Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Onkologická léčba: Novinky
Kongresy
Zajímavé odkazy
Časopisy
 

Možnosti cílené inhibice von Hippel-Lindauové signální kaskády u karcinomu ledvin

Specializace: dětská onkologie onkologie
Téma: Onkologická léčba

Vydáno: 20.10.2008

Možnosti cílené inhibice von Hippel-Lindauové signální kaskády u karcinomu ledvin

Nejčastější příčina dědičné formy karcinomu ledvin je přenos defektní kopie genu von Hippel-Lindauové (VHL). Většina pacientů (~75 %) se sporadickým karcinomem ledvin vykazuje také přítomnost tohoto aberantního genu VHL. Při jeho absenci dochází k akumulaci hypoxií indukovaného faktoru α (HIF-1α), což následně vede k hyperprodukci některých růstových faktorů jako VEGF (vascular-endothelial growth factor) a PDGF (platelet-derived growth factor). Cílená inhibice této kaskády otevírá nové možnosti terapeutické intervence s pomocí nové generace přípravků jako sorafenib, bevacizumab, everolimus a temsirolimus.

Gen VHL představuje komponentu E3 ubikvitinového ligandového komplexu. Ve stavu normoxie se tento komplex naváže na transkripční faktory HIF-1α, HIF-2α a HIF-3α, což vede k jejich degradaci. Rozhodující je enzymatická hydroxylace prolinového rezidua HIF-1α, jež umožní následnou vazbu s proteinovým komplexem. Během hypoxie hydroxylační proces neprobíhá, a proto ligand nemůže být degradován ubikvitinem zprostředkovanou proteolýzou.

Stejná situace vzniká při defektním genu VHL. Faktor HIF-1α se akumuluje v buňce a po navázání s HIFβ translokuje do jádra. Tento HIFα/β komplex facilituje transkripci genů pro VEGF-A (vede k angiogenezi), PDGF B řetězec, Glut1, TGF-α, EGF receptor typu 1 a erytropoetin. HIF-1α zvyšuje stejně tak expresi tří represorů transkripce (TCF3, ZFHX1 a ZFHX1b) E-cadherinu, čímž stimuluje metastatický proces. Produkované mitotické faktory se navážou na tyrozinkinázové receptory karcinomu nebo stromálních buněk. Tím dojde k aktivaci transdukční intracelulární kaskády, což vede až k hyperproliferaci nádorových buněk.

Přímým zásahem do signalizační kaskády se otevírá možnost cíleného potlačení proliferační aktivity nádoru v jeho jak proximální, tak distální fázi. Sunitinib inhibuje aktivitu tyrozinkinázových domén, čímž se řadí mezi tzv. distální inhibitory.

Metastazující karcinom ledvin reprezentuje velice agresivní formu nádoru, která je rezistentní na konvenční chemoterapii. Donedávna sloužilo jako léčba první volby použití IFN nebo IL-2. Klinické studie potvrdily vyšší medián přežití u pacientů léčených sunitinibem (~47,3 sunitinib/~22,0 INF) a až přibližně 70 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin zaznamenalo parciální nebo úplnou odpověď po léčbě sunitinibem. V současnosti je sunitinib považován za lék první volby u metastatického karcinomu ledvin.

Další skupinu reprezentují tzv. proximální inhibitory. Po jejich užití dochází ke snížení aktivity HIF-1α. Temsirolimus a další látky vykazují také vyšší efektivitu a účinnost léčby. Ačkoliv vytvořit kompletní proximální nebo distální blok se zdá být velice obtížné, nabízí se možnost jejich kombinace, a tedy zastavení celé kaskády inhibicí na více místech současně.

Porozumění postupu přenosu signálu v rámci VHL a HIF signální dráhy umožnilo objev cílené terapie karcinomu ledvin. Nadále však existuje mnoho nevyřešených problémů. Stále zůstává nejasné, jestli hlavní účinek spočívá v inhibici nádorových buněk, nebo okolního stromatu. Nevíme, proč existuje skupina pacientů, která nereaguje na danou terapii (~20 %). Důležitým omezením je také postupná adaptace tumoru po přibližně 6–12 měsících, přičemž mechanismy vedoucí k těmto změnám zůstávají zatím neodhaleny.

(ajo)

Zdroj: Premal H. Patel, Rajendrakumar S.V. Chadalavada, R.S.K. Chaganti, and Robert J.Motzer. Targeting von Hippel-Lindau Pathway in Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(24):7215–7220.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     0/5, hodnoceno 0x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Zpožděná resekce axilárních uzlin nezhoršuje prognózu u pacientek s karcinomem prsu

Odložení resekce axilárních lymfatických uzlin o několik týdnů neškodí, a to i přes pozitivitu sentinelových uzlin. Vyplývá to z nových poznatků získaných u pacientek s karcinomem prsu. Ženy s karcinomem prsu tak stále více mohou rozhodovat o postupu své léčby.

Srovnání léčby pacientů s renálním karcinomem

Běžný (konvenční) renální karcinom (dříve nazýván Grawitzův adenokarcinom) je nejčastějším nádorovým onemocněním ledvin. Provází jej špatná prognóza a je velmi rezistentní i na konvenční cytotoxickou chemoterapii. V posledních letech došlo k dramatickému pokroku zejména při léčbě metastazujícího renálního karcinomu.

Granulocyty v léčbě rakoviny

LIFT (Leukocyte InFusion Therapy) je název experimentu, který se nachází těsně před zahájením humánní studie. Vědci se pokoušeli eradikovat rakovinu myší, přičemž jejich úspěšnost zde byla stoprocentní. Léčba zahrnuje transfuzi specifických bílých krevních buněk, granulocytů, od vybraných dárců, a to pacientům s pokročilým stupněm rakoviny.



Všechny novinky