Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Srdce, cévy, cholesterol: Novinky
Odborný event
Odborné společnosti
Kongresy
 

Dlouhý program ODYSSEY na cestě k cíli

Specializace: diabetologie interní lékařství kardiologie
Téma: Srdce, cévy, cholesterol

Vydáno: 2.12.2015

Dlouhý program ODYSSEY na cestě k cíli

ODYSSEY je název pro rozsáhlý klinický program, který má v plánu sledovat celkem 23 000 pacientů ve fázích 3 ve 12 studiích, realizovaných v 2000 centrech Severní a Jižní Ameriky, Evropy, Austrálie a Asie. Účinnou látkou, která je předmětem sledování v programu ODYSSEY, je nové hypolipidemikum alirokumab. Alirokumab je v těchto studiích podáván v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (jako „add-on“ léčba se statiny a ezetimibem) či v kombinaci s léčbou LDL-aferézou, ale i v monoterapii. Spektrum pacientů tvoří nemocní s diagnózou nejen familiární hypercholesterolémie, ale i jiné primární hypercholesterolémie s vysokým kardiovaskulárním rizikem a pacienti s intolerancí statinů.

Alirokumab (původní název této molekuly byl SAR236553/REGN727) je vyvíjen firmami Sanofi a Regeneron. Alirokumab patří mezi protilátky proti proteinu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9), které jsou v současnosti asi nejsledovanější lékovou skupinou v lipidologii. Protilátky proti proteinu PCSK9 prokázaly, že snižují LDL-cholesterol na hodnoty, které jsou statiny prakticky nedosažitelné. Dne 24. 7. 2015 byl jako první protilátka proti PCSK9 schválen ke klinickému využití alirokumab pod názvem Praluent, nejprve v USA agenturou FDA (Food and Drug Administration) a následně dne 28. 9. 2015 i v Evropě Evropskou lékovou agenturou (EMA). Alirokumab je plně humánní monoklonální IgG1 protilátka, která má vysokou afinitu a specificitu k PCSK9. PCSK9 se váže na receptory pro lipoprotein s nízkou hustotou (LDLR) na povrchu hepatocytů, což podporuje degradaci LDLR v játrech. LDLR je hlavním receptorem, který vychytává cirkulující LDL-cholesterol, a proto má pokles exprese LDLR pomocí PCSK9 za následek vyšší hladiny LDL-cholesterolu v krvi. Inhibicí navázání PCSK9 na LDLR zvyšuje alirokumab počet LDLR dostupných k vychytávání LDL, čímž se snižuje hladina LDL-cholesterolu. LDLR také váže na triglyceridy bohaté VLDL remnantní lipoproteiny a lipoproteiny střední hustoty (IDL). Proto léčba alirokumabem může snížit hladinu těchto remnantních lipoproteinů, což se projeví snížením apolipoproteinu B (Apo B), nonHDL-cholesterolu a triglyceridů (TG). Podání alirokumabu má také za následek snížení lipoproteinu (a; Lp [a]).

Program ODYSSEY hodnotí vliv léčby alirokumabem proti placebu v sedmi studiích: LONG TERM, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I, CHOICE I a CHOICE II a proti ezetimibu v pěti studiích: COMBO II, ALTERNATIVE, MONO, OPTIONS I a OPTIONS II. Všechny zmíněné studie jsou randomizované, dvojitě zaslepené, paralelní a kontrolované. Osm studií hodnotí dávku alirokumabu 75 mg jednou za 14 dní s následnou titrací na 150 mg jednou za 14 dní – pokud není dosaženo cílových hodnot low density lipoprotein (LDL) cholesterolu podle příslušné kategorie kardiovaskulárního rizika. Ve dvou studiích (LONG TERM a HIGH FH) byl alirokumab již od počátku podáván v dávce 150 mg jednou za 14 dní po celou dobu trvání sledování. Dvě komplementární studie (CHOICE I a CHOICE II) hodnotily podávání alirokumabu jednou za 4 týdny – buď 300 mg ve studii CHOICE I, anebo 150 mg ve studii CHOICE II. Všechny studie fáze 3 měly obdobné primární cíle: sledovaly procentuální změnu vypočtené hodnoty LDL-cholesterolu mezi zahájením a po 24 týdnech léčby. Ve všech studiích vedla léčba alirokumabem ke konzistentnímu snížení LDL-cholesterolu o 62 % při podávání jednou za 14 dní oproti placebu a o 36 % oproti léčbě ezetimibem.

