Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Vzácná onemocnění v hematologii: Novinky
Odborný event
Videorozhovor
Kazuistiky
Odborná centra
Odborné společnosti
Další...
 

Lysozomální střádání a zhoršená autofagie vedoucí k zánětlivé aktivaci makrofágů při Gaucherově chorobě

Specializace: hematologie
Téma: Vzácná onemocnění v hematologii

Vydáno: 2.2.2016

Lysozomální střádání a zhoršená autofagie vedoucí k zánětlivé aktivaci makrofágů při Gaucherově chorobě

Gaucherova choroba (GD) je dědičné lysozomální onemocnění, které je způsobené deficitem nebo absencí lysozomální glukocerebrosidázy. Defekt enzymu vede ke kumulaci glukocerebrosidu v lysozomech makrofágů a sekreci zánětlivých cytokinů. Klinicky se projevuje různorodě, často jako hepatomegalie a splenomegalie, doprovázená anémií, trombocytopenií a leukopenií.

GD je často léčena substituční terapií − intravenózním podáváním enzymu glukocerebrosidázy. Nevýhodou je vysoká cena enzymu a jeho neschopnost procházet přes hematoencefalickou bariéru. To vedlo k vývoji výhodnějších forem léčiv, které by mohly posílit hladinu enzymu a snížit lysozomální střádání. Byly tak identifikovány molekuly, které mohou zvrátit fenotyp nemoci GD usnadněním translokace enzymu z endoplazmatického retikula do lysozomu. Rovněž bylo prokázáno, že tyto molekuly mohou vyvolat autofagii a snížit sekreci IL-1β v makrofázích.

U Gaucherovy choroby je zjevná spojitost mezi lysozomálním střádáním a zánětem, přesto konkrétní mechanismus dosud nebyl vysvětlen. Střádání cerebrosidu způsobuje zvětšení makrofágů, které se pak nazývají Gaucherovy buňky. Právě studium těchto buněk u pacientů s GD I. typu ukázalo zvýšení interleukinů IL-1β a IL-6. Kromě toho bylo zjištěno, že aktivace inflamazomu (multiproteinový komplex aktivující zánětlivé procesy) vedla k maturaci IL-1β v Gaucherových makrofázích. Aktivace inflamazomů v těchto buňkách je pak výsledkem narušené autofagie. Léčba chaperonem glukocerebrosidázy NCGC758 tyto vady zvrátila navozením autofagie a snížením sekrece IL-1β a potvrdila tak roli deficitu lysozomální glukocerebrosidázy ve zmíněných procesech.

Dále bylo zjištěno, že zvýšení hladiny adaptoru p62, jenž se účastní procesů genové exprese a zároveň je markerem autofagie, vedlo k aktivaci jaderného p65NF-κB, mající za důsledek zvýšenou expresi zánětlivých cytokinů a sekreci IL-1β. Tento nově objasněný mechanismus spojuje lysozomální dysfunkce s aktivací inflamazomů a může přispívat k masivní organomegalii, onemocnění kostí a větší náchylnosti k určitým malignitám patrným u pacientů s GD.

Kromě toho spojení mezi lysozomálním střádáním, poruchami autofagie a zánětem může mít významné důsledky pro pacienty s Parkinsonovou chorobou a účinky na proces stárnutí. Vady těchto buněčných procesů se tak mohou stát novými terapeutickými cíli.

Závěr a shrnutí

Výsledky takto orientovaného výzkumu mohou poskytnout nové možnosti pro rozvoj terapie GD. Léky, které vyvolávají fúzi lysozomů s autofagozomy v autofagolysozomy, mohou poskytnout moderní terapeutickou strategii pro pacienty s GD.

(ave)

Zdroj: Aflaki E., Moaven N., Borger D. K. Lysosomal storage and impaired autophagy lead to inflammasome activation in Gaucher macrophages. Aging Cell 2015 Oct 21; doi: 10.1111/acel.12409 [Epub ahead of print]. Dostupné na: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12409/epdf

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     2,8/5, hodnoceno 17x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Péče o dospělé nemocné s GD – zaměření na onkologické komplikace

Zkušenost ukazuje, že nemocní s Gaucherovou chorobou (GD) mohou žít bez učinění správné diagnózy léta. Toto vede k rozvoji těžkých komplikací, které jsou jednak preventabilní a zčásti reverzibilní při podávání správné léčby, zejména enzymové substituční terapie (ERT).

Kostní krize se může vyskytovat také u malých kostí

Kostní krize u Gaucherovy choroby typu I (GD) je popisována zejména v souvislosti s dlouhými kostmi, méně často u axiálních kostí. Velmi vzácně jsou kostní krize zmiňovány i u malých kostí rukou a nohou. Izraelští autoři upozorňují, že je potřeba na tyto kosti nezapomínat.

Výskyt Gaucherovy choroby u dospělých vyšetřovaných pro splenomegalii a/nebo trombocytopenii – italská zkušenost

Gaucherova choroba je střádavým onemocněním – z důvodu deficitní aktivity enzymu beta-glukocerebrosidázy dochází ke střádání glukosylceramidu v monocyto-makrofágovém systému. Velmi často dochází u pacientů s nonneurologickou formou onemocnění k pozdní diagnostice, a to zejména z důvodů nespecifických symptomů a často také nedostatečné bdělosti/znalosti lékařů.



Všechny novinky