Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Nehodgkinské lymfomy a CLL: Odborné společnosti
Kongresy
 

Polatuzumab-vedotin a periferní neuropatie – analýza rizika

Specializace: dětská onkologie hematologie onkologie
Téma: Nehodgkinské lymfomy a CLL

Vydáno: 25.4.2018

Polatuzumab-vedotin a periferní neuropatie – analýza rizika

Polatuzumab-vedotin je konjugátem protilátky a cytostatika. Klinické studie fáze I a II prokázaly účinnost tohoto léčiva u pacientů s nehodgkinským lymfomem (NHL) v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem. Poměrně častým nežádoucím účinkem této léčby je ovšem periferní neuropatie (PN). Cílem prezentované práce bylo navrhnout model, který by kvantifikoval riziko PN v korelaci s expozicí konjugátu a délkou léčby.

Polatuzumab-vedotin

Konjugáty protilátka–cytostatikum jsou molekuly, v nichž je protilátka proti vybranému antigenu spojena chemickým „linkerem“ s cytotoxickým léčivem. Linker zabezpečuje relativní stabilitu konjugátu v cirkulaci a uvolnění cytostatika v nádorovém mikroprostředí.

Polatuzumab-vedotin (POLA) je konjugátem protilátky třídy IgG1 proti antigenu CD79b na povrchu B lymfocytů a antimitotického cytostatika monomethylauristatinu E (MMAE) spojených peptidovým linkerem. MMAE se váže na tubulin a vede k apoptóze buněk v důsledku poškození sítě mikrotubulů. Klinické studie fáze I a II prokázaly jeho účinnost v terapii NHL v dávkách 1,8 mg/kg a 2,4 mg/kg v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem.

Výskyt periferní neuropatie

Periferní neuropatie je nežádoucím účinkem typickým pro léčbu cytostatiky cílenými na tubulin, např. taxany, alkaloidy Vinca a brentuximab-vedotinem. Ve studiích s POLA měla PN chronický charakter s pozdějším nástupem a progresí po opakovaných cyklech léčby. Vyšší výskyt PN byl zaznamenán u pacientů s indolentním NHL (iNHL) než u pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL). Možným vysvětlením je rychlejší progrese onemocnění u pacientů s DLBCL, a tedy nižší celková expozice POLA.

Ve studii fáze II u pacientů s iNHL léčených POLA až do progrese onemocnění nebo do celkového trvání 17 cyklů se PN stupně ≥ 2 vyskytla u 55 % subjektů léčených dávkou 1,8 mg/kg a u 72 % nemocných, kterým byly podávány dávky 2,4 mg/kg. PN byla nejčastějším důvodem pro přerušení terapie ve studiích fáze I a II.

Recentní výsledky naznačují reverzibilitu PN indukované antimitotickými léčivy snížením dávek nebo přerušením terapie. Ve studii fáze I vymizely příznaky PN po přerušení terapie POLA u 54 % pacientů.

Obr.: Farmakokinetika polatuzumabu vedotinu

Metodika analýzy a tvorba modelu

Cílem této práce bylo vytvoření modelu, který by umožnil zhodnotit riziko klinicky významných projevů PN v závislosti na délce terapie a dávce POLA. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 155 pacientů s relabujícím nebo refrakterním NHL ze 2 klinických studií. Autoři zaznamenali všechny případy klinicky významné PN a klasifikovali je podle aktuálních doporučení. Následně bylo vytvořeno několik modelů, které se snažily interpretovat získaná data a zhodnotit vliv vybraných 11 proměnných, jež autoři považovali za možný rizikový faktor. Pro další analýzu byl vybrán model, který dosáhl nejlepší shody s experimentálními daty.

Výsledky a diskuse

Vytvořený model potvrdil závislost rizika PN na koncentraci POLA v plazmě – vyšší dávky korelují s vyšším rizikem PN. Riziko PN závisí rovněž na délce léčby. Výskyt PN pozitivně koreluje s vyšší hmotností pacienta a vyšší koncentrací albuminu v plazmě a naopak nižší výskyt PN byl zaznamenán u pacientů léčených současně rituximabem. Vzhledem k nízkému počtu nemocných léčených monoterapií bude ovšem nutné vztah POLA, rituximabu a rizika PN ověřit v dalších studiích. Probíhající epizoda PN před zahájením léčby POLA riziko PN nijak neovlivnila. 

Konečný model predikoval PN intenzity stupně ≥ 2 u 17,8–37,2 % nemocných léčených POLA v dávce 1,8–2,4 mg/kg každé 3 týdny s celkem 6–8 absolvovanými cykly. Tato predikovaná incidence je zcela srovnatelná s incidencí PN pozorovanou u ostatních cytostatik poškozujících mikrotubuly.

Závěr

Vzhledem k uvedeným výsledkům lze konstatovat, že navržený model potvrzuje vhodnost současné strategie v minimalizaci výskytu PN v klinických studiích, tj. podávání POLA v dávce 1,8 mg/kg a omezení délky léčby na 6–8 cyklů v kombinaci s anti-CD20 protilátkou a imunoterapií nebo jiným cytostatikem.

(alz)

Zdroj: Lu D., Gillespie W. R., Girish S. et al. Time-to-event analysis of polatuzumab vedotin-induced peripheral neuropathy to assist in the comparison of clinical dosing regimens. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017; 6 (6): 401–408, doi: 10.1002/psp4.12192.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     0/5, hodnoceno 0x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Obinutuzumab v konsolidaci u pacientů s CLL po dosažení terapeutické odpovědi – studie GALACTIC

Může obinutuzumab podaný jako konsolidace u pacientů s chronickou lymfocytovou leukémií (CLL), kteří dosáhli dobré odpovědi na předchozí terapii, prodloužit dobu přežití bez progrese? Na tuto otázku se zaměřila mimo jiné studie GALACTIC.

Kombinovaná léčba polatuzumab vedotinem v léčbě difuzního velkobuněčného B lymfomu

Na 22. kongresu Evropské hematologické asociace byly prezentovány slibné výsledky studie fáze II, která hodnotila účinnost a bezpečnost kombinace konjugované protilátky proti antigenu CD79b polatuzumab vedotinu (POLA) s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CHP) u pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL).

Obinutuzumab v léčbě chronické lymfocytové leukemie

Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální anti-CD20 protilátka II. typu, která byla vyvinuta ve snaze dosáhnout trvalejší remise chronické lymfocytové leukemie (CLL), než ke které vedlo použití chemoimunoterapie s monoklonálními protilátkami I. typu. V současnosti je schválen také pro léčbu pacientů s folikulárním lymfomem (FL) a testuje se jeho použití v dalších indikacích a v nových kombinacích.



Všechny novinky