Jako vliv léčby alirokumabem hodnotil program jako sekundární cíle také další klasické lipidové parametry. Souhrnně bylo zaznamenáno – v závislosti na použité dávce a typu pacientů – snížení apoB o 30–54 % proti placebu a o 21–26 % proti ezetimibu; nonHDL-C se snížil o 36–52 % proti placebu a o 23–26 % proti ezetimibu. Vliv alirokumabu na lačnou triglyceridémii byl variabilní a oproti placebu nebyl vždy signifikantní. Proti ezetimibu nebyl vliv alirokumabu na lačnou triglyceridémii signifikantní. Celkový vliv léčby alirokumabem na HDL-cholesterol (high density lipoprotein) a apoA1 spočíval ve zvýšení HDL-cholesterolu o 4–10 % proti placebu a o 1–8 % proti ezetimibu; průměrná změna apoA1 se pohybovala mezi + 3 a + 7 %, proti placebu činila − 2,5 až + 2 % a proti ezetimibu − 1 až + 3 %. Důležitým a slibným účinkem je konzistentní snížení Lp(a), a to mezi − 17 a − 30 %.

Z hlediska klinické medicíny nás samozřejmě velice zajímají údaje o vlivu léčby alirokumabem na kardiovaskulární mortalitu a morbitidu. Tyto otázky mají zodpovědět otevřená pokračování (všichni pacienti mají aktivní léčbu) již probíhajících alirokumabových studií u heterozygotů familiární hypercholesterolémie FH I, FH II, HIGH FH a LONG TERM, u statin-intolerantních pacientů ve studii ALTERNATIVE a dále u pacientů ve studii CHOICE II. Dále je v plánu studie, která má zahrnovat specifickou skupinu pacientů léčených lipoproteinovou aferézou (ESCAPE). Nejvíce očekávání však přináší probíhající studie ODYSSEY OUTCOMES. Studie ODYSSEY OUTCOMES (n = 18 000), kde je alirokumab podáván v dávkách 75 mg nebo 150 mg 1× za 2 týdny, event. 4 týdny, je naplánována jako dlouhodobá. Primárním cílem je doba od randomizace do úmrtí nebo do první kardiovaskulární příhody. Jsou do ní zařazeni pacienti s akutním koronárním syndromem, již intenzivně léčení statinem (atorvastatin 40–80 mg nebo rosuvastatin 20–40 mg denně nebo maximální tolerovaná dávka), LDL-C ≥ 1,8 mmol/l nebo nonHDL-C ≥ 2,6 mmol/l nebo apoB ≥ 2,1 mmol/l. V post hoc statistické analýze předem definovaných cílů studie ODYSSEY OUTCOMES (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, nefatální infarkt myokardu, fatální nebo nefatální cévní příhoda mozková, nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci) došlo ke statisticky významnému snížení výskytu příhod při léčbě alirokumabem (1,7 %) ve srovnání s placebem (3,3 %; hazard ratio 0,52; 95% konfidenční interval 0,31–0,90; p = 0,02; obrázek 1).

Obrázek 1. Post hoc statistická analýza předem definovaných cílů studie ODYSSEY OUTCOMES (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, nefatální infarkt myokardu, fatální nebo nefatální cévní příhoda mozková, nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci).

