Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Srdce, cévy, cholesterol: Novinky
Odborný event
Odborné společnosti
Kongresy
 

Diagnostický a klinický přínos sekvenování genů spojených s familiární hypercholesterolémií

Specializace: diabetologie interní lékařství kardiologie
Téma: Srdce, cévy, cholesterol

Vydáno: 18.10.2017

Diagnostický a klinický přínos sekvenování genů spojených s familiární hypercholesterolémií

Cílem rozsáhlé mezinárodní studie bylo zjistit výskyt kauzálních mutací pro familiární hypercholesterolémii (FH) v populaci a také kvantifikovat kardiovaskulární rizika s touto nemocí související.

Úvod

Závažná hypercholesterolémie, tedy hladina LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, je léčitelným rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS). V současnosti se doporučení pro její prevenci soustředí zejména na úpravu životního stylu a případnou farmakoterapii.

Jednou z příčin závažného zvýšení hladiny LDL cholesterolu je familiární hypercholesterolémie (FH), genetická autozomálně dominantní monogenní porucha spojená s narušenou jaterní clearance LDL-c. Zastoupení osob s FH mutacemi se často zjišťovalo pouze v rámci rizikových skupin, u kterých se na základě rodinné anamnézy a dalších okolností tato mutace dala předpokládat. Nicméně údaje o její četnosti v širokém spektru populace dosud nebyly upřesněny.

Zároveň existuje předpoklad, že FH mutace mohou fungovat jako samostatný rizikový faktor pro vznik a rozvoj ICHS. Její nositelé mohou být vystaveni větší kumulativní expozici LDL-c a to může zvyšovat riziko onemocnění cév ve srovnání s jedinci, kteří mají zvýšenou hladinu LDL-c z jiných příčin.

Metodika studie

Tři geny, jejichž mutace způsobují FH (LDLR, APOB a PCSK9), byly sekvenovány u 26 025 účastníků ze 7 studií případů a kontrol provedených v rámci výzkumu Myocardial Infarction Genetics Consortium v různých zemích na různých kontinentech (5 540 případů ICHS, 8 577 kontrolních subjektů bez ICHS) a dále u celkem 11 908 účastníků 5 prospektivních kohortových studií (CHARGE Consortium, ARIC, Cardiovascular Health Study, FHS, Rotterdam Baseline Study a Erasmus Rucphen Family Study). Zkoumané FH mutace zahrnovaly ztráty funkčních variant genů pro receptor LDL, missense mutace v genu pro receptor LDL, u nichž se předpokládá, že jsou škodlivé, a varianty, které jsou spojené s FH v genetické databázi ClinVar.

Výsledná zjištění

Z 20 485 kontrol bez ICHS a účastníků prospektivních kohortových studií jich 1 386 (6,7 %) mělo hladinu LDL-c ≥ 4,9 mmol/l; z nich pouze 24 (1,7 %) bylo nositeli FH mutací. Bez ohledu na zjištěnou hladinu LDL-c bylo u nositelů FH mutací zjištěno vyšší riziko ICHS než u jedinců bez této mutace.

Ve srovnání s referenční skupinou s hladinou LDL-c < 3,37 mmol/l a bez FH mutace bylo riziko ICHS u skupiny s LDL-c ≥ 4,9 mmol/l bez FH mutace 6× vyšší (OR: 6,0, 95% CI: 5,2–6,9), zatímco u skupiny s LDL-c ≥ 4,9 mmol/l a s FH mutací bylo toto riziko 22× vyšší (OR: 22,3, 95% CI: 10,7–53,2) oproti referenční skupině. FH mutace byly zároveň spojeny se sníženou hladinou HDL cholesterolu.

Ve všech dílčích studiích při opakovaní měření v průběhu mnoha let měli nositelé FH mutace vyšší kumulativní expozici LDL-c než jedinci bez této mutace.

Závěr

Výskyt mutace FH byl u jedinců s hladinou LDL cholesterolu ≥ 4,9 mmol/l na základě genové sekvenace zjištěn v méně než 2 % případů. Nicméně výskyt FH mutace podstatně zvyšuje riziko vzniku a rozvoje ICHS u všech skupin pacientů bez ohledu na hladinu LDL-c.

(norg)

Zdroj: Khera, A. V., Won, H. H., Peloso, G. M. et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016; 67 (22): 2578–2589, doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     0/5, hodnoceno 0x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Bezpečnost a účinnost alirocumabu u pacientů s DM2 a dyslipidémií − design studie ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA

Cílem mezinárodní randomizované studie fáze IIIb/IV ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA je zhodnotit účinnost a bezpečnost alirocumabu ve srovnání se standardní terapií u pacientů s DM2 a vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem, kteří mají smíšenou dyslipidémii i při maximálních tolerovaných dávkách statinů. Jde o první studii s inhibitorem PCSK9 v porovnání s obvyklou péčí, kde je primárním sledovaným parametrem hladina non-HDL cholesterolu.

Redukce LDL cholesterolu pomocí monoklonálních protilátek proti PCSK9

Nejčastěji používaná léčba statiny je při snižování dyslipidemie a předcházení kardiovaskulárním onemocněním (KVO) efektivní pouze u 50 % pacientů. U některých specifických skupin, zejména u nemocných s familiární hypercholesterolemií, terapie nebyla účinná k dosažení požadovaných cílů snížení LDL cholesterolu (LDL-c) a rizika KVO. Navíc se u mnoha pacientů dokonce může vyvinout nesnášenlivost vůči statinům a rezistence vůči této léčbě. Souvislost mutací v genu pro proproteinkonvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) s familiární hypercholesterolemií vedla k identifikaci PCSK9 jakožto nového terapeutického cíle v rámci snižování hladin LDL-c a prevence KVO spojených s dyslipidemií.

Redukce hladiny LDL cholesterolu u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií pomocí alirocumabu

Pro pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HeFH) je charakteristická zvýšená hladina LDL cholesterolu (LDL-c). Pro léčbu dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií lze použít nové protilátky proti proprotein konvertáze subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). V Journal of Clinical Lipidology byla publikována práce hodnotící účinnost a bezpečnost inhibitoru PCSK9 alirocumabu v léčbě pacientů s HeFH.



Všechny novinky