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1053/ajkd.2001.27423>.
  40. Kleine CE, Obi Y, Streja E et al. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D and parameters of bone and mineral disorder in dialysis patients. Bone 2019; 124: 158–165. Dostupné z DOI: <https://doi: 10.1016/j.bone.2019.03.003>.
Štítky
Biochemie Dětská gynekologie Dětská radiologie Dětská revmatologie Endokrinologie Gynekologie a porodnictví Interní lékařství Ortopedie Praktické lékařství pro dospělé Radiodiagnostika Rehabilitační a fyzikální medicína Revmatologie Traumatologie Osteologie

Článek vyšel v časopise

Clinical Osteology

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se