Bezpečnost a tolerabilita léčby alirokumabem jsou nedílnou součástí všech probíhajících studií. Hlášení podléhající závažné nežádoucí účinky byly dokumentovány při srovnávání vlivu léčby alirokumabem s placebem u 13,7, resp. 14,3 % pacientů, při hodnocení alirokumabu proti ezetimibu 13,1 a 11,2 %. Z přehledu nejčastějších nežádoucích účinků (výskyt u více než 2 % léčených alirokumabem) vyplývá (obrázek 2), že při léčbě alirokumabem bylo oproti léčbě placebem zachyceno více alergických reakcí a reakcí v místě vpichu s. c. injekcí, infekcí (chřipka, močové infekce, průjem, bronchitida, sinusitida, kašel) a muskuloskeletálních obtíží. Rozdíly však nejsou výrazné. V placebem kontrolovaných studiích byl výskyt generalizovaných alergických příhod a lokálních reakcí po vpichu častější při léčbě alirokumabem (8,6 % alirokumab vs. 7,8 % placebo, resp. 7,2 % alirokumab vs. 5,1 % placebo). Abnormality v jaterních testech se vyskytly u 2,5 % pacientů léčených alirokumabem a u 1,8 % léčených placebem, k ukončení léčby došlo u 0,4, resp. 0,2 % pacientů. Zvýšení transamináz a kreatinfosfokinázy bylo málo časté, podobné v obou skupinách. Neurokognitivní příhody se vyskytly u 0,8 % léčených alirokumabem (a jejich výskyt nebyl ovlivněn ani dosažením velice nízké hodnoty LDL-cholesterolu) a u 0,7 % léčených placebem. Během léčby alirokumabem došlo po podání alespoň jedné dávky léku ke vzniku protilátek (antidrug antibody, ADA) u 4,8 % pacientů a u 0,6 % kontrol. Zvýšení titru ADA bylo nízké a přechodné, nevedlo k neutralizaci účinku. Pacienti, kteří reagovali vytvořením ADA, měli vyšší výskyt lokálních reakcí po vpichu (10,2 %) než areaktivní pacienti (5,9 %).

Obrázek 2. Přehled nejčastějších nežádoucích účinků (výskyt u více než 2 % léčených) při léčbě alirokumabem.

Z experimentálních studií víme, že léčba alirokumabem vede prostřednictvím snížení LDL-cholesterolu k inhibici aterosklerózy, zlepšení morfologie aterosklerotického plátu a posílení vlivu léčby statiny. I když jsou data z klinických studií impresivní a slibná, na definitivní potvrzení klinických účinků alirokumabu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu je třeba vyčkat do dokončení právě probíhajících studií, které očekáváme nejspíše koncem roku 2017, a následné zveřejnění výsledků v roce 2018.

Literatura u autora.

Vladimír Bláha

III. interní gerontometabolická klinika Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05  Hradec Králové

Korespondenční adresa:

prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc., III. interní gerontometabolická klinika

Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice HK, Sokolská 581

500 05  Hradec Králové

tel.: 495832154, fax: 495832001, e-mail: blaha@lfhk.cuni.cz

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     3,6/5, hodnoceno 10x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Dlouhodobé podávání alirocumabu v léčbě hyperlipidemií a jeho vliv na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod

Současné podávání inhibitorů PCSK9 (proproteinkonvertázy subtilisin/kexin typu 9) spolu se statiny vede k významnému snížení LDL cholesterolu (LDL-c). Výsledky krátkodobých studií prokázaly, že přidání alirocumabu, humánní monoklonální protilátky vůči PCSK9, k terapii statinem vedlo k dalšímu snížení LDL-c o 40–70 %. Přínos a rizika dlouhodobého podávání této nové látky hodnotila studie ODYSSEY LONG TERM.

Statinová intolerance

Intolerance statinů se nejčastěji projevuje potížemi ze strany kosterního svalstva. Svalové potíže mohou mít širokou škálu symptomů: od lehké svalové slabosti či pouze snížené výkonnosti při námaze přes výraznou svalovou slabost až po různě intenzivní bolesti svalů (myalgie), nejčastěji dolních končetin. Tyto obtíže většinou nemají laboratorní korelát – nebývá přítomen vzestup kreatinkinázy (CK) v krvi.

Účinnost a bezpečnost vysoce intenzivní hypolipidemické terapie statiny

Dyslipidémie představují výrazný rizikový faktor v rozvoji kardiovaskulárních chorob. Dostupné výsledky studií naznačují, že vysoce intenzivní terapie statiny, tedy použití vysokých terapeutických dávek, výrazněji snižuje morbiditu i mortalitu na kardiovaskulární choroby ve srovnání s léčbou pomocí dávek nízkých. Z hlediska tolerance a bezpečnosti přitom není mezi terapeutickými režimy signifikantní rozdíl.



Všechny novinky