Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Srdce, cévy, cholesterol: Novinky
Odborné společnosti
Kongresy
 

Dlouhodobé podávání alirocumabu v léčbě hyperlipidemií a jeho vliv na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod

Specializace: interní lékařství kardiologie praktické lékařství pro dospělé
Téma: Srdce, cévy, cholesterol

Vydáno: 10.11.2015

Dlouhodobé podávání alirocumabu v léčbě hyperlipidemií a jeho vliv na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod

Současné podávání inhibitorů PCSK9 (proproteinkonvertázy subtilisin/kexin typu 9) spolu se statiny vede k významnému snížení LDL cholesterolu (LDL-c). Výsledky krátkodobých studií prokázaly, že přidání alirocumabu, humánní monoklonální protilátky vůči PCSK9, k terapii statinem vedlo k dalšímu snížení LDL-c o 40–70 %. Přínos a rizika dlouhodobého podávání této nové látky hodnotila studie ODYSSEY LONG TERM.

Hyperlipoproteinemie a dyslipidemie jsou v populaci velmi časté a patří k nejdůležitějším rizikovým faktorům pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Postihují asi 30 % dospělých a při nejpřísnějším hodnocení populace ve věku nad 60 let se uvádí incidence přesahující 50 %. Racionální terapie těchto poruch je důležitou prevencí kardiovaskulárních onemocnění. Za nejvýznamnější faktor je považována zvýšená koncentrace LDL-c a její snížení je spojováno s poklesem kardiovaskulárního rizika. Uvádí se, že snížení LDL-c o 1 mmol/l vede k poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality o 22 %. U pacientů ve středním riziku je doporučenou cílovou hodnotou LDL-c < 3,0 mmol/l, pro osoby v sekundární prevenci a s vysokým rizikem LDL-c < 2,5 mmol/l, u nejrizikovějších osob je snaha dosáhnout LDL-c < 1,8 mmol/l. I po dosažení cílových hodnot LDL-c však u nemocných zůstává tzv. reziduální riziko, které bývá spojováno s aterogenní dyslipoproteinemií, charakterizovanou nízkým HDL cholesterolem, zvýšenými triglyceridy (TG) a zvýšením výskytu malých denzních LDL částic. Dalším samostatným a nezávislým rizikem je lipoprotein (a).

Základem léčby zůstávají statiny doplněné při hypertriglyceridemii o fibráty (ke snížení reziduálního rizika). Výhodná je kombinace statinů s ezetimibem. Ezetimib blokuje absorpci cholesterolu ze střeva a statin brání zvýšení jeho jaterní syntézy, ke které by jinak při snížené absorpci cholesterolu docházelo (tzv. duální inhibice). Velmi perspektivní jsou pak protilátky vůči PCSK9 (inhibitory PCSK9). PCSK9 je protein, který má v metabolismu LDL-c rozhodující význam. Účastní se intracelulární a extracelulární regulace počtu receptorů pro lipoprotein o nízké hustotě (LDLR) na membráně jaterních buněk.

Protein PCSK9

Protein PCSK9 byl dříve nazýván neurální apoptózou regulovaná konvertáza 1 (neural apoptosis-regulated convertase 1) a byl objeven v roce 2003 při výzkumu primárních cerebelárních neuronů. Tento enzym je 9. členem rodiny proproteinkonvertáz, a byl proto nazván PCSK9. V současnosti je známo přes 70 variant mutací v genu pro PCSK9. Například tzv. mutace gain-of-function jsou spojeny s hypercholesterolemií, mutace loss-of-function naopak s hypocholesterolemií a se sníženým výskytem kardiovaskulárních onemocnění.

PCSK9 je secernován hepatocyty do krevního oběhu. Následně se váže na doménu EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A domain) LDL receptoru (LDLR) na povrchu jaterních buněk. Komplex PCSK9/LDLR je internalizován v endosomu. Vazba PCSK9 na receptor brání jeho normální recyklaci a nastává degradace LDL receptoru v lyzosomech. Inhibice této cesty degradace LDL receptoru v játrech má zřejmě zásadní význam pro snížení koncentrace LDL cholesterolu při léčbě inhibitory PCSK9, které blokují interakci PCSK9 a domény EGF-A. Interakce s doménou EGF-A LDL receptoru řídí clearance PCSK9 a zajišťuje ustálenou hladinu LDL-c v plazmě. PCSK9 se na LDLR váže také intracelulárně a směruje jej ve vezikulách Golgiho aparátu do lyzosomů, kde následně dojde k jeho degradaci.

Protein SREBP2

Tvorba PCSK9 i LDLR je řízena na úrovni transkripce prostřednictvím proteinu SREBP2 (sterol-responsive element binding protein 2). Jedná se o membránově vázaný transkripční faktor, který reguluje intracelulární homeostázu cholesterolu. V játrech se nacházejí dvě hlavní izoformy SREBP, jejichž funkce v regulaci genů se částečně překrývá: SREBP1c řídí zejména geny zapojené do syntézy mastných kyselin, zatímco SREBP2 reguluje geny účastnící se syntézy a vychytávaní cholesterolu, včetně LDLR a PCSK9.

K aktivaci SREBP dochází při snížení obsahu cholesterolu v membránách endoplazmatického retikula. Obě izoformy SREBP jsou suprimovány vlivem hladovění. Aktivita SREBP2 se navrací k výchozí hodnotě postprandiálně, zatímco k několikanásobné stimulaci SREBP1c dochází na úrovni transkripční i posttranskripční vlivem inzulinu. U zdravých lidí se plazmatická koncentrace PCSK9 snižuje při hladovění (až o 60 %) i při poměrně konstantní koncentraci LDL-c, zvyšuje se postprandiálně a vykazuje také diurnální rytmus – opačný, než má jaterní syntéza cholesterolu.

