Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Srdce, cévy, cholesterol: Novinky
Odborný event
Odborné společnosti
Kongresy
 

Změny v metabolismu lipoproteinů po podání alirocumabu u zdravých dobrovolníků

Specializace: diabetologie interní lékařství kardiologie
Téma: Srdce, cévy, cholesterol

Vydáno: 6.6.2017

Změny v metabolismu lipoproteinů po podání alirocumabu u zdravých dobrovolníků

Klinická studie provedená na zdravých dobrovolnících poodkryla další aspekty účinku alirocumabu na metabolismus lipoproteinů. Výsledky testování byly zveřejněny v časopisu Circulation v lednu 2017.

Mechanismus účinku alirocumabu

Proproteinkonvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) náleží mezi serinové proteázy a účastní se procesu obnovy jaterních LDL receptorů. PCSK9 označuje komplex ligand–receptor, který je následně místo recirkulace intracelulárně degradován. PCSK9 tak snižuje množství funkčních LDL receptorů na povrchu hepatocytů. Inhibitory PCSK9, jako je alirocumab, zabraňují degradaci receptorů zprostředkované PCSK9, zvyšují tedy jejich množství na povrchu jaterních buněk a díky tomu navozují pokles plazmatické koncentrace LDL cholesterolu.

Tento mechanismus již byl znám z animální studií, avšak u člověka zatím studován nebyl. Další otázkou pro francouzské a americké výzkumníky bylo také ovlivnění ostatních částí lipoproteinového metabolismu alirocumabem, a to např. produkce a clearance VLDL a IDL částic a rovněž vliv na lipoprotein (a) [Lp(a)].

Průběh studie

Studie se zúčastnilo 18 zdravých osob (10 žen, 8 mužů) s normální hladinou LDL, normoglykémií a bez patologií jater a ledvin. Účastníkům bylo nejprve podáváno placebo (2 dávky s odstupem 2 týdnů) a dále 5 dávek alirocumabu (150 mg, odstup 2 týdnů). Na konci obou fází byly odebrány vzorky krve k biochemickým analýzám a dále účastníci za hospitalizace podstoupili vyšetření kinetiky vybraných složek lipoproteinových částic prováděné pomocí aplikace leucinu, fenylalaninu a glycerolu značených radioizotopy.

Výsledkem těchto vyšetření byly údaje o míře clearance vybrané frakce (FCR) a o míře produkce (PR) jednotlivých analytů. Testována byla také postprandiální hladina triacylglycerolů (TG) a apoB48 po konzumaci standardní vysoce tučné potravy, a to také na konci obou fází studie.

Výsledky

Podávání alirocumabu snížilo plazmatickou koncentraci celkového cholesterolu o 34,4 %, LDL cholesterolu o 55,1 %, Lp(a) o 18,7 % a množství apoB v LDL částicích (LDL-apoB) o 56,3 %.

Pokles LDL-apoB byl způsoben nárůstem clearance této frakce (FCR) o 80,4 % a snížením produkce (PR) LDL-apoB o 23,9 %. PR LDL-apoB se snížila vlivem nárůstu FCR apoB v částicích IDL a poklesem konverze IDL na LDL o 27,2 %. Lze tak shrnout, že alirocumab zvyšuje také odstraňování IDL částic z cirkulace, což je v souladu s faktem, že i IDL se vážou na jaterní LDL receptory.

Alirocumab neměl vliv na FCR ani PR VLDL-apoB a rovněž tak ani na podíl TG ve VLDL. VLDL částice se také mohou přímo vázat na LDL receptory, avšak popsáno je to především u VLDL bohatých na TG. VLDL s nižším podílem TG jsou metabolizovány cestou lipoproteinové lipázy (LPL) na IDL a dále na LDL. Tento způsob zpracování VLDL pravděpodobně u kohorty zdravých dobrovolníků převládal. Aktivita LPL nebyla podáním alirocumabu ovlivněna.

FCR apo(a) se snížila o 24,6 %, avšak PR se nezměnila. Metabolismus Lp(a) je dosud málo objasněný. Je známo, že statiny jeho plazmatickou koncentraci nesnižují, ačkoli zvyšují množství LDL receptorů. Účinek inhibitorů PCSK9 na Lp(a) tak bude pravděpodobně zprostředkován ještě i jinými mechanismy, nicméně ani cesta LDL receptorů se zatím zcela vyloučit nedá.

Alirocumab významně neovlivnil plazmatickou koncentraci TG ani HDL cholesterolu. Neukázal se ani vliv na postprandiální plazmatickou koncentraci triacylglycerolů a apoB48, a tedy na intestinální produkci chylomikronů.

Závěr

Množství LDL receptorů je transkripčně regulováno v závislosti na koncentraci cholesterolu v cirkulaci. Studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že fyziologicky člověk ztrácí díky aktivitě PCSK9 ≥ 50 % LDL receptorů následnou degradací v jaterních lyzozomech. Vliv alirocumabu na LDL cholesterol, apoB, Lp(a) a konverzi IDL na LDL částice potvrzuje klinicky relevantní mechanismus účinku pro léčbu familiární hypercholesterolémie.

(jam)

Zdroj: Reyes-Soffer G., Pavlyha M., Ngai C. et al. Effects of PCSK9 inhibition with alirocumab on lipoprotein metabolism in healthy humans. Circulation 2016; 135 (4): 352−362, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025253.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     0/5, hodnoceno 0x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Pleiotropní účinky statinů na kardiovaskulární systém

Primárním efektem statinů je snížení plazmatické hladiny cholesterolu inhibicí jeho syntézy. Hodné pozornosti jsou ovšem i další protektivní účinky těchto léčiv, tzv. pleiotropní účinky, které cílí na endotelovou dysfunkci, tvorbu trombů nebo stabilitu aterosklerotických plátů.

Vliv typu a dávky užívaného statinu na účinek alirocumabu

Podávání statinů zvyšuje hladiny cirkulující PCSK9 a tím také clearance alirocumabu. Zda má typ a dávka statinů vliv také na účinek alirocumabu, hodnotila nově zveřejněná analýza poolovaných dat z programu ODYSSEY.

Redukce aterogenních lipidů a výskyt závažných kardiovaskulárních příhod při léčbě alirocumabem

Autoři níže prezentované práce provedli analýzu výsledků 10 studií v rámci programu ODYSSEY, které srovnávaly léčbu alirocumabem s kontrolami (placebo/ezetimib) u pacientů léčených maximální tolerovanou dávkou statinů. Cílem bylo zhodnocení vztahu mezi přídatným snížením hladiny LDL-c, non-HDL cholesterolu a apolipoproteinu B-100 a redukcí výskytu závažných KV příhod.



Všechny novinky