Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Hemofilie: Novinky
Odborné společnosti
Standardy péče
Kongresy
Zajímavé odkazy
Klasifikace hemofilie
Další...
 

Genové mutace a mechanismus vzniku hemofilie B

Specializace: hematologie
Téma: Hemofilie

Vydáno: 16.2.2017

Genové mutace a mechanismus vzniku hemofilie B

Hemofilie B (HB) je krvácivé onemocnění s dědičností vázanou na chromozom X, které se projevuje přibližně u 1 ze 30 000 mužů. HB je způsobena deficiencí koagulačního faktoru IX (FIX), která je důsledkem mutace v genu F9, kódujícím FIX.

Úvod

Sekvence genu F9 byla publikována v polovině 80. let a od té doby se také provádí genetická analýza rodin pacientů, aby bylo možno vystopovat dědičnost postižené alely a určit familiární mutaci. Mutační analýza s využitím PCR (polymerázové řetězové reakce) a Sangerova sekvenování, případně doplněné technikami pro detekci rozsáhlých delecí a duplikací, umožňuje detekovat mutaci v genu F9 u více než 97 % pacientů s HB. Pro analýzu mutací se začíná rutinně využívat i rychlejších, přesnějších a levnějších technik sekvenování nové generace.

Typy mutací

V současné době bylo popsáno více než 3 tisíce patogenních mutací a neutrálních polymorfismů v genu F9. Největší procento pacientů s HB má v genu F9 bodovou mutaci, menší část pak deleci, duplikaci, inzerci nebo komplexní změny (rozsáhlé delece a inzerce).

Mutace mohou díky záměnám jedné aminokyseliny za jinou přímo ovlivňovat funkce proteinu FIX, což může způsobit změny ve tvaru molekuly, její stabilitě, sekreci faktoru nebo interakcích s ostatními proteiny. Problémem však jsou i „tiché“ mutace, při kterých sice nedochází k záměně aminokyselin, ale mění se sekvence mRNA. Záměna nukleotidu může snížit stabilitu mRNA, ovlivnit sestřihování intronů nebo rychlost a efektivitu translace proteinu.

Mutace a vznik inhibitorů

Analýza mutací u pacientů s HB umožňuje do jisté míry predikovat riziko vzniku vysokoafinitních inhibičních protilátek, které neutralizují prokoagulační aktivitu koagulačního faktoru podaného pacientovi. Inhibitory vznikají přibližně u 2 % pacientů po zahájení terapie koncentrátem FIX a v takovém případě existuje u daného pacienta značné riziko anafylaktické reakce.

Z databází mutací pacientů s HB vyplývá, že riziko vzniku inhibitorů je častější u pacientů s rozsáhlými delecemi nebo nonsense mutacemi (předčasný stop kodon, vzniká aberantně zkrácený protein). Méně často se inhibitory tvoří u pacientů s malými inzercemi/delecemi a velmi zřídka u pacientů s mutacemi vedoucími k záměně jedné aminokyseliny za jinou.

Predikce patogenicity

HB patří mezi nejvíce studovaná genetická onemocnění, a máme tedy k dispozici informace o mutacích tisíců pacientů, včetně závažnosti příznaků onemocnění u osob s danou mutací. Velké databáze sekvencí genů zdravých jedinců i nemocných s HB poskytují užitečné informace o frekvenci výskytu různých sekvenčních variant. K dispozici je rostoucí množství výpočetních algoritmů, které umožňují na základě těchto informací odhadnout patogenicitu nově objevených, dosud neprozkoumaných mutací.

(este)

Zdroj: Goodeve A. C. Hemophilia B: molecular pathogenesis and mutation analysis. J Thromb Haemost 2015; 13 (7): 1184−1195, doi: 10.1111/jth.12958.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     1/5, hodnoceno 2x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Jak vnímají „svoje“ krvácivé onemocnění mladí lidé

Adolescenti a mladí dospělí s hemofilií, tedy chronickým vrozeným onemocněním, mohou procházet obtížemi zejména v rámci tohoto vývojového období. Mohou bojovat s dopadem krvácivého onemocnění na svůj životní styl, často jim také činí potíže dodržování léčebného plánu.

Těhotenství a porod s hemofilií A − kazuistika

Těhotenství a porod jsou u žen s hemofilií potenciálním zdrojem vážných komplikací. Při plánování těhotenství, důsledné profylaxi a pravidelném sledování je však možné tímto obdobím projít hladce, jak ukazuje i následující kazuistika.

Prevence vážných krvácivých epizod u von Willebrandovy choroby

Dosud publikované práce naznačují dobrý efekt profylaktického podávání koncentrátů obsahujících von Willebrandův faktor u nemocných se symptomatickou formou von Willebrandovy choroby, avšak výpovědní hodnota studií je omezená pro malé vzorky pacientů.



Všechny novinky