Při léčbě statiny dochází vlivem inhibice HMG-CoA reduktázy k poklesu intracelulárního cholesterolu a tím k indukci aktivity SREBP2, která vede ke zvýšení exprese LDLR v játrech a ke zvýšení plazmatické clearance LDL-c. Indukce SREBP2 však zároveň zvyšuje genovou expresi PCSK9. Nárůst koncentrace PCSK9 v plazmě tak představuje významný kontraregulační mechanismus, který prostřednictvím SREBP reguluje počet LDLR a snižuje účinek statinů. Naopak pokud dojde např. vlivem léčby inhibitory PCSK9 ke snížení počtu LDLR, vede to také k posílení hypolipidemického účinku statinů.

Studie ODYSSEY LONG TERM

Pro vyhodnocení dlouhodobého účinku alirocumabu byla navržena randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie ODYSSEY LONG TERM, trvající 78 týdnů, do které bylo zařazeno celkem 2431 pacientů starších 18 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, s ischemickou chorobou srdeční či jinak zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Minimální hodnota LDL-c byla pro zařazení do studie stanovena na 1,8 mmol/l. Všem pacientům byly podávány statiny v maximální tolerované dávce a současně mohla být užívána i jiná hypolipidemika.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do dvou skupin. První skupina (1553 pacientů) dostávala alirocumab (subkutánně v dávce 150 mg jednou za dva týdny), druhé skupině, zahrnující 788 pacientů, bylo ve stejných intervalech podáváno placebo. Primárním hodnoceným ukazatelem účinnosti bylo procento poklesu hladiny LDL cholesterolu ve 24. týdnu terapie oproti hodnotě naměřené na začátku studie.

Již po 24 týdnech byl v alirocumabem léčené skupině zaznamenán pokles koncentrace LDL cholesterolu o 62 % (p < 0,001 oproti placebu). Tento výsledek přetrvával až do 78. týdne (pokles LDL-c o 58,9 % oproti původní hodnotě), pokud byli do hodnocení zařazeni pouze pacienti, kteří studii dokončili (1523 osob ve skupině s alirocumabem a 777 v placebové skupině). Rozdíl v poklesu LDL-c v procentech oproti počátečním hodnotám byl mezi skupinou s alirocumabem a placebovou skupinou shodný u nemocných s heterozygotní familiární hypercholesterolemií i bez ní.

Ve skupině s alirocumabem byl oproti placebu vyšší výskyt lokálních reakcí v místě podání (5,9 vs. 4,2 %), myalgie (5,4 vs. 2,9 %), neurokognitivních poruch (1,2 vs. 0,5 %) a očních potíží (2,9 vs. 1,9 %). Následně provedená analýza, která hodnotila výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (smrti z koronárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, fatální a nefatální ischemické cévní mozkové příhody a nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci), ukázala, že jejich frekvence byla o 53 % nižší ve skupině s alirocumabem než v placebové skupině (1,7 vs. 3,3 %; HR = 0,52, 95% CI 0,31–0,90; p = 0,02).

Závěr

Studie ODYSSEY LONG TERM prokázala, že přidání alirocumabu k léčbě statiny, jež jsou podávané v maximální tolerované dávce, vede k významnému stabilnímu poklesu LDL-c. Následná analýza výsledků zároveň ukázala, že podávání alirocumabu může vést ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod.

(blu)

Zdroje:
1. Bláha V. Regulace vnitrobuněčného metabolismu LDL-cholesterolu: význam inhibice PCSK9. Farmakoterapia 2014; 4 (suppl. 1): 12–21.
2. Češka R. Současný pohled na léčbu hypercholesterolemie. Farmakoterapia 2014; 4 (suppl. 1): 5–11.
3. Robinson J. G. et al.; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015 Apr 16; 372 (16): 1489–1499, doi: 10.1056/NEJMoa1501031.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     3,4/5, hodnoceno 9x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Statinová intolerance

Intolerance statinů se nejčastěji projevuje potížemi ze strany kosterního svalstva. Svalové potíže mohou mít širokou škálu symptomů: od lehké svalové slabosti či pouze snížené výkonnosti při námaze přes výraznou svalovou slabost až po různě intenzivní bolesti svalů (myalgie), nejčastěji dolních končetin. Tyto obtíže většinou nemají laboratorní korelát – nebývá přítomen vzestup kreatinkinázy (CK) v krvi.

Účinnost a bezpečnost vysoce intenzivní hypolipidemické terapie statiny

Dyslipidémie představují výrazný rizikový faktor v rozvoji kardiovaskulárních chorob. Dostupné výsledky studií naznačují, že vysoce intenzivní terapie statiny, tedy použití vysokých terapeutických dávek, výrazněji snižuje morbiditu i mortalitu na kardiovaskulární choroby ve srovnání s léčbou pomocí dávek nízkých. Z hlediska tolerance a bezpečnosti přitom není mezi terapeutickými režimy signifikantní rozdíl.

Přirozeně nízké hladiny LDL-cholesterolu představují ochranu před rozvojem kardiovaskulárních chorob

Výsledky studií naznačují, že optimální hladina LDL-cholesterolu je nižší než současné fyziologické hodnoty pozorované u obyvatel vyspělých států. Podle výzkumů totiž riziko kardiovaskulárních chorob úměrně klesá se snižující se hladinou LDL-cholesterolu v krvi. Přirozeně nízké hladiny LDL-cholesterolu tak představují určitou prevenci v rozvoji kardiovaskulárních chorob.



Všechny novinky